老年起病的炎癥性腸病臨床特征的研究現(xiàn)況

林 玨,張 敏,郅 敏

林玨,張敏,郅敏,中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院消化內(nèi)科,廣東省結(jié)直腸盆底疾病研究重點實驗室 廣東省廣州市 510655

0 引言

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是一組病因尚未闡明的慢性非特異性腸道炎癥性疾病,包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)和克羅恩病(Crohn’s disease,CD).隨著全國乃至全世界的年齡結(jié)構(gòu)改變,老年人的比例越來越高.老年IBD包括了老年起病的IBD患者及年輕時發(fā)病、病程遷延至老年者,本文探討的老年IBD主要是指前者.在現(xiàn)有的研究中通常將“老年”的患者定義為60歲以上的人群.有研究發(fā)現(xiàn),大約10%-20%的炎癥性腸病是在老年時期發(fā)病,且這一比例呈逐年遞增趨勢[1].

隨著年齡的增長,老年人的身體將出現(xiàn)一些變化,如胃腸道平滑肌萎縮,肝腎代謝減慢,胃腸蠕動減少,免疫系統(tǒng)功能降低,白細胞介素-2受體表達和親和力下降等表現(xiàn)[2],藥物代謝也會受到影響.同時,由于IBD的癥狀與其他老年疾病癥狀重疊較多,因此老年IBD患者的診斷時間更長,誤診率更高,存在多種合并癥及同時多藥治療的現(xiàn)狀,導(dǎo)致無法及時進行治療和干預(yù).老年起病的IBD患者的臨床表現(xiàn)、病程、治療效果和可能的副作用,尤其是對患者生活質(zhì)量的影響程度,與年輕患者不同[3];這些特點使得老年人IBD在診斷和治療中有很多需要特殊關(guān)注之處.

值得注意的是,患有炎癥性腸病的老年患者在臨床試驗中的代表性嚴(yán)重不足,多數(shù)試驗將老年人群排除在外,使得這一人群的特點仍然缺乏研究[1].準(zhǔn)確地描述這一群體的獨特特征、研究老年IBD患者的疾病特點變得越來越重要.因此,本文將結(jié)合2017年至今國內(nèi)外的文獻報道,從發(fā)病機制、流行病學(xué)特征、臨床特征及治療這幾方面對老年起病的IBD人群的特點做一闡述.

1 老年IBD發(fā)病機制與流行病學(xué)特征

1.1 發(fā)病機制 目前老年IBD的發(fā)病機制是否與青少年IBD相同尚不清楚.一般認(rèn)為,IBD是由在基因易感的個體發(fā)育過程中出現(xiàn)免疫系統(tǒng)失調(diào)或腸道微生物菌群失調(diào)而造成[4].遺傳學(xué)在老年IBD疾病發(fā)病機制中的作用較小[5].目前的研究中尚未發(fā)現(xiàn)與老年IBD患者較高發(fā)病年齡相關(guān)的基因突變.在此基礎(chǔ)上,隨著年齡的增長,衰老與生理功能下降有關(guān),這些病理生理變化包括細胞衰老、原始細胞功能障礙和慢性炎癥[6],導(dǎo)致肝腎代謝減慢,胃腸蠕動減少,免疫系統(tǒng)功能降低等表現(xiàn)[2].隨著年齡的增長,管腔粘膜免疫系統(tǒng)的免疫紊亂可能會導(dǎo)致暴露于新抗原時無法產(chǎn)生保護性免疫應(yīng)答,這些抗原來源于共生微生物、飲食產(chǎn)品和腸道感染的病原體[7].與年輕人相比,老年IBD患者的年齡相關(guān)性免疫衰退與系統(tǒng)性免疫缺陷有關(guān)[8,9].與年齡增長的生理變化還導(dǎo)致腸道中微生物多樣性減少、腸道菌群發(fā)生變化,包括雙歧桿菌等專性厭氧菌的多樣性和豐度減少,而與IBD有關(guān)的腸桿菌、鏈球菌和葡萄球菌等兼性厭氧菌增加[5].這些病理生理變化可能為IBD的發(fā)生創(chuàng)造了條件,也對老年IBD的預(yù)后有關(guān).以上發(fā)現(xiàn)均提示,后天因素和環(huán)境因素可能在老年IBD的發(fā)病中起到更重要的作用,值得在未來進一步研究并加以干預(yù).

