辣椒素的生物活性作用機(jī)制及相關(guān)研究進(jìn)展

周磊,鄧丹丹,劉麗萍,劉冬梅

(1.商丘師范學(xué)院 生物與食品學(xué)院,河南 商丘 476000;2.牡丹江市衛(wèi)生學(xué)校,黑龍江 牡丹江 157000)

辣椒中功能化合物主要包括辣椒素、辣椒紅色素、維生素、有機(jī)酸、蛋白質(zhì)、糖類和礦物質(zhì)等多種成分.其中,辣椒素是一類含酚羥基的生物堿,無色,疏水性(親酯)結(jié)晶狀物質(zhì),也是辣椒中引起辛辣味的物質(zhì),其家族包括辣椒素、高辣椒素、二氫辣椒素、高二氫辣椒素等化合物,在醫(yī)藥、軍事、涂料、食品添加劑、保健品開發(fā)等領(lǐng)域研究最為廣泛,具有良好的發(fā)展前景[1,2].

1 辣椒素的生物活性作用機(jī)制

1.1 降糖降脂

截止至2017年,全球糖尿病患者約為4.51 億人,其中我國患者人數(shù)占27%左右,預(yù)計(jì)2045年將達(dá)到約35%,成為全球高風(fēng)險(xiǎn)國家之一[3].辣椒素對降糖降脂過程中的多個(gè)代謝途徑均有抑制作用,其不僅可以直接作為信息素促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)熱、消耗能量,還可以與受體結(jié)合后激活機(jī)體代謝過程,參與機(jī)體代謝中酶的調(diào)控,以促進(jìn)或抑制酶的表達(dá)效果[4].

目前,辣椒素的降糖降脂原理主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面:一是減少機(jī)體對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收,二是加快機(jī)體耗能代謝過程.從減少機(jī)體吸收方面來看,辣椒素能抑制α-葡萄糖苷酶的活性,從而抑制二糖被分解為葡萄糖,有效減少機(jī)體對葡萄糖的吸收[5].另一方面,從加快代謝方面來看,辣椒素作為外源信息素可與機(jī)體內(nèi)的瞬時(shí)電位感受器受體(Transient receptor potential cation channel,TRPV)結(jié)合引起多種代謝反應(yīng),促使胰島素分泌量增加和誘導(dǎo)胰島素相關(guān)受體基因表達(dá),從而加強(qiáng)胰島素的作用效果,降低血糖濃度[6].同時(shí),辣椒素和特異性受體TRPV1(TRPV中一個(gè)蛋白結(jié)構(gòu)類似成員)結(jié)合后可以影響脂肪細(xì)胞內(nèi)的鈣離子進(jìn)出,達(dá)到抑制脂肪細(xì)胞的凋亡和分化效果,避免脂肪組織細(xì)胞增加和聚積[7].此外,辣椒素還可以調(diào)控與脂肪代謝相關(guān)基因,加速脂肪酸氧化分解,抑制脂肪合成[8].該過程產(chǎn)熱效果非常明顯,會消耗大量能量,從而達(dá)到機(jī)體降脂效果.從辣椒果實(shí)中提取的辣椒素能夠調(diào)節(jié)機(jī)體糖類和脂類代謝,預(yù)防和治療糖尿病、肥胖等疾病;而從辣椒葉片中提取物α-葡萄糖苷酶抑制劑(AGI)可以抑制機(jī)體α-葡萄糖苷酶活性,起到降低血糖功效[9].楊彥等人采用蒸餾水作為溶劑從辣椒葉中提取降血糖活性成分,其最佳提取工藝條件為:3 ℃低溫下提取32 min,提取3次,固液比為1∶5,該條件下得到的提取液對α-葡萄糖苷酶抑制率可達(dá)29.4%,為開發(fā)辣椒葉降糖產(chǎn)品提供了理論依據(jù)[10].

研究表明,給一部分剛喂食完的肥胖大鼠服用辣椒素,會導(dǎo)致它們血糖濃度明顯下降;而另一部分空腹肥胖大鼠服用辣椒素后,胰島素與血糖濃度均有所下降,證明了辣椒素可以增強(qiáng)葡萄糖耐受性,使餐后血糖顯著下降,同時(shí)也能夠提高血糖耐受性,降低空腹情況下胰島素含量[11].Zhang 等人通過研究發(fā)現(xiàn),辣椒素能夠降低鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠血糖能力,促進(jìn)胰島素分泌、調(diào)節(jié)糖代謝、抑制葡萄糖吸收等功效[12].此外,劉雄等人通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)辣椒素可以明顯降低高脂血癥豚鼠肝臟總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)含量,對肝臟起到保護(hù)作用[13].Lagisetty等通過動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯苯匪赜绊懜窳旋R特藥物活性進(jìn)行評估,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在大鼠和家兔中均能表現(xiàn)出降血糖活性,可以調(diào)節(jié)胰島素水平與β細(xì)胞功能,增強(qiáng)格列齊特藥物降血糖活性和相應(yīng)藥代動力學(xué)參數(shù)[14].通過對辣椒葉片中AGI活性進(jìn)行分析,表明其無毒副作用,安全性高,且具有較高的α-葡萄糖苷酶活性抑制功能.

