非小細(xì)胞肺癌EGFR外顯子20插入突變檢測和靶向藥物研究進(jìn)展

王鈺璐 儲天晴

2020年世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer,IARC）發(fā)布了全球新發(fā)癌癥數(shù)據(jù)，中國新發(fā)癌癥457萬例，占全球23.7%，其中肺癌新增人數(shù)為220萬例，死亡180萬例，位居癌癥死亡人數(shù)第一，遠(yuǎn)超其他腫瘤類型。從小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）內(nèi)科化療[1]，到基于組織類型的NSCLC不同亞型治療[2-4]，再到靶向治療[5]、免疫治療[6,7]，我國肺癌患者的中位生存期已從傳統(tǒng)化療時(shí)代的10個(gè)多月，到目前延長近3年，其中針對某些肺癌亞型的靶向治療甚至超過5年，療效有了很大提升[8]。目前肺癌常規(guī)檢測靶點(diǎn)有表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）、c-ros肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶（ROS proto-oncogene 1,receptor tyrosine kinase,ROS1）、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog,KRAS）、轉(zhuǎn)染重排（rearranged during transfection,RET）、V-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1（V-raf murine sarcoma viral oncegene homolog B1,BRAF）、間質(zhì)-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子（mesenchymal-epithelial transition factor,MET）、神經(jīng)營養(yǎng)因子受體絡(luò)氨酸激酶（neurotrophin receptor kinase,NTRK）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）、程序性死亡配體1（programmed cell death ligand 1,PD-L1）等基因，針對這些靶點(diǎn)的多種治療藥物均已進(jìn)入臨床應(yīng)用或正在開展臨床試驗(yàn)[9]。

EGFR基因位于人7號染色體p12-q22區(qū)，包括28個(gè)外顯子。EGFR激活突變通常出現(xiàn)在EGFR酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的前4個(gè)外顯子（外顯子18、19、20和21）。EGFR突變在40%-50%的亞洲NSCLC患者和10%-30%的白種人患者中均可檢測到[10,11]，中國NSCLC患者中的EGFR基因突變和擴(kuò)增的發(fā)生率明顯高于西方人群[12]。EGFR突變除常見的L858R、EGFR外顯子19缺失（EGFRexon 19 deletion,EGFRex19del）、EGFR外顯子20插入（EGFRexon 20 insertion,EGFRex20ins）和T790M之外，還有很多不同種類的罕見突變[12]。EGFR突變NSCLC患者中EGFRex20ins的發(fā)生率為4%-12%，而在NSCLC患者中，發(fā)生率為1.8%-2.3%[13,14]。EGFRex20ins主要通過框內(nèi)復(fù)制和/或插入導(dǎo)致的突變，是僅次于EGFRex19del和EGFRL858R的第三種最為常見的EGFR突變類型。EGFRex20ins突變在腺癌、女性、從不吸煙和亞洲患者中更常見[15]。

事實(shí)上，作為發(fā)現(xiàn)最早的NSCLC驅(qū)動(dòng)基因激活突變之一[16,17]，EGFRex20ins突變會(huì)引起蛋白變異的獨(dú)特結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致大多數(shù)EGFRex20ins突變（除A763_Y764insFQEA）患者對第一、二、三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFRtyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs）治療均應(yīng)答較差[18]。隨著EGFRex20ins的新型靶向藥物，包括JNJ-61186372（Amivantamab）和Mobocertinib（莫博賽替尼），在美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）及其他國家注冊部門相繼獲批[19-21]，國內(nèi)針對EGFRex20ins突變?yōu)榘邢虻乃幬镩_發(fā)和臨床研究也快速發(fā)展起來[22-25]。值得注意的是，EGFRex20ins具有很強(qiáng)的分子異質(zhì)性，目前已有超過100種EGFRex20ins變異類型的報(bào)道[22,25]。因此，如何選擇更合適的檢測方法，以全面準(zhǔn)確地檢測出EGFRex20ins突變，是臨床實(shí)踐中亟待解決的問題。

本文對EGFRex20ins的分子分型、檢測的重要性及不同檢測方法的差異性進(jìn)行介紹，并歸納了以EGFRex20ins為靶向的新藥研發(fā)進(jìn)展，以期優(yōu)化EGFRex20ins患者的診療路徑，從而改善患者臨床獲益。

