TRPV4在心血管疾病中作用的研究進(jìn)展*

董倩， 俞坤武， 杜以梅

TRPV4在心血管疾病中作用的研究進(jìn)展*

董倩， 俞坤武， 杜以梅△

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科，湖北 武漢 430000）

瞬時(shí)受體電位陽離子通道V亞家族成員4；心血管疾??；機(jī)制

瞬時(shí)受體電位陽離子通道V亞家族成員4（transient receptor potential cation channel subfamily V member 4， TRPV4）是瞬時(shí)受體電位陽離子通道（transient receptor potential cation channel， TRP）家族成員，是一種非選擇性陽離子通道，對(duì)Ca2+離子具有適中通透性，對(duì)Na+和Mg2+少量通透（Ca/Na約為6～10，Ca/Mg約為2～3）。TRPV4在心血管系統(tǒng)表達(dá)廣泛，主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等，可調(diào)節(jié)血管張力和血管通透性，參與機(jī)械信號(hào)傳導(dǎo)等。已知TRPV4的表達(dá)和功能異常，參與了高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌缺血再灌注損傷、心力衰竭和肺水腫、心律失常等疾病的發(fā)生發(fā)展，本文旨在對(duì)心血管系統(tǒng)TRPV4的生理功能及其異常導(dǎo)致的相關(guān)疾病進(jìn)行概述。

1 TRPV4的結(jié)構(gòu)與功能

TRPV4是一種滲透機(jī)械敏感性的非選擇性陽離子通道，主要對(duì)Ca2+離子通透。TRPV4是由具有六個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域的亞基形成的對(duì)稱四聚體，每個(gè)亞基共871個(gè)氨基酸，包含6次跨膜結(jié)構(gòu)域（S1～S6），N端和C端均位于胞內(nèi)，S5和S6以及它們之間的P環(huán)構(gòu)成通透陽離子的孔區(qū)。此外，TRPV4也可與TRP家族其他單體（如TRPC1和TRPP2）組成異源四聚體發(fā)揮功能［1］。TRPV4廣泛表達(dá)在心血管系統(tǒng)，既可被機(jī)械（熱、腫脹、剪切力）和化學(xué)（花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物、內(nèi)源性大麻素、ATP、鈣調(diào)蛋白、4α-PDD、GSK1016790A）等多種刺激激活，也可被釕紅、鏈霉素、AB159908、HC-067047、GSK2193874和RN-1734等選擇性阻斷［2-3］?，F(xiàn)已闡明TRPV4在生理狀態(tài)下維持機(jī)體滲透壓平衡和內(nèi)皮細(xì)胞屏障，并調(diào)節(jié)血管通透性［4］。TRPV4激活后介導(dǎo)胞內(nèi)Ca2+濃度的升高，不僅參與體溫調(diào)節(jié)、滲透壓、血管舒張等生理過程，同時(shí)參與缺血再灌注損傷、心律失常、心肌肥大、纖維化等病理過程［5-6］。

2 TRPV4與心血管疾病的關(guān)系

2.1TRPV4在高血壓中的作用高血壓發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其中內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙與高血壓聯(lián)系密切，兩者互為因果。研究表明，TRPV4是內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cell， EC）中Ca2+流入的重要途徑［7］，主要通過與肌內(nèi)皮映射區(qū)（myoendothelial projection， MEP）定位的蛋白激酶C（protein kinase C， PKC）錨定蛋白150（A-kinase anchoring protein 150， AKAP150）組成耦合門控通道，介導(dǎo)胞外的Ca2+內(nèi)流從而使得血管舒張［8］。見圖1。目前研究顯示，高血壓的危險(xiǎn)因素，如肥胖、高鹽飲食、壓力應(yīng)激等均可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，加速高血壓的發(fā)生發(fā)展。Ottolini等［9］報(bào)道，高脂飲食可誘導(dǎo)肥胖小鼠血管EC中以一氧化氮（nitric oxide， NO）為底物的過氧亞硝酸鹽生成增多，進(jìn)一步損傷AKAP150EC-TRPV4EC介導(dǎo)的鈣離子信號(hào)通路，使得血管舒張受阻，導(dǎo)致肥胖小鼠靜息狀態(tài)平均動(dòng)脈血壓升高，從而揭示了肥胖所致高血壓的新機(jī)制。越來越多的證據(jù)表明，TRPV4在調(diào)節(jié)活性氧（reactive oxygen species， ROS）產(chǎn)生和血管舒張中起著重要作用。NADPH氧化酶2（NADPH oxidase 2， Nox2）已被證明是ROS生成的重要調(diào)節(jié)器［10］。以往的研究也證明，TRPV4-Nox2能夠形成復(fù)合物，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和血管舒張反應(yīng)［11］。國內(nèi)馬鑫教授團(tuán)隊(duì)研究顯示，肥胖和ROS可導(dǎo)致小鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞TPRV4功能受損與血管舒張功能障礙；相反，通過調(diào)整肥胖小鼠的飲食結(jié)構(gòu)或阻斷TRPV4與Nox2的耦合，可激活TRPV4的活性，改善血管的舒張功能［12-13］，可見，TRPV4功能受損在肥胖癥小鼠血管內(nèi)皮功能紊亂中扮演重要角色。此外，在高鹽誘導(dǎo)的高血壓小鼠模型中，葛根素可通過激活TRPV4-IKCa/SKCa軸，誘導(dǎo)小鼠腸系膜動(dòng)脈的內(nèi)皮依賴性舒張，有效降低血壓［14］。最近，馬鑫教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種小分子藥物JNc-463，它可以增加TRPV4與主動(dòng)脈內(nèi)皮型NO合酶（endothelial NO synthase， eNOS）相互作用以增強(qiáng)血管舒張從而在小鼠中發(fā)揮抗高血壓作用［15］。由此可見，TRPV4可能成為治療高血壓新靶點(diǎn)，尤其適用于合并肥胖等相關(guān)危險(xiǎn)因素的高血壓人群。然而，靶向血管內(nèi)皮細(xì)胞TRPV4的藥物研發(fā)、進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)、甚至藥物安全性皆有待研究。