與此同時,老年人的飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,胃腸動力和胃液pH值因粘膜萎縮而改變,腸道通透性增加,以及腸道微生物區(qū)系的變化可能影響宿主的炎癥反應(yīng).除了與年齡相關(guān)的免疫和微生物變化外,隨著年齡的增長,長期吸煙還可能導(dǎo)致微血管血栓形成和缺血,也可能導(dǎo)致老年患者IBD發(fā)病率的上升[10].瑞典的一項前瞻性隊列研究,證明了堅持地中海飲食將降低晚發(fā)性CD(60歲以上起病的CD)的患病風(fēng)險,但在UC患者未能觀察到這一關(guān)系[11].來自歐洲的其他研究也支持這一觀點,Andersen等人[12]研究發(fā)現(xiàn),攝入谷類的纖維與CD的患病風(fēng)險之間存在負(fù)相關(guān),雖然該研究未針對老年患者進行分析.此外,另一項韓國的前瞻性研究也指出,吸煙史、貧血可能是老年亞洲人群患CD的危險因素[13].尚未發(fā)現(xiàn)與老年IBD相關(guān)的基因突變[14].

1.2 發(fā)病率與疾病診斷 在亞洲的老年人中,炎癥性腸病的流行病學(xué)數(shù)據(jù)相當(dāng)缺乏[15].我國的學(xué)者認(rèn)為[16],老年性IBD發(fā)病增加的原因主要與人口老齡化及IBD發(fā)病率升高有關(guān).而來自西方世界的研究提示[17],老年IBD的患病率可能遠比我們想象中的要高得多.瑞典國家隊列研究報告指出,首次診斷為IBD的患者中,年齡≥60歲約占23%;在英國的人群研究中[18],年齡≥60歲UC和CD患者分別約占25%及20%,且這一比例正在以一定的速度在遞增.老年IBD發(fā)病率[18]為每年8/10萬,其中CD為2.3/10萬,UC為4.4/10萬;而在美國的研究中,這一數(shù)據(jù)分別為UC每年 22.9/10萬和CD每年12.8/10萬[19].在過去30年,中國香港的老年IBD發(fā)病率增加了近9倍,UC和CD的發(fā)病率分別為1.25/10萬和0.46/10萬[20].各個地區(qū)近年來老年IBD的發(fā)病率如表1所示.值得注意的是,有研究表明[17],老年人IBD的發(fā)病率隨著年齡的增加而降低: 65%的患者年齡為60歲-70歲,25%的患者年齡為70歲-80歲,10%的患者年齡超過80歲.在老年起病的IBD中,UC的發(fā)病率高于CD[19,20],且與老年性CD相比,老年性UC的發(fā)病率上升更快[20].

表1 報告老年IBD發(fā)病率的研究總結(jié),按地理區(qū)域分層

韓國的一項研究提示[13],隨著年齡的增長,CD患者男女比例逐漸接近,60歲以上起病的CD患者男女比例基本相同.近期香港一項人群研究提示[20],在老年發(fā)病組中男性占優(yōu)勢(57.8%).

與年輕人相比,老年人IBD的初始診斷通常更困難,從發(fā)病到確診所需的時間也更長.平均而言,與年輕人相比,老年人的診斷延遲長達6年.延誤診斷可能會在總體并發(fā)癥和進展為狹窄和/或穿透性疾病方面對疾病結(jié)局產(chǎn)生負(fù)面影響,并可能導(dǎo)致手術(shù)需求的增加[21].有些疾病(如缺血性結(jié)腸炎、運動障礙、藥物副作用等),在臨床特征方面可能在一定程度上與IBD重疊,導(dǎo)致上述誤診及延長確診時間,從而可能導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)闹委熁蚴茄诱`治療.

