間質(zhì)性肺疾病合并阻塞性睡眠呼吸暫停的研究進(jìn)展

朱祥

間質(zhì)性肺疾病(Interstitial lung Disease,ILD)是一組由不同病因引起的肺部彌漫性、間質(zhì)性滲出、增生甚至纖維化的疾病，其臨床特征為逐漸加重的呼吸困難。在全球范圍內(nèi)，ILD發(fā)病率呈上升趨勢。目前研究顯示抗纖維化藥物可以減緩纖維化性ILD的疾病進(jìn)展[1-3]，但患者的生活質(zhì)量仍受到較大的影響。阻塞性睡眠呼吸暫停(Obstructive sleep apnea，OSA)是ILD最常見的合并癥之一[4]，其臨床特征是在睡眠過程中因上氣道阻塞而反復(fù)出現(xiàn)氣流中斷。兩種疾病相互交聯(lián)，ILD患者肺容積改變及長期使用皮質(zhì)類固醇治療，可導(dǎo)致上氣道阻力增加，引起睡眠呼吸暫停的發(fā)生[5-6]。而OSA患者夜間間歇性低氧導(dǎo)致肺泡上皮增殖和纖維化[7]，另外反復(fù)發(fā)生的氣道阻塞可拉伸肺泡壁，導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞的重復(fù)性損傷[8]。本文綜述了目前關(guān)于ILD和OSA之間關(guān)系的證據(jù)和假設(shè)，從流行病學(xué)、病理生理機(jī)制以及治療等方面進(jìn)行了綜述。

一、流行病學(xué)

目前已發(fā)表的研究多數(shù)是以評估IPF患者的OSA患病率為主，Gille等[9]對45 名 IPF 患者進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(Polysomnography, PSG)發(fā)現(xiàn)，88.88%的患者合并OSA，其中輕度 OSA 占26.6%，中度OSA患者占22.2%，重度OSA患者占40%。國內(nèi)杭燕萍等[10]采用PSG監(jiān)測20例IPF患者睡眠質(zhì)量及呼吸紊亂情況，結(jié)果顯示20例IPF患者中有13例(65%)合并有OSA，其中輕度OSA 3例(15%),中重度OSA 10例(50%)。另外在ILD患者中，IPF合并OSA的發(fā)病率比其它ILD合并OSA的發(fā)病率明顯增高。Pihtili等[11]研究發(fā)現(xiàn)在 IPF、結(jié)節(jié)病、硬皮病等ILD患者中，OSA的發(fā)病率為68%，相較于肺結(jié)節(jié)病、硬皮病等疾病，OSA在IPF患者中發(fā)病率更高，高達(dá)至 82.3%。同樣韓國的一項研究也取得了類似的結(jié)果，該研究回顧性分析了2017年12月至2019年4月在韓國釜山Haeundae-Paik醫(yī)院入組的86例ILD患者的臨床數(shù)據(jù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)46例ILD患者(53.5%)合并有OSA ，其中IPF合并OSA是最常見的(34.9%)，其次是結(jié)締組織病相關(guān)的ILD(8.1%)和隱源性組織性肺炎(3.5%)。多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡大、體重高、糖尿病是ILD患者發(fā)生OSA的危險因素[12]。

二、ILD與OSA的致病關(guān)系

目前已知的與OSA相關(guān)的ILD肺損傷途徑主要包括反復(fù)機(jī)械牽張引起的牽拉性損傷、胃食管反流的重復(fù)微誤吸以及與間歇性缺氧相關(guān)的氧化應(yīng)激。OSA患者夜間出現(xiàn)呼吸暫停和低通氣期間，會產(chǎn)生胸膜壓的波動，這可能導(dǎo)致阻塞程度不同的氣道之間產(chǎn)生肺泡壓力差[13]。因此有學(xué)者提出，這種壓力差對肺泡上皮產(chǎn)生重復(fù)性的局部牽拉和拉伸，引起肺泡細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)[14]。直接的證據(jù)就是在單純OSA患者中發(fā)現(xiàn)血清Krebs vonden Lungen-6 (KL-6)及肺表面活性蛋白A(SP-A)水平升高。KL-6是一種在II型肺泡上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的MUC1糖蛋白。在肺泡上皮細(xì)胞損傷期間，KL-6被釋放到循環(huán)中，是肺泡損傷的生物標(biāo)志物[15-16]。SP-A是由II型肺泡上皮細(xì)胞及氣道黏膜下腺細(xì)胞產(chǎn)生的糖蛋白，在肺泡損傷、ILD中水平升高[17-18]。同樣一項基于美國1690名社區(qū)人群的MESA研究發(fā)現(xiàn)，中度至重度OSA與亞臨床ILD以及肺泡上皮損傷的血清生物標(biāo)志物之間存在明顯關(guān)聯(lián)[19]。這些研究表明，OSA可導(dǎo)致肺泡上皮損傷，進(jìn)而促進(jìn)ILD的發(fā)生。

胃食管反流病被認(rèn)為是ILD的另一個高危因素，胃內(nèi)容物的微誤吸可以導(dǎo)致肺損傷[20]。研究顯示OSA與夜間胃食管反流增加相關(guān)[21-22]，原因考慮阻塞性呼吸暫停末期吸氣力量的驟然增加導(dǎo)致胸膜內(nèi)壓力升高，促進(jìn)胃內(nèi)容物反流到食道。其間接證據(jù)就是持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)治療OSA可減少胃反流事件頻率和食管胃酸接觸時間[23-24]。間歇性缺氧是OSA的一個常見特征，睡眠中反復(fù)呼吸暫停和低通氣導(dǎo)致缺氧和再氧不斷循環(huán)，該過程導(dǎo)致肺組織和體循環(huán)中活性氧的積累增加，可以誘導(dǎo)機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)[25-26]。研究顯示，OSA患者肺組織中低氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)及轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)的水平顯著升高[27-28]，這兩種因子都與異常的上皮增生和纖維化有關(guān)，提示其可能在ILD中起致病作用[7]。