1 EGFR ex20ins的分子分型

EGFR外顯子20負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)錄E762-K823位置的氨基酸，包括由D761-M766氨基酸構(gòu)成的C-螺旋以及由A767-C775氨基酸構(gòu)成的環(huán)[26]，大部分EGFRex20ins突變均位于C-螺旋及其之后的環(huán)內(nèi)，最常見的突變位點(diǎn)是D770-N771的插入，其次是V769-D770的插入（圖1）。在D761-M766的插入稱為前端插入，A767-C775的插入稱為后端插入。在后端插入中又提出了近環(huán)插入（A767-P772）和遠(yuǎn)環(huán)插入（H773-C775）的概念[27]。一項(xiàng)國內(nèi)的回顧性研究結(jié)果（n=24,468）[28]表明中國NSCLC患者中EGFRex20ins的突變率為2.24%，共發(fā)現(xiàn)85種突變形式，主要有A767_V769dup、S768_D770dup、A763_Y764insFQEA、N771_H773dup、H773_V774dup、D770_N771insG、D770delinsGY、H773dup、P772_H773dup和H773_V774insAH等突變類型，而Xu等[29]報(bào)道的晚期NSCLC患者攜帶EGFRex20ins的突變率為1.3%，有32種亞型，其中A767_V769dupASV、S768_D770dupSVD、N771_H773dupNPH、H773_V774dupHV、H773delinsPNPY、D770delinsGY和P772_H773dupPH等為主要突變類型。表1的數(shù)據(jù)說明攜帶EGFRex20ins突變的NSCLC患者中，突變亞型出現(xiàn)頻率最高的是A767_V769dupASV（V769_D770insASV）、N771_H773dupNPH（H773_V774insNPH）和S768_D770dupSVD（D770_N771insSVD）[28-30]。

圖1 EGFR ex20ins的分子結(jié)構(gòu)和分子亞型（源自于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫PDB ID 1XKK）Fig 1 Molecular structure and molecular subtype of EGFR ex20ins (from Protein Data Bank PDB ID 1XKK).EGFR-TKIs: epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors.

表1 在NSCLC中EGFR ex20ins的檢測方法、發(fā)生率、突變亞型及突變頻率文獻(xiàn)數(shù)據(jù)整理Tab 1 Data collection on detection methods,incidence,mutation subtypes and mutation frequency of EGFR ex20ins in NSCLC

表1 在NSCLC中EGFR ex20ins的檢測方法、發(fā)生率、突變亞型及突變頻率文獻(xiàn)數(shù)據(jù)整理（續(xù)表）Tab 1 Data collection on detection methods,incidence,mutation subtypes and mutation frequency of EGFR ex20ins in NSCLC (Continued)

由于EGFRex20ins突變亞型的氨基酸構(gòu)型形成了一種異常結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致藥物結(jié)合口袋體積顯著減少，限制了和藥物結(jié)合的區(qū)域，明顯地降低了與針對經(jīng)典突變的傳統(tǒng)EGFR-TKIs結(jié)合的親和力。因此，除了A763_Y764ins FQEA與傳統(tǒng)EGFR-TKIs治療的敏感性相關(guān)，A763_Y764ins LQEA與第一、三代EGFR-TKIs可能有敏感相關(guān)性，其他EGFRex20ins突變位點(diǎn)對于針對經(jīng)典突變的傳統(tǒng)EGFRTKIs應(yīng)答普遍較差[31]。此外，作為EGFRex20ins的靶向藥物，波齊替尼的敏感性高度依賴于插入位置。研究[27]結(jié)果表明，在插入EGFRex20ins后端的突變區(qū)域中，近環(huán)插入（A767-P772）較遠(yuǎn)環(huán)插入（H773-C775）敏感性更高［客觀緩解率（objective response rate,ORR）分別為46%和0%，P=0.0015］。而其他以EGFRex20ins為靶向的藥物（如Amivantamab[32]、DZD9008[33]、CLN-081[34]）尚無一致結(jié)論明確插入位置與療效的相關(guān)性。