Figure 1.　Function of TRPV4 in the vasculature. MEP： myoendothelial projection. EC： Endothelialcells. SMC： Smooth muscle cells； PKC： Protein kinase C； AKAP150： A-kinase anchoring protein 150； eNOS： endothelial NOS； NO： nitric oxide.

2.2TRPV4通道在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用已知內(nèi)皮功能障礙、白細(xì)胞粘附和巨噬細(xì)胞泡沫化是動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志［16］。Xu等研究顯示：TRPV4激動(dòng)劑GSK1016790A可通過CaMKK/AMPK通路促進(jìn)主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中eNOS的磷酸化，并減少TNF-α誘導(dǎo)的單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞粘附，在體實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證口服GSK1016790A可減少-/-小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，表明激活TRPV4可能作為治療動(dòng)脈粥樣硬化的潛在方法［17］。然而，另一項(xiàng)研究表明，牙齦卟啉單胞菌脂多糖或機(jī)械壓力刺激可激活TRPV4，加劇巨噬細(xì)胞泡沫化，預(yù)示阻斷或敲除TRPV4可能對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化有治療作用，但未進(jìn)一步行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和機(jī)制研究［18］。另外，腹主動(dòng)脈瘤（abdominal aortic aneurysm， AAA）死亡率極高，而動(dòng)脈粥樣硬化是其重要的病因［19］。Shannon等驗(yàn)證，在彈性蛋白酶處理的WT小鼠和Ang II誘導(dǎo)的-/-小鼠所建立的AAA模型中，阻斷TRPV4可抑制中性粒細(xì)胞的跨內(nèi)皮遷移和炎癥因子的釋放，從而延緩AAA形成［20］。上述研究結(jié)果表明TRPV4在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用不一致，甚至相反，故TRPV4在動(dòng)脈粥樣硬化中的確切作用有待深入探討。

2.3TRPV4通道在心肌梗死中的作用急性心肌梗死是全球死亡率最高的疾病之一，急性心肌梗死后進(jìn)行血運(yùn)重建是有效的治療方法，但缺血再灌注后可伴發(fā)心肌損傷加重即心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia/reperfusion injury， MIRI）。目前普遍認(rèn)為MIRI的發(fā)生機(jī)制與再灌注后Ca2+超載、ROS攻擊、以及炎癥反應(yīng)等有關(guān)［21］。TRPV4激活后可升高［Ca2+］i，導(dǎo)致Ca2+超載，從而介導(dǎo)心肌損傷。我們課題組前期通過建立MIRI小鼠模型，觀察到MIRI（1～72 h）后，梗死周邊心肌組織TRPV4表達(dá)明顯增多，而腹腔注射TRPV4阻斷劑HC-06747可顯著縮小MIRI小鼠的心梗面積，而其機(jī)制與抑制心肌細(xì)胞凋亡、ROS的產(chǎn)生和炎癥細(xì)胞的浸潤有關(guān)［22］。我們及他人課題組建立心肌細(xì)胞缺氧模型，進(jìn)一步證實(shí)阻斷TRPV4通道減輕心肌細(xì)胞［Ca2+］i，可通過活化AKT/Nrf2途徑，增加抗氧化酶活性，使ROS產(chǎn)生減少，減輕線粒體損傷，從而減少心肌細(xì)胞凋亡壞死［23-25］。為了深入探討TRPV4參與心肌缺血/再灌注（ischemia/reperfusion， I/R）的機(jī)制，我們分離小鼠心臟進(jìn)行Langendorff灌流試驗(yàn)，觀察到TRPV4可通過促進(jìn)JNK-CaMKII磷酸化，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，加劇心肌I/R損傷。而阻斷TRPV4可抑制GSK101誘導(dǎo)的上述作用［26］。此外，在老年小鼠離體灌流I/R模型中也驗(yàn)證了TRPV4的表達(dá)和功能顯著增強(qiáng)，而阻斷TRPV4可抑制老年小鼠MIRI誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞死亡，該研究對(duì)MI風(fēng)險(xiǎn)增加的老年人群具有潛在臨床意義［27］?；谀壳耙延械难芯?，我們推測(cè)在心肌I/R中，TRPV4有望成為治療MIRI的新靶點(diǎn)。