1.2 抑菌抗炎

辣椒素對人體和外界環(huán)境均能發(fā)揮其抗菌能力,尤其對一些桿菌和球菌(如大腸桿菌、枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌等)具有較高的抑菌活性,在抑菌藥物的研發(fā)和推廣方面有著廣泛應(yīng)用[15].此外,在炎癥出現(xiàn)前或高峰時(shí)期,適量服用辣椒素可以消除一定炎癥癥狀.Colpaert等對接種分歧桿菌丁酸菌而引發(fā)膝關(guān)節(jié)炎的大鼠(24 h后)進(jìn)行皮下注射20 mg·kg-1辣椒素后,結(jié)果表明,辣椒素對二甲苯、巴豆油所致的小鼠耳廓腫脹和丁酸菌、鹿角菜膠引起的關(guān)節(jié)炎都有明顯的抗炎作用[16].

1.3 鎮(zhèn)痛

辣椒素能夠在哺乳動物體內(nèi),尤其在口腔或黏膜處產(chǎn)生燒灼感,并刺激和激活附近VR1受體(類香草受體1)蛋白合成酶,進(jìn)一步催化產(chǎn)生香草丙氨酸和8-甲基-6-壬烯酮兩種代謝物.同時(shí),活化的辣椒素會引起鈣離子流動,使神經(jīng)纖維去極化,將神經(jīng)脈沖發(fā)送到大腦引發(fā)疼痛,并且使用不同辣椒素劑量和時(shí)間對機(jī)體產(chǎn)生的效果也存在一定差異[17,18].辣椒素可以通過調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞來影響痛覺,當(dāng)使用較小劑量辣椒素藥物時(shí),會在藥物涂抹區(qū)產(chǎn)生灼痛感,但持續(xù)給藥會對皮膚瘙癢有一定治療效果,為神經(jīng)性疼痛治療帶來良好效果[19].研究表明,持續(xù)給藥會導(dǎo)致產(chǎn)生痛覺的神經(jīng)遞質(zhì)(P物質(zhì))被過度消耗且無法釋放,從而阻斷了痛覺神經(jīng)信號傳導(dǎo),無法產(chǎn)生痛覺.然而,持續(xù)給藥會對藥區(qū)皮膚產(chǎn)生傷害,如紅腫、發(fā)炎等多種癥狀,經(jīng)過長時(shí)期使用后,隨著P物質(zhì)的不斷合成,治療效果也會不斷降低,對其他感官刺激也比較大,相當(dāng)于將神經(jīng)性疼痛轉(zhuǎn)化為了物理性疼痛.由于至今仍無相關(guān)報(bào)道該種治療方法是否會加快機(jī)體P物質(zhì)合成,該種治療方法在醫(yī)用方面仍沒得到廣泛應(yīng)用.此外,當(dāng)使用大劑量辣椒素時(shí),會對機(jī)體產(chǎn)生毒害作用,輕則影響神經(jīng)元功能,嚴(yán)重時(shí)會導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)造成不可逆?zhèn)?因此,在使用過程中必須將藥量控制在有效適宜水平.

實(shí)驗(yàn)表明,辣椒素能夠可逆地使TRPV1受體脫敏和去功能化,在疼痛信號傳導(dǎo)中起關(guān)鍵作用[20].其中,患者服用辣椒素(Qutenza)后,血液中檢測到的最高辣椒素含量為4.6 ng/mL,并在去除Qutenza后的3-6 h后,體內(nèi)觀察不出可檢測的代謝產(chǎn)物.基于此項(xiàng)研究成果,美國食品藥品監(jiān)督管理局在2020年7月已批準(zhǔn)由Averitas Pharma公司生產(chǎn)的Qutenza 8%貼片正式用于治療人足部糖尿病周圍神經(jīng)病變相關(guān)的神經(jīng)性疼痛,緩解時(shí)間長達(dá)三個(gè)月.然而,辣椒素在鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)用方面研究至今仍未成熟,主要問題在于其對感官刺激比同類藥物大.因此,可以考慮從辣椒素作用機(jī)理著手,將辣椒素帶來的灼痛感和鎮(zhèn)痛作用分離,或采用與其它藥物聯(lián)合應(yīng)用、改變給藥方式、選擇辣椒素衍生物等方法使得該類藥物得以推廣.

1.4 抑制腫瘤

目前,針對腫瘤治療的藥物多為化學(xué)藥品,對身體毒害作用較大.相關(guān)研究表明,辣椒素對乳腺癌、甲狀腺癌、胰腺癌、肝癌等多種癌癥都有抑制功能,且對身體基本沒有毒副作用,從而在治療腫瘤方面具有廣闊發(fā)展前景.

