肝硬化患者營養(yǎng)狀態(tài)的評估及管理

殷悅，祁興順*，楊永平

1北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科，遼寧 沈陽 110840；2解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝病醫(yī)學(xué)部，北京 100039

肝硬化是以肝臟彌漫性纖維化、肝內(nèi)外血管增殖及假小葉形成為主要病理特征的終末期階段肝病[1]。在我國，肝硬化及其并發(fā)癥導(dǎo)致的死亡率居疾病死因譜的第14位[2]。在肝硬化早期，由于肝臟的代償能力較強(qiáng)，可無明顯癥狀，但隨著疾病的進(jìn)展，晚期主要表現(xiàn)為肝功能損害及門靜脈高壓，易發(fā)生腹水[3]、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎[4]、肝腎綜合征[4]、肝性腦病[5-6]、食管胃底靜脈曲張破裂出血[7]及肝癌[8]等嚴(yán)重并發(fā)癥，已成為全球嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[9]。因此，準(zhǔn)確評估肝硬化患者的預(yù)后對臨床醫(yī)師判斷患者病情及選擇治療方案具有重要意義。

目前，已有多項(xiàng)生化指標(biāo)及預(yù)后評分模型被用于臨床評估肝硬化患者的預(yù)后。然而，營養(yǎng)狀態(tài)對患者預(yù)后的影響常被忽視。機(jī)體的營養(yǎng)狀態(tài)異常可分為營養(yǎng)不良及營養(yǎng)過剩(超重/肥胖)[10]。營養(yǎng)不良是一種以肌肉質(zhì)量及脂肪組織含量減少為特征的慢性病理狀態(tài)，超重/肥胖則是一種體內(nèi)脂肪堆積過多的慢性疾病狀態(tài)。營養(yǎng)不良或營養(yǎng)過剩均可對健康產(chǎn)生不良影響，也是多種慢性肝臟疾病的危險因素[11-13]。近年來多項(xiàng)研究表明，營養(yǎng)不良或超重/肥胖與肝硬化的病情進(jìn)展及預(yù)后密切相關(guān)[14-17]，但這一問題尚未得到充分重視，臨床醫(yī)師亦對其了解甚少[18]。本文從肝硬化與營養(yǎng)狀態(tài)的相關(guān)性、營養(yǎng)狀態(tài)評估方式及營養(yǎng)支持治療等方面的最新研究進(jìn)展出發(fā)，闡述肝硬化患者營養(yǎng)狀態(tài)評估及管理的要點(diǎn)。

1 肝硬化與營養(yǎng)不良

營養(yǎng)不良是肝硬化患者的常見并發(fā)癥之一，常伴有蛋白質(zhì)、脂溶性或水溶性維生素、礦物質(zhì)及微量元素等多種營養(yǎng)物質(zhì)的缺乏，并出現(xiàn)水、電解質(zhì)紊亂，造成疾病惡化，進(jìn)而影響患者預(yù)后[19]。隨著肝硬化病情的加重，營養(yǎng)不良的患病率也隨之增高[20]。肝硬化代償期患者營養(yǎng)不良的患病率約為39.9%，而失代償期患者營養(yǎng)不良的患病率約為44.1%[21]。

營養(yǎng)不良與肝硬化患者的預(yù)后具有明顯相關(guān)性。與營養(yǎng)充足的肝硬化患者相比，營養(yǎng)不良患者的住院率及病死率增加了1倍[22]。2001年，Alberino等[15]對212例肝硬化患者的營養(yǎng)狀態(tài)隨訪2年發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)不良是肝硬化患者病死率增高的獨(dú)立危險因素。肝硬化患者長期處于高代謝狀態(tài)，能量消耗增加，且常因腹水及門靜脈高壓引起胃腸道淤血，導(dǎo)致食欲不振、惡心嘔吐等癥狀，影響營養(yǎng)物質(zhì)攝入，使得機(jī)體的葡萄糖及脂質(zhì)代謝過程紊亂，進(jìn)一步影響肝臟的營養(yǎng)儲備及合成功能，導(dǎo)致患者肌肉質(zhì)量及脂肪組織損失[23-24]。肝硬化還可引起體內(nèi)膽汁酸代謝過程受損，影響脂肪消化及脂溶性維生素吸收過程中的膠束形成，導(dǎo)致脂肪吸收障礙[25-26]。近年來，腸道菌群被認(rèn)為可參與人體的營養(yǎng)及能量代謝過程，其重要性受到了越來越多的關(guān)注。有研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物菌群失調(diào)可導(dǎo)致肝硬化患者營養(yǎng)吸收功能障礙，這也是肝硬化患者發(fā)生營養(yǎng)不良的可能原因之一[27]。

2 肝硬化與超重/肥胖

超重/肥胖是一種以體內(nèi)脂肪組織增多為特征的慢性病理狀態(tài)，可對人體健康產(chǎn)生諸多不良影響。超重/肥胖的發(fā)病率逐年增高，男性的全球年齡標(biāo)準(zhǔn)化平均體重指數(shù)(body mass index，BMI)從1975年的21.7 kg/m2增長至2014年的24.2 kg/m2，女性從1975年的22.1 kg/m2增長至2014年的24.4 kg/m2[28]。肥胖對全球經(jīng)濟(jì)及健康造成的負(fù)擔(dān)也呈逐年增加的趨勢，已被世界衛(wèi)生組織列入全球非傳染性疾病6種可預(yù)防的風(fēng)險因素之一[29]。

