肝硬化慢加急性肝衰竭的發(fā)病誘因及管理

楊顏榕，徐曼曼，陳煜

首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院肝病中心四科/肝衰竭與人工肝治療研究北京市重點實驗室，北京 100069

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是在慢性肝病基礎上由多種誘發(fā)因素引起的綜合征，往往造成器官衰竭及短期高病死率。ACLF病情兇險，進展迅速，約40%的患者在確診后病情變化很快[1]。目前不同地區(qū)對ACLF的定義仍有差異，歐洲慢性肝衰竭聯(lián)盟(European Association for the Study of the Liver-Chronic Liver Failure，EASL-CLIF)及亞太肝臟研究學會(Asian Pacific Association for the Study of the Liver，APASL)分別針對患有不同基礎疾病的人群建立了ACLF標準，并對誘因及器官衰竭的種類進行了區(qū)分。乙肝病毒(hepatitis B virus，HBV)再激活、肝毒性藥物、自身免疫性肝病等作為誘發(fā)因素在兩種定義中均得到了認可，但APASL認為只有當感染誘發(fā)了肝功能損傷時才能作為誘發(fā)因素，否則不作為ACLF的誘因。世界胃腸病組織(World Gastroenterology Organization，WGO)在各大定義的基礎上綜合考慮，將ACLF分為3種類型：慢性肝病型(A型)、代償期肝硬化型(B型)、失代償期肝硬化型(C型)[2]。近期，美國胃腸病學會(American College of Gastroenterology，ACG)首次發(fā)布的ACLF臨床指南也指出ACLF的基礎肝病包括慢性肝病、代償期肝硬化及失代償期肝硬化，并提出了與WGO相似的ACLF定義，且該指南首次在定義中強調(diào)了ACLF具有潛在可逆性[3]。我國肝衰竭指南對ACLF的定義為發(fā)生在上述3種肝病基礎上的急性加重，以肝臟衰竭為主要表現(xiàn)，可合并肝外器官衰竭(表1)[4]。肝硬化是一種由慢性肝病發(fā)展而來的病理階段，以肝臟彌漫纖維化、假小葉形成、肝內(nèi)外血管增殖為特征，根據(jù)其臨床進程，可分為代償期肝硬化及失代償期肝硬化。由于社會發(fā)展、人口增長及老齡化程度的提高，全球肝硬化的發(fā)病率逐漸下降，但病死率仍然較高。在肝硬化患者中，ACLF的發(fā)病率約為35%，90 d病死率約為58%[7]。隨著醫(yī)療水平的提高以及人們疾病管理意識的增強，由肝硬化發(fā)展至終末期死亡的人數(shù)逐漸減少，而由急性打擊引起的肝功能急性惡化導致死亡的人數(shù)逐漸增多；對于失代償期肝硬化患者，進展至ACLF會在很大程度上升高病死率。失代償期肝硬化分為三個臨床進程：(1)ACLF前期；(2)不穩(wěn)定性失代償期肝硬化；(3)穩(wěn)定性失代償期肝硬化。有研究通過比較3組人群的3個月及1年病死率，認為ACLF前期的病死率遠高于其他兩個臨床進程[8]。由此可見，肝硬化ACLF已逐漸成為患者死亡的最大原因。誘發(fā)因素在ACLF的發(fā)生發(fā)展中有重要作用，不同誘因會導致不同類型或數(shù)量的器官衰竭，進而導致不同的臨床結局。分析肝硬化ACLF的誘因及預后，對誘因進行早期識別及管理，對提高肝硬化患者的生活水平，改善生存質(zhì)量，以及減輕社會負擔十分必要。了解肝硬化患者ACLF誘因的分類及變遷，并針對不同誘因引起的ACLF預后差異進行管理，可為肝硬化ACLF患者的早期預警與長期管理提供參考。