2 EGFR ex20ins檢測的重要性及檢測方法差異分析

2.1EGFRex20ins突變檢測的重要性 國內(nèi)外指南或共識均強(qiáng)調(diào)EGFRex20ins檢測具有重要意義，推薦常規(guī)EGFR基因檢測中應(yīng)包括EGFRex20ins突變（表2）[5,30,34]。聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction,PCR）及下一代測序技術(shù)（next generation sequencing,NGS）是常用的檢測方法，PCR可檢測到的EGFRex20ins突變類型有限，而NGS檢測范圍更加廣泛全面[31]?？紤]到EGFRex20ins突變的高度異質(zhì)性，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology,ESMO）共識建議優(yōu)先選擇NGS檢測EGFRex20ins突變[35]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南同樣明確推薦NGS為優(yōu)先檢測方法。中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO）指南推薦EGFR突變檢測方法包括突變擴(kuò)增阻滯系統(tǒng)（amplification refractory mutation system,ARMS）PCR、Super ARMS PCR、Cobas? PCR、微滴式數(shù)字PCR（droplet digital PCR,ddPCR）和NGS等，但針對檢測方法的選擇尚無明確優(yōu)先級推薦[5]。值得注意的是，CSCO指南并未對EGFRex20ins和常見的EGFR敏感突變的檢測方法進(jìn)行區(qū)分，隨著以EGFRex20ins為靶標(biāo)的藥物獲批，相信不久的將來，CSCO指南也會(huì)增加針對EGFRex20ins檢測方法的優(yōu)先推薦建議。

表2 國內(nèi)外指南或共識中關(guān)于EGFR ex20ins突變檢測推薦的關(guān)鍵點(diǎn)匯總Tab 2 Summary about key recommendation about EGFR ex20ins mutation detection in China and foreign guideline or consensus

2.2EGFRex20ins不同檢測方法差異分析 目前已獲批的EGFR檢測方法在國際上有實(shí)時(shí)PCR、NGS，可使用血漿或組織樣本，但各檢測方法可檢測的基因數(shù)不同，且伴隨診斷的藥物也不同。針對EGFRex20ins檢測，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)兩種伴隨診斷。一個(gè)是基于組織樣本的NGS檢測平臺Oncomine Dx Target Test，用于莫博賽替尼的伴隨診斷[36]。一個(gè)是基于血漿樣本的NGS檢測平臺Guardant 360 CDx，可用于Amivantamab的伴隨診斷[37]。

國內(nèi)目前暫無針對EGFRex20ins的伴隨診斷獲批，但已有多款EGFR檢測試劑盒獲批，涉及PCR和NGS平臺。基于PCR平臺目前僅能覆蓋最多15種EGFRex20ins突變類型（表3），主要可檢測A767_V769dupASV（V769_D770insASV）、N771_H773dupNPH（H773_V774insNPH）和S768_D770dupSVD（D770_N771insSVD）等亞型。但EGFRex20ins突變類型已發(fā)現(xiàn)約100多種[22,25]，因此現(xiàn)階段PCR尚無法滿足EGFRex20ins的覆蓋需求。而已獲批的NGS試劑盒相比PCR檢測更為全面，可廣泛覆蓋EGFRex20ins突變類型（表3）。此外，已有國外臨床研究[38]和真實(shí)世界研究[39]發(fā)現(xiàn)PCR存在40%-50%的漏檢率，而NGS可更好地提高EGFRex20ins突變檢出率。國內(nèi)學(xué)者于JAMA Oncology發(fā)表的臨床研究中已采用NGS為EGFRex20ins檢測方案[40]。由于國內(nèi)外臨床上常規(guī)使用的PCR平臺存在較大的差異以及國內(nèi)外人群EGFRex20ins突變特征可能有所不同，真實(shí)世界研究中的PCR漏檢情況有待國內(nèi)學(xué)者的進(jìn)一步探索。綜上所述，一方面，亟需對現(xiàn)有PCR試劑盒進(jìn)行升級迭代；另一方面，PCR檢測EGFRex20ins陰性的患者建議使用NGS進(jìn)行復(fù)核，條件允許的情況下優(yōu)先使用NGS檢測EGFRex20ins突變。