超重/肥胖被認(rèn)為是多種肝臟疾病，如非酒精性脂肪性肝病[30]、酒精性肝病[11]、肝硬化[12]、肝癌[31]的危險因素。然而，超重/肥胖與肝硬化預(yù)后的關(guān)系仍存在爭議。一些研究認(rèn)為，肥胖不僅與肝硬化病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)性，而且會增加肝硬化患者的死亡及住院風(fēng)險。Berzigotti等[12]對肝硬化患者平均隨訪59個月發(fā)現(xiàn)，肥胖與代償期肝硬化患者發(fā)生失代償期事件明顯相關(guān)；校正門靜脈壓力及肝功能指標(biāo)等混雜因素后，肥胖仍是失代償期事件的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。Ioannou等[16]對美國第一次全國健康與營養(yǎng)調(diào)查(the First National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES I)數(shù)據(jù)庫中11 465例肝硬化患者平均隨訪13年發(fā)現(xiàn)，肥胖為肝硬化相關(guān)死亡或住院的獨(dú)立危險因素。肥胖患者體內(nèi)游離脂肪酸釋放增加，可激活多種細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)通路，誘發(fā)機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)且加劇肝臟血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，并造成胰島素抵抗[32]。另外，肥胖患者體內(nèi)的脂肪組織可分泌多種具有促炎、促氧化及促纖維化作用的細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子、單核細(xì)胞趨化蛋白-1等，進(jìn)而提高肝內(nèi)血管張力，增加門靜脈血流阻力，加重肝硬化門靜脈高壓，進(jìn)而造成預(yù)后不良[33-34]。

另有研究發(fā)現(xiàn)，超重/肥胖的肝硬化患者死亡率反而比正常體重的患者低。2016年，Karagozian等[14]對美國國家住院樣本(Nationwide Inpatient Sample，NIS)數(shù)據(jù)庫中32 605例急診入院的肝硬化患者進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性、觀察性研究，發(fā)現(xiàn)與非肥胖的肝硬化患者相比，肥胖的肝硬化患者院內(nèi)病死率更低。Li等[35]發(fā)現(xiàn)，肝硬化合并肝癌患者的BMI水平越高，病死率就越低，生存時間也越長。本研究團(tuán)隊(duì)于2021年開展的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn)，與正常體重肝硬化患者相比，超重/肥胖患者的累積生存率更高[36]。這種現(xiàn)象被稱為“肥胖悖論”，也體現(xiàn)在其他慢性疾病研究中，如高血壓、2型糖尿病及冠心病等[37-38]，但其形成機(jī)制尚存爭議。可能與以下幾種原因有關(guān)：第一，超重/肥胖的肝硬化患者可能有著更充足的營養(yǎng)儲備，脂肪提供了充足的能量以供應(yīng)慢性消耗性疾病病程的能量代謝需求，從而降低了病死率[39]；第二，超重/肥胖者可能接受了更積極的治療措施，從而改善了他們的健康狀況；第三，脂肪組織可釋放多種具有抗炎及抗纖維化作用的脂肪因子，如脂聯(lián)素及分泌型卷曲相關(guān)蛋白-5，對患者的免疫調(diào)節(jié)及代謝過程均會產(chǎn)生重要的影響[33,40]?？偟膩碚f，當(dāng)前探討超重/肥胖與肝硬化患者死亡率之間關(guān)系的研究仍較少，各項(xiàng)研究納入患者的病情嚴(yán)重程度也有所不同，各種假說仍有待進(jìn)一步探討，未來需要進(jìn)行更多高質(zhì)量的研究以明確它們之間的關(guān)系。

3 肝硬化患者營養(yǎng)狀態(tài)的評估

肝硬化患者的營養(yǎng)狀態(tài)與其臨床結(jié)局密切相關(guān)，選擇合理的評價方式對準(zhǔn)確評估機(jī)體的營養(yǎng)狀態(tài)具有重要意義。目前，用于評價人體營養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)/方式主要包括：(1)人體測量指標(biāo)，如BMI、三頭肌皮褶厚度、上臂圍及腰臀比等；(2)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，如白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、維生素及微量元素等；(3)整體營養(yǎng)評價工具，如營養(yǎng)不良風(fēng)險篩查量表及主觀整體評價工具等；(4)影像學(xué)檢查，如計算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)及超聲波成像技術(shù)等；(5)人體成分分析，如生物電阻抗分析及雙能X線吸收法等。