表1 不同標準中的ACLF定義Tab.1 Definitions for ACLF in different standards

1 ACLF誘因的分類與變遷

1.1 不同定義中的ACLF誘因 不同ACLF定義中的誘因各異。歐洲肝臟研究協(xié)會(European Association for the Study of the Liver，EASL)將ACLF的誘因分為肝內(nèi)誘因及肝外誘因，肝內(nèi)誘因包括HBV再激活、飲酒等，肝外誘因包括感染等。HBV再激活在歐洲人群中很少見，但在亞洲人群中是不可忽視的誘發(fā)因素。APASL定義ACLF的核心是肝功能損傷，故其誘因只考慮能夠誘發(fā)肝衰竭的因素，如HBV再激活、肝毒性藥物、自身免疫性肝病等，對于細菌感染及消化道出血，APASL認為只有當該因素引發(fā)肝功能損傷時，才能稱為誘因，否則不納入誘因范疇。HBV再激活仍是亞洲國家ACLF最主要的誘因，藥物及自身免疫性肝病誘發(fā)的ACLF也逐漸增多[5]。在WGO分類中，HBV再激活及細菌感染是最常見的誘因，其中A型以HBV再激活為主要誘因，而B型及C型ACLF更容易被細菌感染誘發(fā)[9]。

1.2 ACLF誘因的地區(qū)差異 不同地區(qū)ACLF的發(fā)病誘因也有所差異。在以EASL標準定義的ACLF(EASLACLF)患者中，歐洲地區(qū)最常見的誘因為細菌感染，我國以HBV再激活為最常見的肝內(nèi)誘因，其次是甲肝或戊肝病毒的重疊感染，細菌感染是最常見的肝外誘因，東南亞地區(qū)以大量飲酒為EASL-ACLF最常見的肝內(nèi)誘因，細菌感染是最常見的肝外誘因。在APASL定義的ACLF(APASL-ACLF)患者中，我國與東南亞國家均以HBV再激活為主要誘因[10-13]。

1.3 ACLF誘因的變遷 隨著社會的發(fā)展，ACLF的誘因構成也在不斷變化。APASL指南指出，飲酒在ACLF誘因中的占比增加，有逐漸取代HBV再激活成為亞洲人群ACLF主要誘因的趨勢，而自身免疫性肝病及藥物誘發(fā)的ACLF所占比例也在逐年上升[5]。肝毒性藥物通常包括補充及替代治療的藥物、抗結核藥物及抗癲癇藥物。歐洲藥物性肝損傷指南中提到，常用藥物(包括別嘌呤醇、胺碘酮、他汀類及磺胺類等)引起的特殊效應是肝損傷的主要原因，這些藥物造成的肝損傷通常與其劑量無關[14]。在APASL研究中，補充及替代治療藥物位于ACLF藥物誘因的第一位，其次是抗結核藥物[15]。在ACG指南中，抗感染藥物是最常見的誘發(fā)肝損傷的藥物。在我國，中草藥造成的肝臟損傷也是值得注意的問題。

不同標準定義的ACLF誘因存在差異，可能與其基礎疾病不同有關。EASL定義以代償期及失代償期肝硬化人群為基礎，APASL定義以慢性肝病及代償期肝硬化人群為基礎，肝硬化人群較非肝硬化人群更易由于肝外因素造成損傷，以細菌感染為主要肝外誘因。不同地區(qū)ACLF患者誘因的差異可能與基礎肝病的病因有關，西方國家基礎肝病的病因主要是酒精性肝炎及慢性丙型肝炎，而亞洲則主要是慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)。隨著醫(yī)療水平的提高、生活方式的改變、保健品及其他藥物的濫用，HBV再激活導致的ACLF比例有所下降，而飲酒、藥物等誘發(fā)的ACLF比例逐漸上升。針對不同基礎疾病、病因及誘因的ACLF患者，盡早開始個體化治療是值得臨床醫(yī)師關注的問題。

2 不同誘因誘發(fā)ACLF的機制

ACLF可以發(fā)生在肝硬化的任何臨床階段，其發(fā)病機制尚不明確，誘發(fā)因素在ACLF發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。

2.1 HBV再激活 CHB是導致亞洲人群肝硬化的主要原因，HBV再激活是CHB患者發(fā)生ACLF最常見的誘因，可以是自發(fā)性的HBV再激活，也可以是其他因素[包括停用抗病毒藥物、HBV對抗病毒藥物出現(xiàn)耐藥性，以及應用免疫抑制療法和(或)細胞毒性療法]引起的HBV再激活。免疫失調(diào)對乙肝相關ACLF(HBVACLF)的發(fā)生有一定作用：CHB患者由于免疫功能受損，體內(nèi)常持續(xù)存在HBV，病毒復制導致人體免疫功能失調(diào)，固有免疫系統(tǒng)活化，乙肝表面抗原及乙肝核心抗原相關T細胞數(shù)量增加，引起細胞因子風暴，出現(xiàn)全身炎癥反應，進而導致肝損傷[16]，壞死的肝細胞或細胞外基質(zhì)釋放內(nèi)源性誘導劑，激活損傷相關分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs)產(chǎn)生無菌性炎癥，進一步造成器官損傷[17]。