表3 比較不同檢測方法關(guān)于EGFR ex20ins的檢測能力Tab 3 Comparison of detection ability of EGFR ex20ins mutation by different detection methods

3 EGFR ex20ins的藥物治療

在莫博賽替尼和Amivantamab獲FDA批準(zhǔn)用于EGFRex20ins NSCLC之前，這部分患者主要的治療方式有傳統(tǒng)EGFR-TKIs、含鉑化療和免疫治療[5,31]。但是，這些治療方案獲益有限。隨著多種以EGFRex20ins為靶點(diǎn)的藥物問世，EGFRex20ins NSCLC的生存和預(yù)后將得到顯著改善。

3.1 傳統(tǒng)的EGFR-TKIs、化療和免疫治療EGFRex20ins突變位置在α-C螺旋的旋轉(zhuǎn)支點(diǎn)，插入的殘基可能在空間上抑制C-螺旋的重定向，導(dǎo)致藥物結(jié)合口袋體積顯著減少并呈現(xiàn)失活特征。因此，EGFRex20ins NSCLC患者對大多數(shù)傳統(tǒng)EGFR-TKIs高度不應(yīng)答或易耐藥[26]。而化療、免疫治療也遠(yuǎn)不能滿足EGFRex20ins NSCLC患者的臨床需求。一篇系統(tǒng)綜述[46]匯總了全球19項(xiàng)臨床試驗(yàn)和23項(xiàng)真實(shí)世界研究的數(shù)據(jù)，并根據(jù)治療線程進(jìn)行了薈萃分析。對于一線EGFRex20ins患者，EGFR-TKIs的匯總ORR僅有6.8%，免疫治療匯總ORR僅為14.0%?；焻R總ORR最高，達(dá)到25.7%。化療的匯總無進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）優(yōu)于EGFR-TKIs或免疫治療，分別為5.6個(gè)月、3.0個(gè)月和4.3個(gè)月。此外，化療的匯總總生存期（overall survival,OS）最長，為18.3個(gè)月。對于二線患者，EGFR-TKIs、免疫治療和化療匯總ORR分別為5%、3.3%和13.9%，匯總PFS分別為2.1個(gè)月、2.3個(gè)月和4.4個(gè)月，匯總OS分別為14.1個(gè)月、8.8個(gè)月和17.1個(gè)月。

高劑量的第三代TKIs對于EGFRex20ins NSCLC患者有一定的療效潛力（表4）。ECOG-ACR I N 5162（NCT03191149）研究中，奧希替尼（160 mg,qd）用于EGFRex20ins且既往經(jīng)治的晚期NSCLC受試者。研究結(jié)果表明確認(rèn)ORR（confirmed ORR,cORR）為25%（5/20），中位PFS為9.7個(gè)月（95%CI: 4.07-NA）[47]。POSITION20研究也探索了奧希替尼在一線EGFRex20ins晚期NSCLC中的療效。受試者接受奧希替尼（160 mg,qd）治療。在25例受試者中ORR為28%（95%CI: 12%-49%），中位PFS為6.8個(gè)月（95%CI: 4.6-9.1），中位OS為15.2個(gè)月（95%CI: 14.3-16.0）[48]。此外，一項(xiàng)Ib期研究（FAVOUR 1,NCT04858958）探索了伏美替尼在EGFRex20ins晚期NSCLC患者的臨床療效。2021年ESMO公布數(shù)據(jù)[49]顯示，一線EGFRex20ins晚期NSCLC受試者接受伏美替尼240 mgqd，ORR率為70%。因入組受試者人數(shù)較少，有待大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證第三代EGFRTKIs在EGFRex20ins NSCLC患者的有效性和安全性。

西妥昔單抗聯(lián)合EGFR-TKIs治療EGFRex20ins方案在NSCLC患者中進(jìn)行了探索（表4）。A FACET研究（NCT03727724）中，EGFRex20ins晚期NSCLC接受阿法替尼（40 mg,qd）聯(lián)合西妥昔單抗（500 mg/m2,q2w），結(jié)果表明在17例受試者中，18周的疾病控制率（disease control rate,DCR）為59%，ORR率為47%，中位PFS為5.5個(gè)月[50]?；诂F(xiàn)階段阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗療效數(shù)據(jù)的局限性，該方案的有效性有待進(jìn)一步探索與驗(yàn)證。

