中藥復(fù)方治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告的質(zhì)量評(píng)價(jià)及思考

鄧楹君 ，劉勝京 ，趙豐 ，朱旭華

1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091； 2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent pregnancy loss，RPL）是指2次或2次以上發(fā)生在24周以前的妊娠失敗[1]，臨床發(fā)病率約1%～4%[2]，屬中醫(yī)學(xué)“滑胎”“數(shù)墮胎”范疇。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，RPL與年齡、解剖因素、宮頸機(jī)能性病變、遺傳因素、免疫因素、內(nèi)分泌因素、生活方式因素等相關(guān)[3-4]，除對(duì)明確病因的RPL患者能進(jìn)行針對(duì)性治療外，大部分不明原因的RPL目前尚無(wú)有效治法，臨床多采取經(jīng)驗(yàn)性治療，如應(yīng)用抗凝藥、激素、免疫治療等，但效果有限。中醫(yī)藥治療RPL具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，《諸病源候論·妊娠數(shù)墮胎候》云：“若血?dú)馓摀p者，子臟為風(fēng)冷所居，則血?dú)獠蛔?，故不能養(yǎng)胎，所以致胎數(shù)墮。”經(jīng)過(guò)歷代總結(jié)和發(fā)展，目前中醫(yī)藥治療RPL主要有補(bǔ)氣養(yǎng)血、溫腎暖宮、健脾疏肝、活血化瘀等法[5-6]。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度分析，中藥可能主要從調(diào)節(jié)免疫、調(diào)節(jié)凝血功能、調(diào)節(jié)炎癥因子、改善血管內(nèi)皮功能、改善子宮內(nèi)膜容受性等多方面發(fā)揮作用[7-10]。近10年關(guān)于中藥復(fù)方治療RPL的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCT）較多，但研究質(zhì)量參差不齊，因此亟需對(duì)中藥復(fù)方治療RPL的RCT進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，以促進(jìn)級(jí)別更高和可信度更佳的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的產(chǎn)出，指導(dǎo)臨床治療。

RCT是臨床研究證據(jù)等級(jí)中的I級(jí)證據(jù)，設(shè)計(jì)良好又實(shí)施得當(dāng)?shù)腞CT是評(píng)價(jià)醫(yī)學(xué)干預(yù)措施的“金標(biāo)準(zhǔn)”[11]。RCT研究和報(bào)告質(zhì)量直接影響對(duì)中藥復(fù)方干預(yù)RPL療效的判斷，因此，本研究采用國(guó)際公認(rèn)的臨床試驗(yàn)報(bào)告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)（CONSORT）聲明的擴(kuò)展版-中藥復(fù)方[12]和改良Jadad量表評(píng)價(jià)近10年中藥復(fù)方治療RPL的RCT文獻(xiàn)報(bào)告質(zhì)量[13]，并結(jié)合中醫(yī)藥治療的臨床特點(diǎn)及RPL的疾病特點(diǎn)提出相應(yīng)建議，旨在為今后高質(zhì)量的研究方案設(shè)計(jì)和實(shí)施提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源與檢索策略

檢索中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（維普網(wǎng)）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（萬(wàn)方數(shù)據(jù)）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）2011年1月－2021年12月公開(kāi)發(fā)表在國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)期刊上的相關(guān)文獻(xiàn)。檢索詞包括“復(fù)發(fā)性流產(chǎn)”“習(xí)慣性流產(chǎn)”“反復(fù)妊娠丟失”“中醫(yī)”“中醫(yī)藥”“中西醫(yī)”“臨床研究”“臨床觀察”等，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索方式。檢索式詳見(jiàn)本文OSID碼。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：RCT；②研究對(duì)象：參考《自然流產(chǎn)診治中國(guó)專家共識(shí)（2020年版）》[1]和《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識(shí)》[14]，臨床診斷為RPL者；③干預(yù)措施：中藥復(fù)方治療，包括固定組成的中藥復(fù)方、個(gè)體化中藥復(fù)方和中成藥制劑，試驗(yàn)組為單用中藥復(fù)方治療，對(duì)照組可為西藥治療或目前公認(rèn)可行的治療方式如主動(dòng)免疫治療等；④語(yǔ)言限定為中文。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①文獻(xiàn)類型為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、回顧性研究、個(gè)案報(bào)道、理論探討、機(jī)制研究、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、綜述、科普類文獻(xiàn)；②對(duì)重復(fù)收錄或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)核對(duì)題目、作者、單位、文章內(nèi)容等具體信息，確認(rèn)一致后去除重復(fù)文獻(xiàn)，保留1篇；③閱讀全文時(shí)發(fā)現(xiàn)文章前后有明顯邏輯錯(cuò)誤和結(jié)局指標(biāo)不明確的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

