某醫(yī)院血液科24種抗腫瘤藥超說(shuō)明書用藥評(píng)價(jià)

唐曉霞, 白崧力, 李珂佳

藥品說(shuō)明書是載明藥品的重要信息的法定文件, 是選用藥品的法定文書。然而隨著臨床醫(yī)學(xué)實(shí)踐的積累, 臨床指南與診療規(guī)范的不斷更新, 說(shuō)明書的內(nèi)容無(wú)法滿足臨床實(shí)際需求。這導(dǎo)致了在臨床實(shí)際工作中出現(xiàn)了超說(shuō)明書用藥的情況。2010年3月18日廣東省藥學(xué)會(huì)出臺(tái)了我國(guó)首個(gè)《藥品未注冊(cè)用法專家共識(shí)》, 首次對(duì)“藥品未注冊(cè)用法”做出定義, “藥品未注冊(cè)用法”又稱“超藥品說(shuō)明書用藥”, 是指藥品使用的適應(yīng)證、給藥方法或劑量不在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的說(shuō)明書之內(nèi)的用法。藥品未注冊(cè)用法的具體含義包括“給藥劑量、適應(yīng)人群、適應(yīng)證或給藥途徑等與藥品說(shuō)明書不同的用法[1］。超說(shuō)明書用藥行為不可避免, 因此醫(yī)院應(yīng)規(guī)范超說(shuō)明書用藥管理。昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院目前已開(kāi)展處方前置審核工作及超說(shuō)明書用藥前備案工作以促進(jìn)臨床合理用藥, 但超說(shuō)明書用藥前備案工作流程、相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)仍不夠完善, 備案數(shù)量也較小, 目前仍在不斷完善中。由于血液科抗腫瘤用藥?？菩暂^強(qiáng), 因此我們將根據(jù)由美國(guó)Thomson Healthcare（湯姆生衛(wèi)生保健信息集團(tuán)）制作的Micromedex數(shù)據(jù)庫(kù)中的Thomson分級(jí)系統(tǒng)對(duì)該院血液科抗腫瘤藥物的超說(shuō)明書用藥進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià), 以期為制定超說(shuō)明書用藥政策提供基線數(shù)據(jù), 為臨床超說(shuō)明書用藥提供合理用藥依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料抽取昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科2019年7—12月所有出院病人的病歷, 根據(jù)以下納、排標(biāo)準(zhǔn)篩選使用抗腫瘤藥物的病歷, 納入標(biāo)準(zhǔn)：①疾病診斷明確；②使用抗腫瘤藥物的病歷。排除標(biāo)準(zhǔn)：參加抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)的病人病歷。

1.2 方法（1）使用Excel 2010采集以下數(shù)據(jù)：①病人基本信息：病歷號(hào)、性別、年齡、體表面積、入院時(shí)間、出院時(shí)間；②臨床診斷；③抗腫瘤藥物的名稱、給藥劑量、給藥頻次、給藥途徑。（2）根據(jù)最新版藥品說(shuō)明書, 從藥品的適應(yīng)證、用法用量、用藥人群判斷每份病歷抗腫瘤藥物的超說(shuō)明書用藥情況。（3）檢索Micromedex數(shù)據(jù)庫(kù), 對(duì)超說(shuō)明書用藥進(jìn)行Thomson分級(jí)評(píng)價(jià), 其中對(duì)有效性等級(jí)、推薦等級(jí)和證據(jù)強(qiáng)度進(jìn)行劃分（詳見(jiàn)表1）。（4）Micromedex數(shù)據(jù)庫(kù)檢索不到的超說(shuō)明書用藥, 臨床藥師按照PICO原則, 即病人（patient）、干預(yù)（intervention）、對(duì)照（comparison）、結(jié)果（outcome）構(gòu)建問(wèn)題及檢索策略, 檢索PubMed、Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)、醫(yī)脈通臨床指南、中國(guó)知網(wǎng)及萬(wàn)方, 將查到的證據(jù)進(jìn)行Thomson分級(jí)評(píng)價(jià)。

表1 Micromedex數(shù)據(jù)庫(kù)超說(shuō)明書用藥中的Thomson分級(jí)