3.2EGFRex20ins NSCLC的治療新策略 近年來，針對EGFRex20ins的特異性靶向藥物的研發(fā)取得了飛速發(fā)展，多種EGFRex20ins靶向藥物在國內(nèi)外展開了一系列臨床研究并取得較好結(jié)果（表4）。

3.2.1 獲批適應(yīng)證的研究/正在開展的III期臨床研究

3.2.1.1 莫博賽替尼 莫博賽替尼是口服、不可逆、高選擇性的EGFR/HER 2ex20ins抑制劑。EXCLA IM（NCT02716116）是一項(xiàng)莫博賽替尼治療EGFRex20ins且既往接受含鉑化療NSCLC的I期/II期臨床研究[51]（表4）。受試者接受莫博賽替尼（160 mg,qd）治療，直到疾病出現(xiàn)進(jìn)展或毒性無法耐受等。主要療效終點(diǎn)為獨(dú)立評審委員會(huì)（Independent Review Committee,IRC）評估的ORR。2022年ESMO大會(huì)公布的數(shù)據(jù)表明，在114例EGFRex20ins且既往接受含鉑化療的NSCLC患者中（劑量遞增和擴(kuò)展隊(duì)列28例，EXCLAIM延展隊(duì)列86例），IRC評估的cORR為28%（95%CI: 20%-37%），研究者評估的cORR為35%（95%CI: 26%-45%）；IRC評估的DCR為78%（95%CI: 69%-85%），IRC評估中位緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response,DOR）為15.8個(gè)月（95%CI: 7.4-19.4）；IRC評估的中位PFS為7.3個(gè)月（95%CI: 5.5-9.2），中位OS為20.2個(gè)月（95%CI: 14.9-25.3）。

2021年9月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)莫博賽替尼用于治療鉑類化療期間或之后病情進(jìn)展、經(jīng)FDA批準(zhǔn)檢測方法證實(shí)為EGFRex20ins突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。同時(shí)，莫博賽替尼于2020年經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration,NMPA）納入“突破性治療藥物”和“優(yōu)先審評”程序，目前已于2023年1月11日獲NMPA批準(zhǔn)用于臨床治療含鉑化療期間或之后進(jìn)展且攜帶EGFRex20ins的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者[52]。

莫博賽替尼用于一線EGFRex20ins復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移NSCLC的研究正在探索中。EXCLAIM-2（NCT04129502）是一項(xiàng)隨機(jī)化、國際多中心、開放性III期臨床研究[53]（表4）。入選人群為一線EGFRex20ins的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移NSCLC。目標(biāo)樣本量為318例受試者。入組受試者將接受莫博賽替尼或含鉑化療。研究結(jié)果暫未公布。

3.2.1.2 Amivantamab Amivantamab是一種全人源的靶向EGFR和Met的雙特異性抗體[54]。Amivantamab于2021年5月經(jīng)FDA加速獲批用于EGFRex20ins且既往接受含鉑化療的NSCLC。該適應(yīng)證獲批基于一項(xiàng)I期臨床研究（CHRYSALIS,NCT02609776）結(jié)果（表4）。該研究納入了81例EGFRex20ins且既往接受含鉑化療的NSCLC，受試者接受Amivantamab 1,050 mg（基線體重＜80 kg）或1,400 mg（基線體重≥80 kg）靜脈輸注，前4周qw、4周后q2w治療。主要有效性終點(diǎn)為IRC評估的ORR。2022年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology,ASCO）大會(huì)上公布的數(shù)據(jù)[55]表明，IRC評估的cORR為39.5%（95%CI: 28.8%-51.0%），研究者評估的cORR為35.8%（95%CI: 25.4%-47.2%），IRC評估的中位DOR為11.1個(gè)月（95%CI: 6.9-NE），IRC評估的中位PFS為8.3個(gè)月（95%CI: 6.5-10.9）；中位OS為22.8個(gè)月（95%CI: 14.6-NE）。