在鑒別診斷方面,由于IBD的癥狀與其他老年疾病癥狀重疊較多,因此老年IBD患者的誤診率更高.老年起病的IBD需與缺血性結(jié)腸炎、憩室疾病、節(jié)段性結(jié)腸炎、感染性結(jié)腸炎、NSAID誘導(dǎo)的腸炎、顯微鏡下結(jié)腸炎、惡性腫瘤、腸易激綜合征等疾病鑒別[17].尤其是與憩室病相關(guān)的節(jié)段性結(jié)腸炎(segmental colitis associated with diverticulosis,SCAD),其發(fā)病率隨年齡的增長而增加,60歲以上人群發(fā)病率30%以上.SCAD可以在疾病行為、并發(fā)癥和內(nèi)窺鏡表現(xiàn)等方面模仿IBD[22].

1.3 家族史 一項意大利隊列研究結(jié)果提示,晚發(fā)型CD患者(發(fā)病年齡≥60歲)的IBD家族史較早發(fā)型CD患者(發(fā)病年齡≤17歲)明顯少見(4%vs26%,P＜0.0001)[27].

2 臨床表現(xiàn)

2.1 疾病部位與疾病行為 對于UC患者,西方人更易患左側(cè)結(jié)腸病變,而亞洲人群更易患直腸炎[5].Ma?osa等人[28]及Afzali等人[17]的研究,通過比較老年起病和成人起病的IBD患者支持這一觀點: 在UC患者中,老年起病的患者病變部位為廣泛結(jié)腸病變及直腸炎的比例較低(33%比39%;P＜0.0001),而多為左半結(jié)腸病變.

對于CD患者,在西方人群中,老年起病CD組觀察到的病變部位為結(jié)腸的患者明顯更多,回結(jié)腸疾病主要發(fā)生在年輕患者中[17,18,27,28].相比之下,在香港的隊列中,有39%的老年CD患者的疾病部位是回結(jié)腸,其次是分別有30%在回腸和結(jié)腸[20].而在韓國一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn),該研究中老年起病的CD患者在確診時最常見的病變部位在回腸末端,且隨著確診年齡的增加,回腸受累的患者比例顯著增加[29],作者認(rèn)為其結(jié)論同其他研究得出的疾病部位不同這一差異可能是由于種族及各國總?cè)丝谀挲g分布的差異.

分別在美國、中國香港及韓國進行的隊列研究報告均指出,老年CD發(fā)病組肛周疾病發(fā)生率明顯低于成年組[19,20,29].且Song等人[29]研究發(fā)現(xiàn),隨著確診年齡的增加,有活動和/或既往肛周病變的患者比例下降.然而在法國基于人群的大型隊列研究有不同結(jié)論,結(jié)果顯示,老年起病的CD患者肛周疾病的發(fā)生率為9%[30],與年輕起病的患者的發(fā)生率大致相同.

老年起病和成年起病IBD的表型和生理差異對其治療和預(yù)后有重要影響[5].多個國內(nèi)外研究指出,老年起病的CD患者的疾病行為比成年人較少有穿透性,具有更穩(wěn)定和更溫和的病程[19,20,27].老年起病的CD患者疾病行為為B2狹窄型比成人起病的患者比例更高,而分型為B3穿透型的比例較低[17,18,27,28].Ministro等人[31]發(fā)現(xiàn),老年起病的CD患者,疾病的進展較慢;而在UC中未能發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象.然而,最近基于人群的研究[26,32,33]表明老年起病的IBD也可能有一個侵襲性的病程,與成人起病IBD沒有什么不同[34].

2.2 腸外表現(xiàn) 腸外表現(xiàn)在老年IBD中稍少見.一項法國的回顧性研究表明,在診斷時,約有5%的老年IBD患者有腸外表現(xiàn),最常受累的器官是關(guān)節(jié),其次是皮膚.此外該研究還指出,腸外表現(xiàn)在診斷時的出現(xiàn)獨立地增加了對全身類固醇和免疫抑制劑的需求[35].另一項基于人群的研究結(jié)果顯示老年IBD人群的腸外表現(xiàn)患病率為3%,而成人為5%(P＜0.05)[5].也有研究得出不同結(jié)論,Everhov等人[26]在瑞典的研究發(fā)現(xiàn),與年輕組相比,腸外表現(xiàn)的發(fā)生情況相似.