纖維化主要由肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生過多的細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix， ECM）引起，是MI后心室重塑的關(guān)鍵機(jī)制，而Ca2+信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)調(diào)控心肌纖維化至關(guān)重要。研究表明，TRPV4通道可促進(jìn)TGF-β1誘導(dǎo)的心肌成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞，加劇MI后心臟重塑［28］。近期，Adapala團(tuán)隊(duì)研究表明，在MI后8周，與WT小鼠相比，TRPV4的缺失保留了小鼠的心臟功能，Masson染色顯示梗死區(qū)域纖維化顯著減輕，更令人意外的是梗死周邊區(qū)無纖維化，而進(jìn)一步驗(yàn)證顯示敲除可通過Rho/MRTF-A途徑抑制心臟成纖維細(xì)胞的分化，改善MI后心室重塑［29］。見圖2。上述研究表明，TRPV4在心肌缺血后心肌細(xì)胞凋亡和心臟纖維化過程中起重要作用。因此，抑制TRPV4可用于防治急性心肌梗死和MIRI。

Figure 2.　The mechanisms of TRPV4-induced myocardial ischemia/reperfusion injury and fibrosis. I/R： ischemia/reperfusion； JNK-P： c-Jun N-terminal kinase phosphorylation； CaMKII-P： calmodulin-dependent protein kinase II phosphorylation； ROS： reactive oxygen species； mPTP： mitochondrial permeability transition pore； MRTF-A： myocardin-related transcription factor-A.

2.4TRPV4通道在心力衰竭中的作用心力衰竭（heart failure， HF）不僅影響心臟和血管，還影響肺臟。隨著肺血管中壓力升高，最終引起肺靜脈壓升高和肺水腫，是心衰患者死亡的主要原因。心衰傳統(tǒng)治療策略側(cè)重于降低肺血管內(nèi)壓力，即通過利尿劑減少總血管內(nèi)容量，或者通過血管擴(kuò)張劑減少后負(fù)荷。鑒于TRPV4在維持肺血管內(nèi)皮完整性中的重要作用，以TRPV4為靶點(diǎn)或可改善心衰患者的臨床預(yù)后，已有研究顯示激活TRPV4可使內(nèi)皮細(xì)胞分離，進(jìn)而破壞肺內(nèi)皮屏障導(dǎo)致肺水腫和肺泡液的增加［30-31］。見圖3。Thorneloe等［32］觀察顯示：心衰患者肺血管內(nèi)皮和肺血管平滑肌內(nèi)TRPV4的表達(dá)顯著增強(qiáng)，而TRPV4阻斷劑GSK2193874（30 nmol/L）可抑制高靜脈壓（30 cmH2O）灌注引起的肺水腫。在大鼠主動(dòng)脈縮窄和小鼠心梗所致的心衰模型中，口服GSK2193874可抑制肺靜脈的升高，有效緩解肺水腫，增加血氧含量。另外，在化學(xué)氣體誘導(dǎo)的肺損傷中，內(nèi)皮損傷所致蛋白的漏出也是肺水腫形成的原因之一，TRPV4阻斷劑GSK2220961和GSK2337429還可以降低肺泡灌洗液中蛋白的濃度和炎癥細(xì)胞的浸潤［33］。進(jìn)一步，TRPV4阻斷劑在臨床2a期試驗(yàn)中顯示出較好的療效，可有效改善急慢性心衰患者肺充血，這或許將成為標(biāo)準(zhǔn)心衰藥物療法的補(bǔ)充［34-35］。

Figure 3.　Mechanisms of TRPV4 contributing to pulmonary edema. ROS： reactive oxygen species； NO： nitric oxide.