Amivantamab用于一線EGFRex20ins復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移NSCLC的研究正在探索中。PAPILLON（NCT04538664）是一項(xiàng)隨機(jī)化、開放性III期臨床研究[56]（表4）。入選人群為EGFRex20ins的一線晚期NSCLC。目標(biāo)樣本量為300例受試者。入組受試者將接受Amivantamab聯(lián)合含鉑化療或僅用含鉑化療。研究結(jié)果暫未公布。

3.2.2 I期/II期研究

3.2.2.1 波齊替尼 波齊替尼是一種新型EGFR-TKIs，能夠不可逆地阻斷EGFR、HER2以及HER4的信號通路，從而使過表達(dá)上述受體的腫瘤細(xì)胞增殖得到抑制[57]。

ZENITH20研究（NCT03318939）是一項(xiàng)波齊替尼用于治療EGFRex20ins突變NSCLC的II期研究（表4）。該研究中，隊(duì)列1納入了EGFRex20ins且既往接受含鉑化療的NSCLC，隊(duì)列3納入了一線EGFRex20ins的晚期或轉(zhuǎn)移NSCLC。以上受試者均接受波齊替尼16 mgqd。主要有效性終點(diǎn)為ORR。研究結(jié)果顯示，隊(duì)列1（既往治療組）共入組115例受試者，ORR為14.8%（95%CI: 8.9%-22.6%），DCR為68.7%（95%CI: 59.4%-77.0%），中位DOR為7.4個(gè)月，中位PFS為4.2個(gè)月[58]。隊(duì)列3（一線治療組）共入組79例受試者，cORR為27.8%（95%CI: 18.4%-39.1%），DCR為86.1%，中位DOR為6.5個(gè)月，中位PFS為7.2個(gè)月[59]。值得注意的是，綜合有效性和安全性數(shù)據(jù)，目前波齊替尼已經(jīng)主動(dòng)終止了在中國的臨床注冊研究，暫停了在中國的進(jìn)一步研發(fā)。

3.2.2.2 舒沃替尼（DZD9008）舒沃替尼是一款新型選擇性、不可逆EGFR抑制劑，通過抑制表皮生長因子作用進(jìn)而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡?；赪U-KONG1（NCT03974022）和WU-KONG2（CTR20192097）研究，經(jīng)NMPA、FDA“突破性療法認(rèn)定”[60]。

WU-KONG6研究（CTR20211009）是一項(xiàng)舒沃替尼治療EGFRex20ins突變NSCLC的II期研究（表4）。該研究受試者為EGFRex20ins且既往接受含鉑化療的晚期NSCLC，接受舒沃替尼300 mgqd治療。主要研究終點(diǎn)為盲態(tài)獨(dú)立中心審查（Blinded Independent Central Review,BICR）評估的ORR。截至2022年7月31日，共納入97例受試者。研究結(jié)果表明BICR評估的cORR為59.8%，腦轉(zhuǎn)移患者的ORR為48.4%。所有患者的DOR尚未達(dá)到[60]。

3.2.2.3 TAS6417（CLN-081）CLN-081（TAS6417）是一種口服的不可逆EGFR抑制劑，具有獨(dú)特的支架結(jié)構(gòu)，其特異性支架可安裝在EGFR鉸鏈區(qū)ATP結(jié)合位點(diǎn)上，對EGFR突變（包括EGFRex20ins）具有良好的廣譜活性[61]。一項(xiàng)多中心I期/IIa期研究（NCT04036682）對CLN-081在EGFRex20ins且既往接受治療的晚期NSCLC中的療效進(jìn)行了評估（表4）。在劑量爬坡過程中探索了包括30 mg、45 mg、65 mg、100 mg和150 mgbid在內(nèi)的劑量水平，并以30 mg、65 mg和100 mgbid開始療效擴(kuò)展。IIa期研究在基于方案規(guī)定的安全性和有效性標(biāo)準(zhǔn)之上，以100 mgbid劑量擴(kuò)展，主要療效終點(diǎn)為劑量擴(kuò)增隊(duì)列的ORR。2022年ASCO大會(huì)上公布的結(jié)果[62]表明，截至2022年5月9日，共73例受試者接受30 mg-150 mg不同劑量的CLN-081，確認(rèn)部分緩解（confirmed partial response,cPR）率為38.4%，DOR為10個(gè)月，中位PFS為10個(gè)月（95%CI: 6-12）。

