蛇床子素抗腫瘤作用研究進展

黃湄，王紅磊，鄧英艷，文容，黃小玉，李明珠，韋曉潔，馬靜*

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西南寧 530000，2.皖江工學(xué)院管理學(xué)院，安徽馬鞍山 243000；3.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東廣州 510080）

腫瘤是當今社會中一種嚴重威脅人類生命健康的疾病，給患者、家庭甚至社會帶來了沉重的負擔，而其治療一直是臨床的一大難題[1]。蛇床子作為我國的傳統(tǒng)中草藥，具有燥濕祛風、殺蟲止癢、溫腎壯陽等功效，在中醫(yī)學(xué)中常與其他藥物配伍來治療緩疽、干濕諸癬、熱瘡、腎囊風以及虛勞陰萎等疾病[2]?，F(xiàn)代研究表明蛇床子中主要含有簡單香豆素類、線性呋喃香豆素類、角型呋喃香豆素類以及色原酮類等[3]成分，因此在臨床上應(yīng)用廣泛。蛇床子素是從蛇床子提取的一類香豆素類化合物，近年來隨著研究的不斷深入及相關(guān)文獻報道發(fā)現(xiàn)，蛇床子素不僅具有傳統(tǒng)中藥毒副作用小、安全性高的特點，還具有多種生物學(xué)功能，如抗病毒、抗炎、抗氧化、抗腫瘤及神經(jīng)保護等藥理作用[4-6]，已在癌癥疾病、哮喘及神經(jīng)退行性疾病中表現(xiàn)出良好的治療作用[7-9]。

1 蛇床子素的生物學(xué)活性

蛇床子素（C15H16O3）又名甲氧基歐芹酚或歐芹酚甲醚，其核心結(jié)構(gòu)由苯環(huán)和吡喃酮環(huán)組成，具有多種生物學(xué)特性。研究發(fā)現(xiàn)，蛇床子素在機體內(nèi)可通過羥基化、氫化、去甲基化、脫氫、葡萄糖醛酸化和硫酸化等多種途徑代謝，并廣泛參與機體內(nèi)的多種生理病理調(diào)節(jié)[10]。例如，在炎癥損傷階段，蛇床子素可抑制各種轉(zhuǎn)錄因子如核因子κB（NF-κB）的激活，并下調(diào)多種促炎因子和趨化因子，進而下調(diào)炎癥相關(guān)蛋白表達等[11]；在疼痛研究中，易智華等[12]發(fā)現(xiàn)蛇床子素可以抑制大鼠ERK1/2 的磷酸化，阻斷疼痛信號傳遞通路，表明其具有治療人類免疫缺陷病毒包膜糖蛋白gp120 誘發(fā)周圍神經(jīng)病理痛的潛力；在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，蛇床子素可有效阻斷NGF 等神經(jīng)生長因子的減少并抑制干擾素-γ 的增加，抑制細胞凋亡，促進神經(jīng)元存活，發(fā)揮神經(jīng)保護作用[13-14]。近年來，隨著對蛇床子素研究的深入，相繼發(fā)現(xiàn)其還具有抗衰老、降血脂、調(diào)節(jié)肝腎損傷、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及激素等作用[15-17]。

