“黃蜀葵花半浸膏片”防治經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后造影劑相關(guān)急性腎損傷30例臨床研究

李思洋 繆曉帆 林 欣

（南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，江蘇省中醫(yī)院，江蘇南京210029）

心血管介入治療是經(jīng)血管穿刺途徑進入心腔內(nèi)或血管內(nèi)實施診斷或者治療的技術(shù)，隨著循證醫(yī)學證據(jù)的積累以及指南共識的推進，心血管介入治療已成為多種心血管疾病首選或優(yōu)選的治療方案，介入治療手術(shù)量迅猛增長[1]。造影劑相關(guān)急性腎損傷（post-contrast acute kidney injury，PC-AKI）是經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后最常見的不良反應(yīng)之一，如何安全使用造影劑以及防止相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生是亟待解決的重要問題。目前PC-AKI的防治手段較為有限，藥物干預(yù)及預(yù)防性血液濾過的效果并不確切，且對于不能耐受水化治療或行急診PCI沒有時間水化治療的高?；颊叨?，沒有明確有效的干預(yù)手段。

近年來，中醫(yī)中藥防治PC-AKI受到越來越多醫(yī)者的關(guān)注。中藥黃蜀葵花具有清利濕熱、益腎解毒功效，現(xiàn)代藥理學研究證實其具有免疫調(diào)節(jié)、抗腎臟纖維化、抗炎、減輕腎臟細胞損傷等作用，在臨床上主要用于各種類型腎病的治療[2]。黃蜀葵花半浸膏片是南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院自制劑，由道地藥材黃蜀葵花加工而成。本研究觀察于PCI術(shù)前開始使用黃蜀葵花半浸膏片干預(yù)對患者腎功能指標和炎癥指標的影響，統(tǒng)計PC-AKI的發(fā)生率，并與不加干預(yù)的對照組進行比較，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2021年7月至2021年11月在南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院擬行PCI的患者60例，按就診順序編號隨機分為觀察組與對照組，每組30例。2組患者性別、年齡等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準（批準號：2019NL-KS10）。

表1 觀察組與對照組患者一般資料比較

1.2 PCI手術(shù)指征 根據(jù)《內(nèi)科學》[3]中關(guān)于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的介入診斷和治療的相關(guān)內(nèi)容以及《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南（2016）》[4]制定PCI手術(shù)指征：（1）確診為冠心病，擬行支架植入術(shù)或旁路移植術(shù)者；（2）心梗后再發(fā)心絞痛或運動試驗陽性者；（3）有胸痛病史，或心電圖有缺血性ST-T改變或病理性Q波者；（4）中老年患者出現(xiàn)心臟增大、心力衰竭、心律失?；蛞捎泄谛牟《鵁o創(chuàng)性檢查未能確診者；（5）臨床懷疑有先天性冠脈畸形或其他冠脈病變（如冠狀動靜脈瘺）者；（6）外科手術(shù)前需了解冠脈情況者；（7）冠脈介入或搭橋術(shù)后復(fù)診或又復(fù)發(fā)心絞痛需了解血管通暢情況者。

1.3 納入標準 需行PCI者；年齡≥18歲，性別不限；腎小球濾過率（eGFR）≥25 mL/（min·1.73m2），既往無明確慢性腎臟病史；患者及家屬知情同意，愿意接受本研究的治療方法，并簽署治療知情同意書。

1.4 排除標準 患嚴重腎功能不全或正在透析者；有重度心力衰竭（左心室射血分數(shù)＜30%）者；有嚴重高血壓病（收縮壓＞180 mmHg或舒張壓＞120 mmHg）或血糖控制不佳（空腹或隨機血糖≥13.9 mmol/L）者；患有嚴重肝臟疾病或消化道出血者；合并惡性腫瘤、嚴重感染者；有造影劑過敏史者。

2 干預(yù)方法

2.1 對照組 2組患者入院后均根據(jù)不同情況分別給予相應(yīng)的基礎(chǔ)治療和術(shù)前抗血小板干預(yù)[5]。有基礎(chǔ)疾患者維持原有的治療方案繼續(xù)治療，在介入治療前均予以雙聯(lián)抗血小板負荷劑量治療：（1）阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字HJ20160685，規(guī)格：100 mg/片）100 mg/d，連續(xù)服用3 d。（2）氯吡格雷（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20120035，75 mg/粒）75 mg/d，連續(xù)服用4 d；或替格瑞洛（阿斯利康制藥有限公司，國藥 準 字J20171077，90 mg/粒）90 mg/次，2次/d，服用1 d。術(shù)者根據(jù)《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南（2016）》[4]確定PCI操作方法，造影劑選取碘克沙醇注射液（顯蘇，國藥準字H20143310，揚子江藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn)），滲透濃度為320 mg/mL。