2.2 細菌感染 感染是ACLF常見的誘發(fā)因素。肝臟作為人體重要的免疫器官，易受到來自胃腸道、門靜脈及體循環(huán)毒素的攻擊，失代償期肝硬化患者因門靜脈高壓、肝功能受損及免疫功能障礙，更易發(fā)生感染。細菌感染是最常見的感染因素，其中最常見的是革蘭陰性菌感染。近年來，由于抗生素的使用，多重耐藥菌的感染率也逐漸上升。研究表明，不同地區(qū)細菌感染的類型存在差異，如亞洲以自發(fā)性腹膜炎及肺部感染為主，歐美國家以尿路感染為主[18]。細菌主要通過病原體相關分子模式(pattern-associated molecular patterns，PAMPs)及直接毒素作用引起全身炎癥反應，募集固有免疫細胞如巨噬細胞進入肝臟，進而造成肝臟損傷，同時，炎癥反應增加了血管內(nèi)皮因子的釋放，誘發(fā)肝外器官的損傷。

2.3 飲酒 飲酒也是ACLF的誘發(fā)因素之一。在非感染性因素中，酒精是慢性肝病患者肝功能急劇惡化的主要因素，尤其是在西方國家[5]。飲酒誘發(fā)ACLF的機制尚不明確，可能以直接毒性作用導致肝臟發(fā)生炎癥反應或細胞死亡為主要機制。大量飲酒可使腸道通透性發(fā)生改變，導致從腸道進入門靜脈內(nèi)的毒素增加，固有免疫系統(tǒng)激活，通過細胞因子及氧化應激級聯(lián)反應導致肝細胞發(fā)生炎癥損傷、凋亡、壞死及纖維化。嚴重酒精性肝炎引起的肝衰竭也可能與肝細胞再生受到抑制有關[19]。

2.4 藥物 近年來，藥物誘發(fā)ACLF的比例逐漸上升。肝臟是藥物轉化與代謝的主要器官，不同藥物通過不同的途徑對肝臟造成損傷。目前對ACLF藥物誘因的研究較少，盡管人們對于肝毒性藥物的認識不斷提高，低毒性的替代藥物也逐漸增多，但發(fā)生藥物性肝損傷的人數(shù)并沒有明顯減少。目前關于ACLF藥物誘因的研究主要包括抗感染藥物、抗結核藥物、免疫抑制劑及補充替代治療藥物(表2)。例如，四環(huán)素可對肝細胞線粒體造成急性損傷，他莫西芬及各種用于治療人類免疫缺陷病毒感染的雙脫氧核苷類似物可對肝細胞線粒體造成慢性損傷及消耗[20]。肝硬化患者的肝臟儲備功能下降，對藥物的耐受性降低，也增加了藥物性肝損傷的風險。當肝硬化患者受到藥物毒性作用時，其肝臟功能受損加重，損傷的細胞及組織釋放炎性因子，誘發(fā)全身炎癥反應，從而導致肝衰竭。

表2 不同藥物因素造成肝損傷的機制Tab.2 Mechanism of liver injury caused by different drugs

2.5 消化道出血 目前，消化道出血作為ACLF誘因并不被普遍認可，可以作為一種并發(fā)癥出現(xiàn)。EASL標準將消化道出血作為誘因，而APASL標準目前不認為消化道出血是ACLF的誘因，僅當急性靜脈曲張出血導致患者肝臟缺血并出現(xiàn)黃疸，且肝功能指標符合肝衰竭的標準時，可認為出血是ACLF的誘因。出血引起ACLF的機制尚不明確，目前認為其可引起肝臟缺血性損傷，而后者通過DAMPs機制引起炎癥風暴，導致器官衰竭。還有一種可能是消化道出血導致腸道細菌易位，引發(fā)后續(xù)的細菌感染。消化道出血導致腸道積血，蛋白質(zhì)在腸道細菌的腐敗作用下產(chǎn)生大量氨進入血液，氨的毒性作用會導致大腦代謝紊亂，出現(xiàn)腦功能障礙及腦水腫；肝硬化患者腸道微生物釋放的毒素及其誘發(fā)機體產(chǎn)生的炎性因子對腦功能障礙也有協(xié)同作用。嚴重的消化道出血可導致低血容量性休克，也可能對ACLF的進程造成一定影響。