將檢索的文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress3.5文獻(xiàn)管理器，通過(guò)Excel2020建立數(shù)據(jù)庫(kù)，從文獻(xiàn)中提取數(shù)據(jù)進(jìn)行篩選和統(tǒng)計(jì)。剔除各數(shù)據(jù)庫(kù)重復(fù)文獻(xiàn)后，通過(guò)文獻(xiàn)的標(biāo)題、摘要初步篩選，排除不合格文獻(xiàn)。下載并閱讀全文，根據(jù)文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)逐一閱讀后進(jìn)行全文篩選，最終確定納入文獻(xiàn)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2位研究者預(yù)先對(duì)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行溝通，再獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，并互相核對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果，如遇分歧則協(xié)商解決或請(qǐng)第三方進(jìn)行判定。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初始檢索出文獻(xiàn)396篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余302篇，通過(guò)閱讀題目和摘要排除后剩余57篇，進(jìn)一步閱讀全文剔除6篇，最終納入文獻(xiàn)51篇。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)本文OSID碼。

2.2 CONSORT-中藥復(fù)方

CONSORT-中藥復(fù)方2017版在CONSORT聲明基礎(chǔ)上加入了中醫(yī)證候和針對(duì)中藥復(fù)方特點(diǎn)的新條目1項(xiàng)，擴(kuò)展條目7項(xiàng)，對(duì)中藥復(fù)方的危害說(shuō)明進(jìn)行了完善，針對(duì)性更強(qiáng)。本研究依據(jù)CONSORT-中藥復(fù)方進(jìn)行評(píng)價(jià)。各主題文獻(xiàn)篇數(shù)及百分比（篇數(shù)/51×100%）見(jiàn)表1。

表1 51篇文獻(xiàn)的CONSORT-中藥復(fù)方評(píng)價(jià)質(zhì)量

續(xù)表1

2.3 改良Jadad量表

Jadad量表是RCT的方法學(xué)治療評(píng)價(jià)工具之一，主要從隨機(jī)方案、盲法、退出與失訪3個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。改良版增加了對(duì)納入研究是否進(jìn)行分配隱藏的評(píng)價(jià)，彌補(bǔ)了之前的不足。本研究基于改良Jadad量表對(duì)51篇RCT文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 51篇文獻(xiàn)的改良Jadad量表評(píng)價(jià)質(zhì)量

2.4 結(jié)局指標(biāo)分析

臨床試驗(yàn)結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)的設(shè)定是試驗(yàn)的關(guān)鍵部分之一，中藥復(fù)方治療RPL的RCT中，妊娠結(jié)局和中醫(yī)證候評(píng)分應(yīng)作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。從統(tǒng)計(jì)結(jié)果可見(jiàn)，約80%的文獻(xiàn)將妊娠結(jié)局納入結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)，但僅31.37%的文獻(xiàn)納入了中醫(yī)證候積分，僅25.49%的文獻(xiàn)將安全性評(píng)估和不良反應(yīng)評(píng)估納入考慮范疇。其他結(jié)局指標(biāo)包括免疫指標(biāo)、凝血指標(biāo)、炎癥因子指標(biāo)和子宮內(nèi)膜情況等。結(jié)局指標(biāo)的報(bào)告情況見(jiàn)表3。

表3 51篇文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)分析

3 討論

本研究根據(jù)CONSORT-中藥復(fù)方和改良Jadad量表對(duì)國(guó)內(nèi)中醫(yī)藥治療RPL的RCT文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，顯示目前該領(lǐng)域RCT的報(bào)告質(zhì)量存在明顯不足，現(xiàn)將主要問(wèn)題詳述如下。

3.1 基于CONSORT-中藥復(fù)方的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)分析

通過(guò)表1中的文獻(xiàn)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)可見(jiàn)，在文題、摘要和關(guān)鍵詞方面，所有文獻(xiàn)均未突出臨床試驗(yàn)的類型為RCT，文題反映的信息以某方/某法治療RPL的臨床試驗(yàn)為主，需通過(guò)進(jìn)一步閱讀摘要明確其臨床試驗(yàn)類型。大部分文獻(xiàn)（66.67%）采用了結(jié)構(gòu)式摘要，從摘要中可獲取干預(yù)方式和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案等信息，但未將“中藥復(fù)方”和“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”列為關(guān)鍵詞，多直接以該臨床研究采用的干預(yù)處方/干預(yù)治法為關(guān)鍵詞，優(yōu)點(diǎn)是可以直觀地看出該中藥復(fù)方研究的治療思路，缺陷是增加了對(duì)中藥復(fù)方干預(yù)RPL研究文章的檢索難度。因此，建議作者可在文題、關(guān)鍵詞中突出“中藥復(fù)方”和“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”等內(nèi)容。