2.2 觀察組 在對照組干預(yù)的基礎(chǔ)上于術(shù)前3 d至術(shù)后3 d加用黃蜀葵花半浸膏片（江蘇省中醫(yī)院，批準文號：蘇藥制字Z04000511，主要成分為黃蜀葵花，0.3 g/片）口服，1.8 g/次，3次/d。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 腎功能指標 分別于PCI術(shù)前2 d、術(shù)后2 d時取2組患者空腹靜脈血和清潔中段尿，由本院檢驗科檢測血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、β2微球蛋白（β2-MG）及尿β2-MG水平。

3.1.2 炎癥指標 分別于PCI術(shù)前2 d、術(shù)后2 d時留取2組患者空腹靜脈血，室溫放置30 min后離心收集上清液放入-80 ℃冰箱中待測。采用酶聯(lián)免疫吸附劑測定（ELISA）法檢測血清硫氧還蛋白（Thioredoxin，Trx）以及白細胞介素（IL）-8水平，試劑盒均購自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司。

3.1.3 PC-AKI發(fā)生率 由同一位有資質(zhì)的醫(yī)師評估2組患者術(shù)后2 d內(nèi)PC-AKI發(fā)生情況，并計算發(fā)生率。PC-AKI的診斷標準[6]：在使用造影劑后48 h內(nèi)出現(xiàn)的任何急性腎損傷，即：血清Scr較基線期水平升高≥26.5 μmol/L，或達到基線期水平的1.5倍以上；或出現(xiàn)少尿，尿量＜0.5 mL/（kg·h）并持續(xù)6 h以上。

3.2 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（x-±s）表示，組內(nèi)及組間比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組內(nèi)及組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以例或率表示，例的比較采用χ2檢驗，率的比較采用fisher確切概率法檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 2組患者PCI術(shù)前后腎功能指標比較 2組患者PCI術(shù)前2 d時血清Scr、BUN、β2-MG及尿β2-MG水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。觀察組患者術(shù)后2 d時上述指標與術(shù)前2 d時比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但均明顯低于同期對照組（P＜0.05）；對照組患者術(shù)后2 d時血清Scr、BUN及尿β2-MG水平均較術(shù)前2 d時明顯升高（P＜0.01，P＜0.05），且血清Scr、BUN、β2-MG及尿β2-MG水平均明顯高于同期觀察組（P＜0.05）。詳見表2。

表2 觀察組與對照組患者PCI術(shù)前2 d、術(shù)后2 d時腎功能指標比較

3.3.2 2組患者PCI術(shù)前后血清炎癥指標比較 2組患者術(shù)前2 d時血清Trx、IL-8水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。術(shù)后2 d時，觀察組患者上述指標與術(shù)前2 d時比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；術(shù)后2 d時對照組血清Trx水平較術(shù)前2 d時明顯降低（P＜0.01），血清IL-8水平較術(shù)前2 d時明顯升高（P＜0.05），其中血清Trx水平明顯低于同期觀察組（P＜0.05）。詳見表3。

表3 觀察組與對照組患者PCI術(shù)前2 d、術(shù)后2 d時血清炎癥指標比較[M（P25，P75）]

3.3.3 2組患者術(shù)后2 d內(nèi)PC-AKI發(fā)生情況比較 術(shù)后2 d內(nèi)觀察組發(fā)生PC-AKI的例數(shù)為0例（0%），對照組發(fā)生PC-AKI的例數(shù)為3例（10%），組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.119）。