2.3 并發(fā)癥 老年起病的IBD患者出現(xiàn)感染等并發(fā)癥的風(fēng)險更高.美國一項回顧性隊列研究比較了成人起病和老年起病的老年IBD患者在并發(fā)癥方面的不同,觀察到與老年起病的老年IBD患者相比,確診為成人起病IBD的老年人與免疫抑制劑治療相關(guān)的并發(fā)癥(嚴(yán)重感染、惡性腫瘤和死亡的復(fù)合)的風(fēng)險較低,可以很好地耐受免疫抑制治療,并可能得到與年輕患者相似的療效,這可能與他們的病程較長且有治療經(jīng)驗的原因有關(guān),老年起病的IBD患者則反之;而在疾病相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(手術(shù)、住院、需要升級治療的臨床癥狀)方面,老年起病和成人起病兩個隊列的結(jié)果是相似的[36].Mak等人[20]發(fā)現(xiàn),與成人起病相比,老年起病IBD患者患巨細胞病毒性結(jié)腸炎和帶狀皰疹感染的風(fēng)險顯著增加.而兩者在肺結(jié)核和艱難梭菌感染的風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)差異.而在不同年齡隊列的研究中發(fā)現(xiàn),年齡似乎也在增加IBD機會性感染風(fēng)險方面發(fā)揮作用[22].

老年起病的IBD患者發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險較高.老年是靜脈血栓的獨立危險因素,同時IBD本身的疾病特點和治療方式也可能增加靜脈血栓的發(fā)生風(fēng)險[37].一項西班牙的大樣本、多中心的病例對照研究發(fā)現(xiàn),與成人起病的IBD患者相比,老年起病的患者血栓事件的患病率高出五倍[28].老年IBD患者合并靜脈血栓將延長住院時間、增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)甚至是增加死亡率.因此,歐洲的IBD共識推薦對住院的IBD患者均予抗凝治療[3].此外,臨床醫(yī)師還因建議患者戒煙、減重、多飲水、術(shù)后盡早活動.

2.4 住院率、預(yù)期壽命與死亡風(fēng)險 在對住院成人進行的具有全國代表性的縱向研究中,Nguyen等人[33]與Rozich等人[34]觀察到,老年IBD患者每年的住院率更高,住院死亡率更高,需要更多的侵入性手術(shù)和輸血,并且醫(yī)療成本顯著更高.嚴(yán)重感染和心血管并發(fā)癥是這些老年患者住院的主要原因.高齡是需要住院的IBD患者預(yù)后較差的危險因素.在韓國進行的另一項研究也支持這一觀點,Song等人發(fā)現(xiàn)[29],老年起病的IBD患者住院率更高;但作者同時提出,住院率還應(yīng)考慮患者對住院的態(tài)度和偏好,如年輕患者更喜歡以門診為基礎(chǔ)的治療而不是住院治療.

一項針對65歲以上IBD患者的加拿大的研究提出[39],老年患者預(yù)期壽命和死亡率因IBD治療方法的不同而異,包括藥物有效性、安全性、疾病嚴(yán)重性等的影響.在決定老年IBD的治療方法時,應(yīng)平衡預(yù)期壽命和死亡風(fēng)險的影響與降低并發(fā)癥發(fā)生率的重要性.該文章同時指出[39],研究對象中服用美沙拉嗪的患者預(yù)期壽命最長,服用類固醇的患者的預(yù)期壽命最短,兩者的平均壽命相差近10年.而接受免疫調(diào)節(jié)劑單一治療和生物制劑單一治療的患者的預(yù)期壽命相似.聯(lián)合免疫抑制劑治療可延長患者的預(yù)期壽命[39].

一項基于人群的研究指出,老年起病的UC和CD的主要死因是實體惡性腫瘤,IBD居第三位死因,分別占死亡的6.3%和9.1%.同時作者指出,對疾病活動的最佳控制可能會降低某些與IBD相關(guān)的癌癥的風(fēng)險,如結(jié)腸癌,從而降低死亡率[33].