此外，多種EGFRex20ins特異性靶向藥物（AP-L1898、HS-10376、LNG-451等，表4）用于NSCLC治療也已進(jìn)入臨床探索階段，雖目前暫無相關(guān)臨床數(shù)據(jù)。

3.3 其他治療 針對EGFRex20ins的其他新型治療方式也在探索中。Luminespib（NVP-AUY922）是一種熱休克蛋白90（heat shock protein 90,HSP90）抑制劑。臨床研究[63]顯示Luminespib在EGFRex20ins且既往經(jīng)治的晚期NSCLC中ORR為17%。Tarloxotinib是一種低氧激活的pan-HER激酶抑制劑，能夠在病理生理缺氧情況下釋放Tarloxotinib-E，后者對EGFRex20ins NSCLC也有一定療效獲益潛力[65]。

4 展望

在EGFR突變患者中，EGFRex20ins突變頻率僅次于EGFRex19del和L858R，且具有多種亞型，在龐大的肺癌患者基數(shù)下，每年新發(fā)患者數(shù)目不容小覷。但由于EGFRex20ins突變特殊的分子結(jié)構(gòu)限制了傳統(tǒng)TKIs治療的療效，導(dǎo)致應(yīng)答率較低，目前一線治療方式仍以化療為主。正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)[66]的結(jié)果表明，患者經(jīng)過EGFRex20ins突變檢測后，應(yīng)用新型TKIs藥物進(jìn)行靶向EGFRex20ins的治療效果能夠達(dá)到更好的臨床治療效果。FDA已批準(zhǔn)莫博賽替尼與Amivantamab用于含鉑化療失敗或進(jìn)展后的EGFRex20ins突變NSCLC患者，莫博賽替尼也于近日獲得NMPA正式批準(zhǔn)。

針對EGFRex20ins檢測的重要性逐步提高。現(xiàn)階段經(jīng)NMPA批準(zhǔn)的檢測NSCLC相關(guān)基因突變的方法很多，各有其優(yōu)勢和局限性。實(shí)時(shí)熒光定量PCR為臨床常用檢測技術(shù)之一，靈敏度相對較高，操作簡便，易于在臨床開展。但針對EGFRex20ins這類異質(zhì)性較強(qiáng)的突變，PCR覆蓋亞型有限，在臨床應(yīng)用過程中可能造成患者漏檢，40%-50%患者無法檢測到該突變[38,39]。NGS檢測通量高，靈敏度高，可檢測未知突變位點(diǎn)，并能覆蓋EGFRex20ins所有位點(diǎn)，理論上可檢出所有EGFRex20ins亞型。但NGS檢測對樣本要求高，操作步驟復(fù)雜，耗時(shí)長，數(shù)據(jù)分析要求高，成本相對也高。因此，臨床廣泛應(yīng)用NGS仍具有挑戰(zhàn)[44]。

隨著EGFRex20ins靶向藥物可及性的不斷提高，EGFRex20ins檢測的全面性和重視度有待進(jìn)一步改善。國內(nèi)外指南均建議對晚期含腺癌成分的NSCLC常規(guī)進(jìn)行EGFRex20ins基因檢測[5,31,35]。在臨床實(shí)踐中，醫(yī)師在提供患者治療方案之前應(yīng)讓患者接受EGFRex20ins基因突變檢測，從而推動(dòng)NSCLC精準(zhǔn)靶向治療的不斷進(jìn)步。

為進(jìn)一步提高NSCLC精準(zhǔn)診斷和個(gè)體化治療水平，液體活檢是組織活檢的一個(gè)重要補(bǔ)充。未來利用血液循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA,ctDNA）動(dòng)態(tài)監(jiān)測EGFRex20ins突變患者靶向治療過程中腫瘤分子標(biāo)志物的變化，特別是用于探索新出現(xiàn)的耐藥相關(guān)基因變異將是重要方向。

各實(shí)驗(yàn)室應(yīng)該根據(jù)自身情況，選擇相應(yīng)的PCR或NGS檢測平臺并應(yīng)考慮藥物可及性，以更全面準(zhǔn)確地反映患者基因突變的狀態(tài)為目標(biāo)，從而更好地給予患者個(gè)體化治療方案選擇[25]。