2 結(jié)果

2.1 血液科抗腫瘤藥物超說(shuō)明書用藥情況2019年下半年我院血液科共有1 162份出院病歷, 其中使用抗腫瘤藥物的病歷有620份, 抗腫瘤藥物醫(yī)囑共計(jì)2 001條, 涉及48種抗腫瘤藥物。按出院病歷份數(shù)、用藥醫(yī)囑條數(shù)、藥品品種計(jì), 超說(shuō)明書用藥發(fā)生率分別為33.39%（207/620）、18.74%（375/2 001）和50.00%（24/48）。

2.2 超說(shuō)明書用藥循證評(píng)價(jià)結(jié)果620份使用了抗腫瘤藥物的病歷中, 有207份存在超說(shuō)明書用藥, 共有36項(xiàng)不同類型超說(shuō)明書用藥。檢索Micromedex數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行Thomson分級(jí)的有25項(xiàng), 其中有效性等級(jí)ClassⅠ（治療有效）有2項(xiàng)、ClassⅡa（證據(jù)支持有效）16項(xiàng)、ClassⅡb（有效性具有爭(zhēng)議）6項(xiàng)、ClassⅢ（治療無(wú)效）1項(xiàng)；推薦等級(jí)ClassⅠ（治療有效）有2項(xiàng)、ClassⅡa（證據(jù)支持有效）2項(xiàng)、ClassⅡb（有效性具有爭(zhēng)議）19項(xiàng)、ClassⅢ（治療無(wú)效）2項(xiàng)、Indeterminate（不明確）0項(xiàng)；證據(jù)等級(jí)Catagory A 0項(xiàng)、Catagory B 24項(xiàng)、Catagory C 1項(xiàng)、No Evidence 0項(xiàng)。見(jiàn)表2。

表2 血液科抗腫瘤藥620例中207份超說(shuō)明書用藥Micromedex數(shù)據(jù)庫(kù)Thomson分級(jí)評(píng)價(jià)

2.3 臨床藥師評(píng)價(jià)超說(shuō)明書用藥結(jié)果36項(xiàng)超說(shuō)明書用藥中, 由臨床藥師評(píng)價(jià)進(jìn)行Thomson分級(jí)的有11項(xiàng)。有效性等級(jí)ClassⅠ（治療有效）有0項(xiàng)、ClassⅡa（證據(jù)支持有效）8項(xiàng)、ClassⅡb（有效性具有爭(zhēng)議）3項(xiàng)、ClassⅢ（治療無(wú)效）0項(xiàng)；推薦等級(jí)ClassⅠ（治療有效）有0項(xiàng)、ClassⅡa（證據(jù)支持有效）0項(xiàng)、ClassⅡb（有效性具有爭(zhēng)議）11項(xiàng)、ClassⅢ（治療無(wú)效）0項(xiàng)、Indeterminate（不明確）0項(xiàng)；證據(jù)等級(jí)Catagory A 0項(xiàng)、Catagory B 11項(xiàng)、Catagory C 0項(xiàng)、No Evidence 0項(xiàng)。見(jiàn)表3。

表3 臨床藥師對(duì)血液科抗腫瘤藥物超說(shuō)明書用藥評(píng)價(jià)情況統(tǒng)計(jì)表

3 討論

本次研究發(fā)現(xiàn)我院血液科抗腫瘤藥物超說(shuō)明書用藥的現(xiàn)象較為普遍, 醫(yī)囑數(shù)超說(shuō)明書用藥發(fā)生率為18.74%, 超說(shuō)明書用藥主要為超適應(yīng)證使用。張鐳等[20］的一項(xiàng)對(duì)國(guó)內(nèi)24家醫(yī)療機(jī)構(gòu)超說(shuō)明書用藥現(xiàn)狀調(diào)查結(jié)果顯示, 73.3%的超說(shuō)明書用藥是被國(guó)外藥品說(shuō)明書、國(guó)際、國(guó)內(nèi)指南、專家共識(shí)、臨床專著或?qū)I(yè)教科書收錄, 或有文獻(xiàn)報(bào)道、個(gè)案報(bào)道等循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。本研究通過(guò)對(duì)超說(shuō)明書醫(yī)囑進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià), 發(fā)現(xiàn)超說(shuō)明書用藥在相關(guān)指南和文獻(xiàn)中均有循證醫(yī)學(xué)證據(jù), 本研究的超說(shuō)明書用藥中沙利度胺聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤、來(lái)那度胺治療套細(xì)胞淋巴瘤等說(shuō)明書外適應(yīng)證已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。