3 老年IBD的治療

3.1 藥物治療

3.1.1 傳統(tǒng)藥物: 現(xiàn)階段的研究證據(jù)中表明,老年起病的IBD治療原則與年輕人類似[4].

5-氨基水楊酸類藥物是治療輕到中度老年UC的首選藥物.保留灌腸或栓劑與口服聯(lián)合療法優(yōu)于單獨口服療法,但劑型的選擇須考慮老年患者盆底和括約肌的生理功能[22].目前研究表明與5-ASA化合物相關(guān)的副作用相對較少.對于腎小球濾過率降低的老年患者,應(yīng)考慮常規(guī)監(jiān)測腎功能.

在國外的研究中發(fā)現(xiàn),皮質(zhì)類固醇在老年IBD患者與成年IBD患者中使用頻率相近,而免疫調(diào)節(jié)劑和生物制劑的使用頻率較低[26,34].老年IBD患者應(yīng)盡可能減少皮質(zhì)類固醇的暴露,或保持小劑量的維持療法[5].長期或大劑量使用皮質(zhì)類固醇有廣泛的副作用,在老年患者中會被放大[22].往往會導(dǎo)致心衰加重、骨質(zhì)疏松、精神疾病、電解質(zhì)紊亂、白內(nèi)障、青光眼或嚴(yán)重感染的發(fā)生,加大血壓、血糖的控制難度[40],甚至增加了老年IBD患者的癌癥風(fēng)險[41].因此,長期服用皮質(zhì)類固醇的患者應(yīng)在用藥后至少進行一次骨密度檢查,并常規(guī)補充維生素D和鈣劑[22];注意監(jiān)測血壓血糖水平,定期復(fù)查生化電解質(zhì)及心臟功能相關(guān)指標(biāo),并囑患者關(guān)注心衰、骨質(zhì)疏松、眼部疾病的相關(guān)癥狀.

而在目前關(guān)于傳統(tǒng)免疫抑制劑對IBD患者的研究中,有國內(nèi)外多項研究發(fā)現(xiàn)[5,28,32],與其他療法相比,硫唑嘌呤的療效較差、起效時間長、不良事件發(fā)生率高.其中一項多中心的病例對照研究[28],老年起病組的不良事件發(fā)生率高于成人組(46%比32%,P=0.001),主要與骨髓抑制(包括再生障礙性貧血)和肝毒性有關(guān).硫唑嘌呤對老年IBD患者的潛在嚴(yán)重治療相關(guān)惡性腫瘤和結(jié)腸切除術(shù)的風(fēng)險更高[5,28,32].且傳統(tǒng)免疫抑制劑加劇了年齡在增加IBD機會性感染風(fēng)險方面的作用[22].

此外有學(xué)者認(rèn)為,甲氨蝶呤是治療老年IBD的有效療法,似乎不會增加惡性腫瘤的風(fēng)險.因此,對于老年IBD患者應(yīng)謹(jǐn)慎開始硫唑嘌呤的治療,仔細權(quán)衡利弊,尤其應(yīng)評估淋巴瘤和其他惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險[32].對于有惡性腫瘤個人病史或被認(rèn)為有更高風(fēng)險的老年IBD患者,小劑量甲氨蝶呤可能是首選的藥物[22].

3.1.2 新型生物制劑: 老年患者對抗TNF-α制劑的起效時間長,療效欠滿意,嚴(yán)重不良事件和死亡發(fā)生率更高[22,28,42-44].其中有研究表明[28],導(dǎo)致老年起病的患者發(fā)生嚴(yán)重感染的可能性較高的原因,可能是由于免疫衰老的作用.最近一項來自日本的多中心回顧性研究[44]評價了抗TNF-α制劑治療生物制劑na?ve的老年起病的IBD的療效和安全性,多因素分析顯示,老年發(fā)病是抗TNF治療療效不佳的顯著影響因素.但早期過渡到抗TNF治療有望對有糖皮質(zhì)激素依賴或抵抗的老年起病的IBD患者產(chǎn)生長期療效[44].近期一項評估生物制劑在老年IBD患者中安全性的研究表明,與維得利珠單抗和烏司奴單抗相比,輸注/注射反應(yīng)在抗TNF治療中更為常見[45].