辣椒素對腫瘤抑制作用比較全面,對于已經(jīng)分化完全的癌細(xì)胞,辣椒素可以加快其凋亡過程;而對于未分化的癌細(xì)胞,辣椒素可以使其進(jìn)行重新分化,并抑制其它癌細(xì)胞擴(kuò)散[21].針對辣椒素抑制癌細(xì)胞的作用機(jī)理,其主要是通過阻斷細(xì)胞內(nèi)信號通路和癌細(xì)胞代謝過程來達(dá)到抑癌效果,或是阻遏腫瘤細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄和翻譯過程使癌細(xì)胞增殖受阻[22].例如,辣椒素可以通過調(diào)節(jié)MMP-9活性,抑制EGF引起的人纖維肉瘤細(xì)胞遷移和侵襲,或調(diào)控特異性受體TRPV1來抑制膀胱癌遷移和MMP-9的激活[23].此外,辣椒素能夠?qū)€粒體和某些受體蛋白相互作用,激活凋亡反應(yīng).例如,可以參與對CD95介導(dǎo)的線粒體和受體凋亡或以ATM依賴的尿路腫瘤細(xì)胞凋亡,或抑制抗凋亡的B細(xì)胞淋巴瘤2基因表達(dá),引起癌細(xì)胞凋亡等[24].

從原位癌向?qū)嶓w腫瘤轉(zhuǎn)變過程必須伴隨著血管的新生[25].研究表明,辣椒素能夠顯著抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)誘導(dǎo)的血管生成、抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和侵襲、阻礙Src激酶活性及其下游底物的磷酸化,進(jìn)一步阻遏VEGF誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞滲透性和細(xì)胞與細(xì)胞間連接的形成.Haciogli等研究表明,辣椒素不僅可以通過細(xì)胞程序性死亡和氧化損傷來抑制細(xì)胞增殖,其在正常肝細(xì)胞SIRT1/NOX4信號通路中也發(fā)揮重要作用,該信號通路對于維持辣椒素介導(dǎo)的HL-7702細(xì)胞凋亡過程非常關(guān)鍵[26].當(dāng)辣椒素配合其它化學(xué)物質(zhì)共同抑制癌細(xì)胞時(shí),其抑制功能要比單純使用辣椒素更為顯著.辣椒素在癌癥治療方面的最大優(yōu)勢是抗癌作用廣泛,因此,可以從腫瘤發(fā)生的多個(gè)階段、多方面、多角度來抑制腫瘤發(fā)生[27].

1.5 預(yù)防心血管疾病

辣椒素具有加快機(jī)體新陳代謝、擴(kuò)張血管作用,對心血管等疾病治療會起到一定積極效果.目前,辣椒在心血管疾病預(yù)防和治療方面研究較少,其原因有兩點(diǎn):一是治療心血管疾病的藥物已經(jīng)較為成熟,并且預(yù)防心血管疾病的相關(guān)食物也比較多,對該方面新型藥物需求不大;二是心血管方面疾病一般多為慢性病,其研究觀測都需要收集大量數(shù)據(jù),導(dǎo)致辣椒在治療心血管疾病方面的研究進(jìn)展頗為緩慢[28].

辣椒素類似于一種外源信息素,能夠?qū)C(jī)體內(nèi)做出良性刺激反應(yīng),在一定程度上促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)吸收.心血管系統(tǒng)由辣椒素敏感的神經(jīng)組成,其通過TRPV和P物質(zhì)調(diào)控作用,釋放降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)共同參與控制心血管作用.研究表明,辣椒素能夠降低血漿中菜油甾醇/膽固醇比例,減少膽固醇吸收;同時(shí),其還能阻止血小板聚集與凝血因子VIII和IX活性,減少心血管疾病發(fā)生[29,30].此外,常見的有益于心血管疾病食物中,多數(shù)并不能直接對血管起作用.然而,辣椒素能夠起到擴(kuò)展血管功效,無毒副作用,且食用方法較多,因此,有家族心血管病史或中老年人群也可以適當(dāng)食用辣椒來預(yù)防心血管疾病的發(fā)生.

2 展 望

辣椒素是辣椒中含量較高的辛辣味成分,具有廣泛的降糖降脂、抗菌鎮(zhèn)痛、抑制腫瘤和預(yù)防心血管疾病等方面藥理作用.然而,其提取時(shí)間較長、提取率相對較低、代謝不穩(wěn)定性和半衰期較短等問題成為臨床應(yīng)用的主要挑戰(zhàn).因此,如何實(shí)現(xiàn)從辣椒中直接快速、優(yōu)質(zhì)提取辣椒素并保持活性成分,則需要不斷改進(jìn)辣椒素提取工藝和方法[31].其次,對辣椒素類物質(zhì)的理化性質(zhì)和生物活性分析,進(jìn)一步尋找結(jié)構(gòu)修飾或其它辣椒素家族成分,獲得副作用更小、活性更強(qiáng)的辣椒素類似物,成為今后辣椒素類藥物研究的主要方向.