美國(guó)、德國(guó)、意大利、荷蘭、新西蘭、印度和日本已有超說(shuō)明書用藥相關(guān)立法, 除印度禁止超說(shuō)明書用藥外, 其余6國(guó)均允許合理地超說(shuō)明書用藥[21］。但我國(guó)尚無(wú)相關(guān)部門立法來(lái)規(guī)范超說(shuō)明書用藥行為, 由廣東省藥學(xué)會(huì)發(fā)布的《藥品未注冊(cè)用法專家專識(shí)》[1］、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)超藥品說(shuō)明書用藥管理專家共識(shí)》[22］和中國(guó)藥理學(xué)會(huì)發(fā)布的《超藥品說(shuō)明書用藥專家共識(shí)》[23］, 對(duì)臨床使用超說(shuō)明書用藥的條件、依據(jù)及知情同意等作出規(guī)定。除此之外, 多個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)為規(guī)范超說(shuō)明書用藥對(duì)超說(shuō)明書用藥進(jìn)行了管理[24-25］, 其中超說(shuō)明書用藥是否具有合理的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)是醫(yī)院管理超說(shuō)明書用藥的依據(jù)。《醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)管理規(guī)范（試行）》規(guī)定無(wú)正當(dāng)理由超說(shuō)明書用藥屬于超常處方, 表明有適當(dāng)理由的超說(shuō)明書用藥是允許的。

Micromedex數(shù)據(jù)庫(kù)是美國(guó)權(quán)威的藥物參考電子資料庫(kù), 涵蓋了經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)及未經(jīng)其批準(zhǔn)的藥物常見(jiàn)用途, 并對(duì)藥物功效, 推薦強(qiáng)度和證據(jù)強(qiáng)度進(jìn)行了評(píng)估[26］。徐蓉等[26］指出根據(jù)美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心公布的《醫(yī)療保險(xiǎn)福利政策手冊(cè)》, Micromedex數(shù)據(jù)庫(kù)中推薦等級(jí)為Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb的藥物治療在醫(yī)保覆蓋范圍內(nèi)。根據(jù)Micromedex數(shù)據(jù)庫(kù)檢索結(jié)果, 除阿糖胞苷用于多發(fā)性骨髓瘤、替莫唑胺用于非霍奇金淋巴瘤的推薦等級(jí)為Ⅲ, 其余藥物治療的推薦等級(jí)均在Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb內(nèi), 結(jié)合各臨床指南, 認(rèn)為其有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持使用。在Micromedex數(shù)據(jù)庫(kù)中阿糖胞苷用于多發(fā)性骨髓瘤有效性、推薦等級(jí)為ClassⅢ, 證據(jù)表明阿糖胞苷在治療多發(fā)性骨髓瘤中的作用有限[27］, 阿糖胞苷作為單藥治療難治性多發(fā)性骨髓瘤的療效較差, 且骨髓抑制產(chǎn)生的毒性很明顯, 因感染和出血導(dǎo)致2例死亡[27］。替莫唑胺用于非霍奇金淋巴瘤有效性等級(jí)ClassⅡb、推薦等級(jí)為ClassⅢ, CALGB 50202研究[28］顯示, 甲氨蝶呤、替莫唑胺和利妥昔單抗（MTR方案）用于新診斷的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤完全緩解率達(dá)66%, 部分緩解率11%。環(huán)磷酰胺用于血友病的證據(jù)等級(jí)為C級(jí), 研究顯示環(huán)磷酰胺用于血友病伴凝血因子Ⅷ抑制物清除治療的成功率為40%～44%, 但僅限于病例報(bào)道及回顧性分析, 證據(jù)等級(jí)較低, 需要大樣本的前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)其療效及安全性[29］。若存在超說(shuō)明書用藥時(shí), 建議盡量使用其他有效藥物替代, 如無(wú)法替代, 選擇循證證據(jù)充足、有效性高的藥物。

超說(shuō)明書用藥一方面滿足臨床治療的需求, 另一方面帶來(lái)治療風(fēng)險(xiǎn)[30］。鑒于此, 不少醫(yī)院對(duì)超說(shuō)明書用藥進(jìn)行管理[24-25］, 提高了合理用藥水平。本研究就我院血液科抗腫瘤藥物超說(shuō)明書用藥進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià), 為醫(yī)院超說(shuō)明書用藥管理提供循證依據(jù), 同時(shí)為臨床合理使用抗腫瘤藥物提供參考。