2.6 手術 關于手術誘發(fā)ACLF的研究較少。在失代償期肝硬化患者中，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(transjugular intrahepatic portosystemic shunting，TIPS)、大手術、大容量穿刺術(large-volume paracentesis，LVP)可誘發(fā)8.6%的ACLF[6]。無論是肝內(nèi)還是肝外手術，都會對組織造成一定損傷，引起局部無菌性炎癥，可能誘發(fā)全身炎癥反應，進而導致ACLF。手術誘發(fā)ACLF的機制也可能與術后并發(fā)癥有關，如內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)術后ACLF的發(fā)生可能與并發(fā)膽管炎有關[23]，侵入性手術引起ACLF可能與術后并發(fā)細菌感染有關。TIPS是否為ACLF的危險因素目前尚有爭議，其誘發(fā)機制可能與肝臟再灌注損傷導致的肝功能惡化有關。

3 不同誘發(fā)因素引起ACLF的器官衰竭分析

不同誘發(fā)因素引起的ACLF器官衰竭種類存在差異，這種差異與基礎肝病的異質(zhì)性有關。酒精性肝炎與慢性丙型肝炎是西方國家肝硬化最常見的病因，感染是該病因基礎上ACLF最常見的誘發(fā)因素，主要引起腎衰竭，其次是肝臟、凝血系統(tǒng)、腦、循環(huán)系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)衰竭。CHB仍是我國肝硬化人群的主要病因，Shi等[24]以EASL標準定義的ACLF人群為基礎，對ACLF的發(fā)病誘因及患者器官衰竭種類進行分析，結果表明，肝外誘因誘發(fā)的ACLF相較于肝內(nèi)誘因更易導致肝外器官衰竭，以腎衰竭為主。有研究以WGO標準對HBV-ACLF患者進行分類，發(fā)現(xiàn)A型以HBV再激活為主要誘因，通常引起肝衰竭及凝血系統(tǒng)衰竭，B型及C型以細菌感染為主要誘因，發(fā)生循環(huán)衰竭的比例明顯高于A型，其中C型較B型更易出現(xiàn)腎衰竭[9]。也有研究指出，阿片類藥物及苯二氮 類藥物通常與嚴重的中毒性腦病相關[25]。在Xu等[13]的研究中，失代償期肝硬化人群發(fā)生ACLF主要由肝外誘因造成，代償期肝硬化人群主要由肝內(nèi)誘因造成，失代償期肝硬化患者比代償期肝硬化患者發(fā)生ACLF時更易并發(fā)腹水、消化道出血及腎功能不全。肝硬化患者主要由肝外誘因誘發(fā)ACLF，肝內(nèi)誘因更傾向于引起肝內(nèi)衰竭(如肝衰竭及凝血系統(tǒng)衰竭)，肝外誘因更傾向于誘發(fā)肝外器官衰竭，以腎衰竭最為常見。失代償期肝硬化較代償期肝硬化更易受到肝外誘因的影響，出現(xiàn)腎衰竭的可能性更大，考慮與低蛋白血癥、腹水及門體分流有關。

4 不同誘發(fā)因素引起ACLF的預后分析

不同誘因導致的ACLF在28 d及90 d病死率方面存在差異。肝內(nèi)誘因及肝外誘因誘發(fā)的ACLF分別稱為肝內(nèi)ACLF及肝外ACLF，肝內(nèi)及肝外ACLF的28 d病死率均較高，90 d病死率及1年病死率后者顯著高于前者[24]。有研究顯示，肝內(nèi)ACLF患者28 d病死率較高，兩組ACLF的90 d、6個月及1年病死率差異無統(tǒng)計學意義[11]。也有研究者認為，兩組的28 d及90 d病死率差異均無統(tǒng)計學意義[10]。出現(xiàn)這樣的差異與ACLF的基礎病因不同有關。亞洲人群以HBV-ACLF居多，肝內(nèi)ACLF的誘因以HBV再激活為主，經(jīng)過積極的抗病毒治療可以改善患者的中長期預后。同時，肝外ACLF患者的基礎肝功能損傷重，肝儲備功能差，不易改善，肝功能持續(xù)惡化，長期病死率高于肝內(nèi)ACLF患者。歐洲ACLF人群多以酒精性肝硬化為基礎，肝內(nèi)ACLF以大量飲酒為主要誘因，對基礎病因的治療獲益有限，故肝內(nèi)、肝外ACLF病死率無明顯差異。