然而，以上評估方式對于肝硬化患者均存在一定局限性。直接的人體測量結(jié)果及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)簡單易得，可較為客觀地對營養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)行評估，其中BMI更是因操作簡便且實(shí)用性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，成為臨床工作中最常用的營養(yǎng)評價指標(biāo)之一，但其特異性差，易受腹水及外周水腫等液體潴留的影響，且不能區(qū)分肌肉及脂肪組織分布[41]，無法準(zhǔn)確地反映肝硬化患者真實(shí)的營養(yǎng)狀況，還需結(jié)合其他指標(biāo)具體評估。綜合營養(yǎng)評價工具主要使用病史及體格檢查指標(biāo)無創(chuàng)評估患者的營養(yǎng)狀態(tài)，并可對其進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，目前已用于臨床工作中[42]，但其極易受主觀因素影響。CT、MRI及超聲等影像學(xué)檢查可區(qū)分肌肉與脂肪組織含量，能客觀地評估患者的營養(yǎng)狀況，對預(yù)測臨床結(jié)局有重要的指導(dǎo)意義[41]，但其價格昂貴，且存在電離輻射等缺陷。人體成分分析法具有無創(chuàng)及測量精準(zhǔn)等優(yōu)點(diǎn)[43-44]，但需配備專業(yè)設(shè)備及人員進(jìn)行操作，臨床實(shí)用性較差。

4 肝硬化患者的營養(yǎng)支持治療

早期營養(yǎng)干預(yù)可明顯改善肝硬化合并營養(yǎng)不良患者的結(jié)局并減少并發(fā)癥的發(fā)生[45-46]。本研究團(tuán)隊(duì)摘譯的《2021年美國肝病學(xué)會實(shí)踐指導(dǎo):肝硬化患者營養(yǎng)不良、衰弱和肌肉減少癥》一文指出，針對營養(yǎng)不良的肝硬化患者，應(yīng)采用多學(xué)科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行個體化營養(yǎng)咨詢，及早進(jìn)行系統(tǒng)科學(xué)的營養(yǎng)干預(yù)，并要保證患者充足的營養(yǎng)攝入[47]。2020年，歐洲臨床營養(yǎng)和代謝學(xué)會(European Society for Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN)更新了肝病的臨床營養(yǎng)相關(guān)指南并指出：對于肝硬化伴營養(yǎng)不良和(或)肌肉減少癥患者，應(yīng)經(jīng)口進(jìn)食攝入蛋白1.5 g/(kg·d)；對于“不能耐受”蛋白質(zhì)的患者，應(yīng)口服植物蛋白或支鏈氨基酸補(bǔ)充劑25 g/(kg·d)，以滿足患者對蛋白質(zhì)的攝入要求；對于經(jīng)口進(jìn)食無法滿足營養(yǎng)及能量需求的患者，可考慮給予腸內(nèi)營養(yǎng)或腸外營養(yǎng)支持[48]。此外，也應(yīng)仔細(xì)尋找肝硬化患者發(fā)生營養(yǎng)功能障礙的原因，以明確潛在的治療目標(biāo)。

針對超重/肥胖的肝硬化患者，應(yīng)進(jìn)行飲食干預(yù)或運(yùn)動管理，既需要保證患者吸收足量的營養(yǎng)物質(zhì)，不損害正常的營養(yǎng)及能量代謝過程，也需限制攝入過高的熱量[49]。肝硬化患者所需熱量取決于患者個體情況，應(yīng)盡量減少超重/肥胖肝硬化患者的禁食時間或頻率，可采取分餐進(jìn)食及夜間加餐的方式[48]。一項(xiàng)前瞻性多中心研究發(fā)現(xiàn)，對于合并超重/肥胖的代償期肝硬化患者，采用16周的量身定制飲食及適度運(yùn)動等非藥物干預(yù)措施可有效減輕體重并降低門靜脈壓力[50]。然而，失代償期肝硬化患者的病情較為危重，對合并超重/肥胖的失代償期肝硬化患者進(jìn)行體重干預(yù)應(yīng)慎重。

5 相關(guān)建議

營養(yǎng)不良與肝硬化病情的嚴(yán)重程度及其預(yù)后密切相關(guān)，但超重/肥胖與肝硬化患者預(yù)后的相關(guān)性仍有待進(jìn)一步研究。未來需進(jìn)行基于大規(guī)模人群的前瞻性研究，以更準(zhǔn)確地判斷肝硬化患者營養(yǎng)狀態(tài)與臨床結(jié)局之間的關(guān)系，提高臨床醫(yī)師對營養(yǎng)狀態(tài)重要性的認(rèn)識?？偟膩碚f，目前尚無統(tǒng)一的“金標(biāo)準(zhǔn)”用于評估肝硬化患者的營養(yǎng)狀態(tài)，臨床常用的幾種營養(yǎng)評價方式也各有利弊，對肝硬化患者營養(yǎng)狀態(tài)的評估仍需綜合考慮基礎(chǔ)疾病、飲食狀況、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等多個方面，以便能更準(zhǔn)確地判斷患者的病情。肝硬化患者應(yīng)定期進(jìn)行營養(yǎng)篩查，及時準(zhǔn)確地評估營養(yǎng)狀態(tài)，并對營養(yǎng)狀態(tài)異常的肝硬化患者予以個體化營養(yǎng)支持治療，這些措施將有助于改善患者的生活質(zhì)量并降低病死率。