在干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)方面，所有研究均以中藥復(fù)方干預(yù)為觀察組，中藥復(fù)方包括固定處方、自擬處方、協(xié)定方和中成藥，劑型包括湯劑、顆粒、膏方等，除中成藥制劑和協(xié)定膏方類制劑外，所有文獻(xiàn)均在研究方案中說(shuō)明了中藥復(fù)方的組成和劑量，部分研究注明了加減方案，但未能符合CONSORT聲明中最少以2種文字表示組成藥物名稱、注明炮制方法、產(chǎn)地和用藥部位等信息的要求，這些要求對(duì)增強(qiáng)臨床研究的可重復(fù)性有益，但實(shí)施難度較大，建議可以將CONSORT-中藥復(fù)方干預(yù)措施使用積分的方式進(jìn)行評(píng)價(jià)，如滿足聲明（5a）中5項(xiàng)及以上即可認(rèn)為符合中藥復(fù)方的控制標(biāo)準(zhǔn)。

臨床試驗(yàn)的樣本量計(jì)算十分重要但也欠缺明顯，本研究納入文獻(xiàn)中僅1篇提及樣本量計(jì)算[15]，考慮到大部分臨床研究均為確證性研究前的探索性RCT試驗(yàn)，樣本量計(jì)算并不是必須的[16]，但可在前期療效好的情況下使用臨床資料進(jìn)行下一步確證性研究，如在一期試驗(yàn)完成后進(jìn)行確證性的RCT試驗(yàn)，以提供更高級(jí)別的臨床證據(jù)。在統(tǒng)計(jì)學(xué)方法描述方面，所有文獻(xiàn)均提及對(duì)主要和次要結(jié)局指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，但未提及附加分析。RPL的結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)較為豐富，但類型較單一，運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)基本分析方法即可得出臨床證據(jù)，研究者可進(jìn)一步深入學(xué)習(xí)。

本研究有60.78%的文獻(xiàn)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了解釋，11.76%討論了試驗(yàn)的局限性，35.29%討論了試驗(yàn)結(jié)果的可推廣性，大部分的討論僅從中醫(yī)理論角度分析了中藥復(fù)方治療RPL的理論支持。討論部分應(yīng)是臨床試驗(yàn)的精華所在，對(duì)臨床試驗(yàn)過(guò)程中遇到的問(wèn)題進(jìn)行總結(jié)和反思，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行說(shuō)明和進(jìn)一步升華。大部分中藥復(fù)方治療RPL文獻(xiàn)小結(jié)部分的撰寫(xiě)有待進(jìn)一步提升。

臨床注冊(cè)、方案公布和資助情況在所有文獻(xiàn)中均未見(jiàn)詳細(xì)說(shuō)明，納入研究中無(wú)文獻(xiàn)說(shuō)明在各注冊(cè)平臺(tái)進(jìn)行注冊(cè)，也未提及相關(guān)試驗(yàn)完整方案和資助來(lái)源。但對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)時(shí)發(fā)現(xiàn)，19篇（37.25%）文獻(xiàn)在附注中帶有該研究依據(jù)的課題項(xiàng)目，項(xiàng)目對(duì)該研究的支撐作用可在文獻(xiàn)中進(jìn)一步說(shuō)明，以增加臨床研究的可信度。一項(xiàng)調(diào)查顯示，醫(yī)生對(duì)臨床試驗(yàn)注冊(cè)的知曉度較高（73.56%）[17]，但可能由于臨床試驗(yàn)注冊(cè)政策知識(shí)和實(shí)施培訓(xùn)的欠缺而導(dǎo)致較低的臨床試驗(yàn)注冊(cè)執(zhí)行[18]，相關(guān)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)培訓(xùn)，在中藥復(fù)方臨床試驗(yàn)方面重視和執(zhí)行臨床試驗(yàn)注冊(cè)。