有研究對失代償期肝硬化患者進行評估分析發(fā)現(xiàn)，ACLF誘因的類型與其臨床特征顯著相關，但與臨床進程及病死率無關，而誘因的數(shù)量與臨床病程及90 d病死率顯著相關[25]。該研究只考慮了4種誘發(fā)因素：細菌感染、酒精、消化道出血、藥物，其中以細菌感染為主要誘因，單獨由酒精、消化道出血及藥物引起的ACLF患者較少，即大部分為肝外誘因及肝外合并肝內(nèi)誘因誘發(fā)的ACLF，因此90 d病死率未見明顯差異，隨著誘因數(shù)量的增多，患者全身炎癥反應更嚴重，預后更差，住院期間對器官支持的需求較高。

肝內(nèi)、肝外誘因導致的ACLF臨床表現(xiàn)存在差異，肝內(nèi)誘因以肝內(nèi)器官衰竭為主，肝外誘因以肝外器官衰竭為主。肝硬化人群出現(xiàn)肝外器官衰竭的可能性大于非肝硬化人群，失代償期肝硬化患者出現(xiàn)腎衰竭的可能性大于代償期肝硬化患者，這可能與肝硬化患者本身具有肝臟慢性炎癥、肝臟儲備功能下降以及失代償期肝硬化造成的并發(fā)癥有關。

5 ACLF誘因的管理

誘因在ACLF的進程中具有關鍵作用，與多器官衰竭及臨床預后密切相關。我國肝硬化患者的基礎病因以HBV感染為主，HBV再激活仍是CHB肝硬化患者進展為ACLF的主要因素，故應加強對CHB患者的管理，對使用免疫抑制劑的CHB患者立即行抗病毒治療，根據(jù)免疫治療前HBV病毒載量選擇不同耐藥屏障的抗病毒藥物。同時，還應向CHB患者宣傳規(guī)律服用抗病毒藥物的必要性，以減少停藥引起的HBV再激活。細菌感染也是ACLF的重要誘因，肝硬化ACLF患者住院后應調(diào)查流行病學史及感染途徑，結合患者的一般狀況、白細胞計數(shù)、C反應蛋白及降鈣素原等檢查指標，盡早進行感染評估，對于疑似感染的患者，早期抗生素治療是否獲益應根據(jù)具體情況進行評估。近年來由于保健品的濫用，藥物誘發(fā)的ACLF較前增多，應對有基礎肝病的患者宣傳正確的保健理念，謹慎使用肝毒性藥物，并在用藥前進行合理性評估。向肝硬化患者倡導健康的生活方式，尤其提倡以酒精性肝炎為基礎肝病的患者戒酒，重型酒精性肝炎患者口服激素治療可以在一定程度上改善預后。為預防消化道出血誘發(fā)ACLF，可使用非選擇性β-受體阻滯劑，其在降低門脈壓力、預防消化道出血方面有一定作用，但該類藥物在自發(fā)性腹膜炎、難治性腹水患者中的應用還有待商榷，臨床醫(yī)師在使用非選擇性β-受體阻滯劑前需充分評估患者的耐受性。肝硬化患者的肝儲備功能下降，基礎免疫力差，在進行手術前評估肝功能，在圍手術期加強對患者的管理，可以預防ACLF的發(fā)生或延緩其發(fā)展。

6 總結與建議

ACLF進展快速，常伴有多器官衰竭，且預后不佳，增加了肝硬化患者的死亡風險。對有肝硬化基礎的ACLF人群，內(nèi)科綜合治療措施提高存活率的效果有限，肝移植仍是改善預后的最佳手段，但因費用昂貴，肝源緊缺，常常難以實現(xiàn)，因此加強對肝硬化患者的管理，早期識別并積極去除ACLF的誘因對減輕疾病負擔、改善預后具有重要的意義。目前仍有部分ACLF患者沒有明確的誘發(fā)因素，這是不能忽視的問題，無明確誘因的ACLF同樣以全身炎癥為主要特征，其發(fā)生的具體機制及個體化治療方案的制定是未來的研究方向。