而與抗TNF治療不同的是,整合素α4β7抑制劑,如維得利珠單抗,與在老年IBD的治療方面顯示了較好的療效及安全性[46],可作為IBD治療的一線生物制劑或用于對TNF-α拮抗劑治療效果不佳的中至重度活動性IBD患者.最近的一項事后分析報告了維得利珠單抗治療在≥55歲的老年IBD患者中的療效佳、安全性高,在不良反應(yīng)中未觀察到與年齡相關(guān)的差異[47].有研究發(fā)現(xiàn)既往抗TNF治療是療效欠佳的獨立預(yù)測因素,在抗TNF治療之前,早期、一線引入維得利珠單抗可能會得到更有利的臨床結(jié)果[48].在最新的研究中,白細胞介素-12和白細胞介素-23的p40亞單位的單克隆抗體烏司奴單抗被認(rèn)為與維得利珠單抗在老年IBD患者中同樣安全有效[49].如果未來的試驗可以進一步證實維得利珠單抗和烏司奴單抗等在老年人中的安全性和有效性,整合素抑制劑可能成為這一患者組的首選治療藥物.

3.2 手術(shù)治療 老年IBD患者外科手術(shù)治療的指征與年輕患者相同[26],包括腸穿孔、無法控制的出血、腸梗阻、瘺管形成、中毒性巨結(jié)腸和癌癥.

在IBD中不同的疾病類型手術(shù)率有所不同.在老年IBD中對比,UC患者比CD患者有更高的手術(shù)率(調(diào)整后的風(fēng)險比,1.34;95%CI: 1.16-1.55).原因可能為以下幾點:一是由于UC手術(shù)的治愈性質(zhì),手術(shù)可減少或避免UC患者對免疫抑制治療的需要[33],從而減少藥物嚴(yán)重不良反應(yīng);二是老年UC患者可減少因延遲手術(shù)而導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥增加的風(fēng)險[3].

在手術(shù)相關(guān)風(fēng)險方面,國外一項大規(guī)模研究發(fā)現(xiàn),老年IBD患者術(shù)后并發(fā)癥和術(shù)后死亡率高于成人組,主要是由于老年患者較大的共病負(fù)擔(dān)[18].

4 結(jié)論

綜上,老年起病的IBD發(fā)病機制尚不清晰,后天和環(huán)境因素可能在老年IBD的發(fā)病中起到更重要的作用,值得在未來進一步研究并加以干預(yù).其發(fā)病率正在迅速增加,尤其是亞洲國家,并將在未來所有IBD患者中占據(jù)相當(dāng)大的比例.老年IBD患者的確診需要更長的時間,且誤診率高.其疾病部位和疾病行為等與成人起病的患者有所不同,其中老年患者獨特的病理生理學(xué)和臨床特征使其治療難度大,出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險更高.目前國內(nèi)外對于老年起病的IBD患者的治療原則尚無明區(qū)別于成人IBD患者,但對于老年患者更應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)癥,5-氨基水楊酸類藥物和整合素α4β7抑制劑安全性較高,可能更適于老年IBD的治療.隨著新的IBD療法的引入,重要的是停止無效的治療并簡化藥物方案,權(quán)衡治療的利弊,充分進行術(shù)前評估,把握手術(shù)指征,給予老年IBD個體化的治療方案.然而,關(guān)于老年起病的IBD的臨床數(shù)據(jù)并不充足,多數(shù)試驗將老年人排除在外,且相對于西方世界對老年IBD的研究,亞洲地區(qū)的研究較少,與此同時,前人的研究多為描述性、觀察性研究,缺乏相關(guān)客觀證據(jù)支持老年起病的IBD患者與成人起病患者的區(qū)別,尤其是影像學(xué)方面.因此,有必要進一步研究來確定這一群體中的臨床特征,從而更好地指導(dǎo)老年起病的IBD患者的臨床管理.