3.2 基于改良Jadad量表評(píng)分的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)分析

51篇文獻(xiàn)中，94.12%的文章改良Jadad量表評(píng)分均在1～3分，僅3篇（5.88%）文獻(xiàn)評(píng)分達(dá)到4分，無(wú)5分以上的文獻(xiàn)，結(jié)合CONSORT-中藥復(fù)方的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)分析結(jié)果，現(xiàn)有的中藥復(fù)方治療RPL的RCT中有60.78%的文獻(xiàn)采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，但未說(shuō)明具體實(shí)施辦法?？梢?jiàn)，目前中藥復(fù)方治療RPL臨床試驗(yàn)在隨機(jī)和盲法的設(shè)計(jì)上存在不足。對(duì)于非固定處方的中藥復(fù)方臨床研究，實(shí)施盲法可行性較低，可適當(dāng)減少對(duì)盲法的要求。但對(duì)固定處方的中藥復(fù)方RCT，可考慮盲法設(shè)計(jì)以增加試驗(yàn)可信度。結(jié)合表1、表2的分析結(jié)果還可以看到，這些臨床設(shè)計(jì)缺少對(duì)退出和失訪病例的描述，僅7.84%的文獻(xiàn)說(shuō)明了脫落、退出的例數(shù)及理由，所有文獻(xiàn)均未以流程圖體現(xiàn)受試者流程，在受試者入組、分配等方面還有待進(jìn)一步優(yōu)化。可考慮提前制定患者的入組方案和篩選流程[18]，規(guī)范隨機(jī)化分配方式，提高臨床試驗(yàn)的效率和可信度。同時(shí)，還應(yīng)增加對(duì)退出和失訪病例的描述，以提高中醫(yī)藥治療RPL的RCT真實(shí)性和參考價(jià)值。

3.3 結(jié)局指標(biāo)分析

結(jié)局指標(biāo)分為療效性指標(biāo)和安全性指標(biāo)，療效性指標(biāo)包括主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)。主要療效指標(biāo)應(yīng)與研究設(shè)計(jì)的終點(diǎn)事件相符，RPL治療的目的是實(shí)現(xiàn)成功妊娠，從表3顯示的各研究對(duì)結(jié)局指標(biāo)的采納情況來(lái)看，以活產(chǎn)率和宮內(nèi)妊娠>12周為結(jié)局指標(biāo)的研究數(shù)量<50%，但由于研究周期較長(zhǎng)而增加臨床研究的難度，為了得到更加高質(zhì)量的研究結(jié)果，可適當(dāng)加以調(diào)整，如以妊娠>12周為主要結(jié)局指標(biāo)等。同時(shí)，納入中醫(yī)證候評(píng)分的研究更加符合中藥復(fù)方的評(píng)價(jià)體系，值得參考。其他如免疫學(xué)、凝血、炎癥因子、內(nèi)分泌指標(biāo)及子宮內(nèi)膜情況等可根據(jù)臨床試驗(yàn)的目的選取，也應(yīng)重視安全性評(píng)估和對(duì)不良事件的記錄。

4 小結(jié)

開(kāi)展RPL的RCT具有較大挑戰(zhàn)性，從患者入組至妊娠成功，觀察周期較長(zhǎng)，且中藥復(fù)方用藥較為復(fù)雜，因此面臨較高的脫落和失訪率。有部分臨床研究將妊娠12周成功率作為妊娠成功的指標(biāo)，可進(jìn)一步研究妊娠12周與活產(chǎn)的相關(guān)性，縮短研究周期，提高研究質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，中藥復(fù)方治療RPL的RCT質(zhì)量普遍較低，難以提供高質(zhì)量證據(jù)，這與既往其他中醫(yī)藥干預(yù)性研究評(píng)價(jià)結(jié)果基本一致。不足之處主要體現(xiàn)在文題未表明RCT、關(guān)鍵詞不準(zhǔn)確、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)不明確、不重視隨機(jī)化和分配隱藏、缺乏樣本量估算、未使用表格表示基線數(shù)據(jù)、未詳細(xì)記錄脫落情況、缺乏對(duì)不良事件和試驗(yàn)局限性的分析、缺少臨床注冊(cè)等，進(jìn)而可能使讀者對(duì)RPL的RCT設(shè)計(jì)的合理性及結(jié)果真實(shí)性產(chǎn)生質(zhì)疑，增加中醫(yī)藥治療RPL臨床應(yīng)用推廣難度?；诒狙芯拷Y(jié)果提出以下建議：①充分考慮RPL的疾病特點(diǎn)和患者對(duì)中醫(yī)藥治療的耐受性，合理設(shè)計(jì)研究方案、重視隨機(jī)化和分配隱藏，充分考慮失訪、脫落情況后合理估算樣本量，試驗(yàn)中脫落例數(shù)及原因需詳細(xì)記錄；②對(duì)中藥復(fù)方干預(yù)項(xiàng)目采取積分制，在積分合格的情況下可以認(rèn)為該臨床試驗(yàn)具有可重復(fù)性；③在固定中藥復(fù)方RCT中，在保證安全的前提下制作中藥復(fù)方安慰劑，使用盲法對(duì)照，以提升療效評(píng)價(jià)的客觀性；④細(xì)化干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)，提高試驗(yàn)可重復(fù)性，重視觀察與中醫(yī)證候相關(guān)的結(jié)局指標(biāo)；⑤以CONSORT-中藥復(fù)方和改良Jadad量表規(guī)范中醫(yī)藥RCT的設(shè)計(jì)和執(zhí)行，提高臨床證據(jù)的可靠性。