2 蛇床子素抑制腫瘤細胞的增殖、遷移

細胞增殖在腫瘤疾病的發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要角色。YANG 等[18]在研究蛇床子素抑制腫瘤細胞增殖中，于頭頸部鱗狀細胞癌（Head and Neck Squamous Cell Carcinoma，HNSCC）模型的研究發(fā)現(xiàn)，給予蛇床子素處理后可以誘導(dǎo)HNSCC 細胞阻滯于G2/M 期，導(dǎo)致細胞無法進行增殖，從而達到抑制腫瘤的作用。此外，在乳腺癌細胞的增殖研究中也發(fā)現(xiàn)，蛇床子素同樣可以將SK-BR-3 乳腺癌細胞周期阻滯于G2/M 期，進而抑制細胞侵襲轉(zhuǎn)移，以達到治療效果[19]。XU 等[20]在非小細胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）中也發(fā)現(xiàn)蛇床子素可以導(dǎo)致細胞發(fā)生周期阻滯，且進入G2/M 阻滯的細胞數(shù)量呈明顯的劑量依賴性關(guān)系。在肝癌研究中，蛇床子素可以降低AKT/c-Met 小鼠肝臟中磷酸化細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）、增殖細胞核抗原（PCNA）和Ki 67 的表達，從而抑制細胞增殖、遷移[21]。而在子宮內(nèi)膜癌（Endometrial Carcinoma，EC）的研究中，LU 等[22]發(fā)現(xiàn)蛇床子素可以通過上調(diào)miR-424抑制細胞質(zhì)多聚腺苷酸元素結(jié)合蛋白2（Cytoplasmic Polyadenylation Element Binding protein 2，CPEB2）的表達，從而抑制腫瘤細胞的增殖，并誘發(fā)細胞凋亡的發(fā)生。這些研究結(jié)果均表明蛇床子素在腫瘤疾病中具有抑制細胞增殖、遷移的作用，這主要是因為其可引起腫瘤細胞發(fā)生周期阻滯。

3 蛇床子素誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡

細胞凋亡是有機體受多種基因精確調(diào)控的、自主發(fā)生的程序性死亡方式之一，是生物體正常的生理機能[4]。而線粒體依賴的凋亡通路是導(dǎo)致哺乳動物細胞凋亡的主要信號通路，主要表現(xiàn)為機體內(nèi)抗凋亡蛋白B 細胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）蛋白與促凋亡蛋白Bcl-2 相關(guān)x 蛋白（Bcl-2 associated x protein，Bax）之間比例失調(diào)，彼此間動態(tài)平衡被破壞，進而導(dǎo)致胱天蛋白酶家族相關(guān)蛋白和NF-κB 等蛋白通路的過度激活，最終引發(fā)細胞死亡[23]。研究者在肝內(nèi)膽管癌（Intrahepatic Cholangio Carcinoma，ICC）的研究中，發(fā)現(xiàn)蛇床子素可以通過調(diào)控磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶（Akt）信號通路，進而上調(diào)Bax，下調(diào)Bcl-2 蛋白表達，最終誘導(dǎo)線粒體依賴性凋亡的發(fā)生[24]；LIU 等[25]在對腎細胞癌的研究中發(fā)現(xiàn)，蛇床子素處理后會導(dǎo)致腎癌細胞生成大量的活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS），并逐漸發(fā)生積聚，使得細胞中相關(guān)因子活化，進一步破壞蛋白質(zhì)、脫氧核糖核酸（Deoxyribo Nucleic Acid，DNA）和脂質(zhì)膜，經(jīng)過一系列級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)Bcl-2/Bax 失衡，進而促發(fā)細胞凋亡；Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號通路在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中調(diào)控細胞的增殖、凋亡及遷移，而在宮頸癌的研究中發(fā)現(xiàn)，蛇床子素可有效阻斷Wnt/β-catenin 信號，進而導(dǎo)致腫瘤細胞過度凋亡。此外，近來研究發(fā)現(xiàn)蛇床子素還可以通過作用于NF-κB 信號通路，誘導(dǎo)細胞凋亡及周期阻滯，并抑制腫瘤血管生成[26]，以此限制細胞的增殖和遷徙。

4 結(jié)語

蛇床子素具有豐富的生物學(xué)功能，其抗腫瘤作用受到了廣泛關(guān)注，涉及的機制主要有抑制腫瘤細胞的增殖、遷移，誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡和抑制腫瘤細胞的侵襲及轉(zhuǎn)移等。加之蛇床子素作為傳統(tǒng)中藥提取物，具有易得、毒副作用低的優(yōu)點，相信隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實驗技術(shù)的發(fā)展以及研究方法的多樣化，蛇床子素的藥理作用會被逐漸闡釋。且其作為腫瘤治療中具有潛在價值的治療藥物，值得進一步深入探討，以期在臨床研究中取得重大突破。