通常OSA患者存在上氣道解剖結(jié)構(gòu)異常及較高的BMI(BMI>30 kg/m2)。上氣道解剖異常被認(rèn)為是OSA最主要也是最常見的致病因素，但是對于上氣道擴(kuò)張肌，如頦舌肌或腭張肌，在進(jìn)展性ILD患者中的作用知之甚少；BMI是OSA發(fā)生的獨立危險因素，且與OSA嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[29-30]。但是較高的BMI卻能提高ILD患者的生存率[31]。另外多項研究表明，合并OSA與未合并OSA的ILD患者相比，其平均BMI沒有差異[9,32]，提示至少有一部分ILD患者的OSA發(fā)病機(jī)制可能與體重增加無關(guān)。ILD患者一個重要病理生理特征是肺容量減少、順應(yīng)性降低。有研究顯示肺容量減少可影響上氣道的通暢性，從而增加其塌陷，引起上氣道阻塞，尤其是在快速動眼睡眠(REM)期間，骨骼肌弛緩導(dǎo)致功能性肺容量進(jìn)一步減少，可導(dǎo)致OSA的發(fā)生[5,33]。另外臨床中有部分ILD患者在接受長期皮質(zhì)類固醇治療，該類藥物引起的面頸部脂肪堆積及體重增加可能是導(dǎo)致OSA出現(xiàn)的一個重要原因，但是缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)。而來自支氣管哮喘方面的數(shù)據(jù)顯示，長期的皮質(zhì)類固醇治療可以導(dǎo)致OSA的患病率增高[34]。

三、ILD患者OSA的診斷

目前臨床上用于篩查OSA的量表有STOP-BANG、OSA-50和柏林問卷等，但這些量表在ILD患者中沒有相關(guān)研究數(shù)據(jù)支持。傳統(tǒng)的Epworth嗜睡量表和睡眠障礙問卷同樣在對ILD患者進(jìn)行OSA風(fēng)險分層作用不大[35]。新的研究顯示夜間血氧飽和度測定可廣泛應(yīng)用于OSA風(fēng)險分層，但仍需要大量臨床數(shù)據(jù)驗證。多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(PSG)仍然是診斷ILD患者OSA的金標(biāo)準(zhǔn)。這涉及實驗室檢查和連續(xù)記錄腦電圖信號、雙側(cè)眼電圖、頦下肌電圖、心電圖、雙側(cè)脛前肌活動、SpO2、聲音、呼吸胸腹運動、鼻壓力和口鼻熱電敏以及體位。

四、ILD與OSA的治療

目前對于ILD患者，持續(xù)的氧療是基礎(chǔ)治療手段。但是持續(xù)性氧療對ILD合并OSA的影響尚未有系統(tǒng)的研究。一項關(guān)于氧氣治療單純OSA的薈萃分析顯示，輔助氧氣治療可改善氧飽和度，但不利的方面是可能延長呼吸暫停和低通氣時間[36]。目前高流量氧療的臨床應(yīng)用越來越廣泛，除慢阻肺患者外，方恩容等采用經(jīng)鼻高流量氧療與無創(chuàng)正壓通氣分兩組治療OSA患者,結(jié)果顯示經(jīng)鼻高流量氧療組患者治療后有效率為88.89%,顯著高于無創(chuàng)正壓通氣組(71.43%,P<0.05)，且經(jīng)鼻高流量氧療組夜間最低血氧飽和度、總睡眠時間、覺醒時間、生活質(zhì)量評分均明顯高于無創(chuàng)正壓通氣組[37]，但研究樣本量較少，需要大樣本數(shù)據(jù)支持。

CPAP治療仍是OSA治療的首選方法，空氣泵持續(xù)通過鼻面罩提供一定壓力，促使軟腭與咽后壁分離，防止氣道塌陷；同時在呼氣時提供一定的壓力，防止呼氣末肺泡萎陷，增加殘氣量，減少肺內(nèi)分流，糾正低氧血癥,消除呼吸暫停[38]。在合并ILD和中重度OSA的患者中，CPAP有改善睡眠相關(guān)生活質(zhì)量的潛力[39]，另外一項前瞻性研究[40]納入了45例新診斷的IPF患者，均接受了生活質(zhì)量和睡眠調(diào)查問卷及PSG，其中IPF組16例，IPF-OSA組29例。在7年隨訪中，16例(36%)患者死亡，IPF組6例(38%)，IPF-OSA組10例(35%)。堅持氣道正壓通氣≥6小時的患者比使用<6小時的患者有更好的生存率，同樣生活質(zhì)量及睡眠質(zhì)量亦有明顯改善。最近有研究對比分析CPAP和雙水平正壓通氣(BiPAP)治療OSA的效果和安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療前后兩組患者的總睡眠時間、非快速動眼階段睡眠(NREM)占總睡眠時間比例、N1+N2占總睡眠時間比例、N3占總睡眠時間比例、REM占總睡眠時間比例、睡夢中覺醒信號及ESS評分，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示BiPAP對單純OSA的療效未優(yōu)于CPAP[41]。但是對COPD合并OSAHS 患者，BiPAP可以很大程度調(diào)整的睡眠結(jié)構(gòu)，縮短睡眠潛伏期，降低夜間發(fā)病風(fēng)險，提高生命質(zhì)量[42]。