4 討論

流行病學研究表明，急性ST段抬高型心肌梗死患者接受介入治療后PC-AKI的發(fā)生率為10.5%~18.3%[7]，是導致AKI的第三大病因，僅次于腎血流灌注減少引起的腎前性腎功能衰竭和腎毒性藥物的使用，約占AKI發(fā)病率的10%[8]，具有一定的死亡風險。以往研究認為AKI是自愈性疾病，近期研究則提示AKI可導致腎臟不完全修復(fù)、持續(xù)慢性炎癥和進展性纖維化，從而導致慢性的器官功能喪失[9]。造影劑僅通過腎臟清除，腎小管中造影劑的濃度升高，可引起腎血管收縮及腎髓質(zhì)缺血缺氧，造成腎小管上皮細胞損傷。此外，造影劑也可通過細胞毒性作用損傷腎小管上皮細胞[9]。目前尚無有效的預(yù)防措施來干預(yù)PC-AKI的發(fā)生，監(jiān)測腎功能、避免腎毒性藥物的使用、術(shù)前術(shù)后水化治療仍是當前臨床常用的手段[10]。因此尋求PC-AKI更為有效的治療手段，進而減少PC-AKI的發(fā)生率顯得至關(guān)重要。

AKI可歸屬于中醫(yī)學“關(guān)格”“水腫”等范疇，病性虛實夾雜，病位在腎，且與脾、肺、膀胱等關(guān)系密切。造影劑作為外來濁毒之邪，可使機體內(nèi)津液黏稠、瘀滯，造成臟腑功能失常、氣血運行障礙。據(jù)《本草綱目》記載，黃蜀葵花性寒、滑，味甘，無毒，具有清熱利濕、消炎解毒之功效，內(nèi)服主治五淋、水腫，外用治療癰疽腫毒、湯水燙傷[11]。目前，國內(nèi)外學者已從黃蜀葵花中提取多種化學成分，包括黃酮類、還原糖類、鞣酸類以及長鏈烴類等，其藥理作用廣泛[12]。江蘇省中醫(yī)院自主研發(fā)的黃蜀葵花半浸膏片選取道地藥材加工而成，藥理研究表明其具有抗炎抗氧化、促進腎小管細胞修復(fù)與再生的作用[13-14]。

本研究起始療效觀察點設(shè)在PCI術(shù)前2 d，以排除依從性不佳的患者；觀察終點設(shè)在術(shù)后2 d，因PCAKI診斷標準定義為“使用造影劑后48 h內(nèi)”發(fā)生的腎損傷。β2-MG可用于早期預(yù)測AKI的發(fā)生，其水平高低與腎小管損傷程度密切相關(guān)，可反映腎血流量和微循環(huán)情況[15]。Trx是一種抗炎抗氧化蛋白，與多種炎癥信號通路密切相關(guān)[16]。研究證實，穩(wěn)定狀態(tài)下Trx由腎小管細胞中產(chǎn)生，缺血再灌注損傷可誘導管狀上皮細胞釋放Trx蛋白并導致尿液中Trx增多，因此Trx可用于診斷與氧化應(yīng)激相關(guān)的AKI[17]。PCAKI發(fā)生過程中大量促炎癥因子被釋放，形成正反饋級聯(lián)放大效應(yīng)，產(chǎn)生過度的炎癥反應(yīng)，并導致廣泛的組織和細胞損傷[18-19]。IL-8是一種內(nèi)皮來源的趨化因子，主要生物學作用是趨化并激活中性粒細胞，將中性粒細胞招募到損傷部位并促進其溶酶體酶的活性和吞噬作用[20]，體外循環(huán)手術(shù)中已證實IL-8水平的升高與術(shù)后AKI的發(fā)生有關(guān)[21]。

本研究結(jié)果表明，PCI術(shù)后2 d時觀察組患者血清Scr、BUN、β2-MG、Trx、IL-8和 尿β2-MG水 平與本組術(shù)前2 d時比較差異均無統(tǒng)計學意義；對照組患者血清Scr、BUN、IL-8和尿β2-MG水平均較本組術(shù)前2 d時明顯升高，血清Trx水平明顯降低，其中血清Scr、BUN、β2-MG和尿β2-MG水平明顯高于觀察組，血清Trx水平明顯低于觀察組。上述結(jié)果表明黃蜀葵花半浸膏片能明顯改善PCI術(shù)后患者腎功能，提高抗炎能力，降低了PC-AKI的發(fā)生風險。由于本研究納入觀察例數(shù)偏少，觀察組血清IL-8水平以及PC-AKI發(fā)生率雖略低于對照組，但差異均無統(tǒng)計學意義。后續(xù)將進一步擴大樣本量，以論證黃蜀葵花半浸膏片治療PC-AKI的臨床價值，并探索其干預(yù)機制。