最近，我們課題組在小鼠主動(dòng)脈弓縮窄（transverse aortic constriction， TAC）模型中觀察到，激活TRPV4可通過促進(jìn)心肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，激活CaMKII磷酸化和隨后的NFκB-NLRP3途徑，促進(jìn)心肌炎癥和纖維化，而阻斷TRPV4可緩解TAC誘導(dǎo)的心臟肥大、心功能障礙和纖維化，表明TRPV4可成為心臟肥大和心力衰竭的治療靶點(diǎn)［36］。

2.5TRPV4通道在心律失常中的作用心房顫動(dòng)（atrial fibrillation， AF）是臨床上常見的心律失常，其發(fā)生主要是由于心房的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)［37］。我們課題組率先觀察到，在無菌性心包炎大鼠中，TRPV4在心房肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中表達(dá)增加，口服TRPV4阻斷劑GSK2193874可減少大鼠房顫的誘發(fā)率和持續(xù)時(shí)間，機(jī)制研究揭示，一方面TRPV4通過減少心房肌細(xì)胞動(dòng)作電位的延長減輕心房電重構(gòu)，另一方面其可通過抑制心房成纖維細(xì)胞的活化和炎癥細(xì)胞的浸潤減輕心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)［38］。進(jìn)一步，我們課題組在-/-小鼠模型中驗(yàn)證，阻斷TRPV4可通過ERK/NF-κB信號(hào)通路抑制NLRP3炎癥小體的活化，減輕心房纖維化，從而降低AF的發(fā)生［39］。由此可見，TRPV4有望作為治療房顫，尤其是心臟外科術(shù)后房顫的靶點(diǎn)。

再灌注療法是急性心肌梗死患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，然而 I/R損傷可能引發(fā)危及生命的惡性心律失常，是急性心肌梗死患者猝死的重要原因。Peana等［40］研究觀察到，在老年小鼠離體心臟I/R時(shí)，TRPV4通道功能增強(qiáng)，介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流增多，增加細(xì)胞鈣超載及肌質(zhì)網(wǎng)（sarcoplasmic reticulum， SR）鈣容量，而阻斷TRPV4通道改善SR鈣負(fù)載和鈣泄露，減少室性心律失常的發(fā)生。目前，尚不清楚抑制TRPV4的抗心律失常作用是通過對(duì)心肌細(xì)胞的影響，抑或是對(duì)心肌成纖維細(xì)胞的抗纖維化作用。未來需深入研究TRPV4在房、室心律失常發(fā)生中的作用機(jī)制。

3 結(jié)語和展望

近年來，TRPV4通道在心血管系統(tǒng)中的作用受到國內(nèi)外研究者越來越多的重視。大量研究表明，TRPV4在血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞中表達(dá)豐富，可作為心血管疾病潛在治療靶點(diǎn)，具有廣泛的治療前景。

由于TRPV4的全身激活會(huì)引起肺水腫和急性循環(huán)衰竭，故TRPV4激動(dòng)劑的發(fā)展滯后于阻斷劑，但如果開發(fā)新型TRPV4激動(dòng)劑用來局部給藥或可繞過全身性TRPV4激活帶來的安全問題，可為TRPV4激動(dòng)劑作為治療提供一種獨(dú)特的方法。與TRPV4激動(dòng)劑相反，TRPV4的大部分治療興趣都集中在通道阻斷劑上。目前的臨床研究提示，TRPV4阻斷劑在治療充血性心力衰竭顯示出良好的應(yīng)用前景。但TRPV4阻斷劑仍存在一些亟待解決的問題，一方面，已有的TRPV4阻斷劑在大多數(shù)情況下特異性和選擇性較差，且不能滿足口服需要。另一方面，TRPV4 阻斷劑研發(fā)尚處于初始階段，臨床報(bào)道較少。未來，尋找更為安全有效TRPV4通道阻斷劑，更為精準(zhǔn)靶向特定器官和細(xì)胞的方法可能會(huì)為TRPV4從基礎(chǔ)向臨床轉(zhuǎn)化帶來曙光。

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Progress in role of TRPV4 in cardiovascular diseases

DONG Qian， YU Kun-wu， DU Yi-mei△

（，，，，430000，）

Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4 （TRPV4） is a non-selective cation channel that is widely expressed in the cardiovascular system. Activation of TRPV4 induces an increase in intracellular calcium concentration and plays an important role in both physiological and pathological conditions. Recent studies have revealed that TRPV4 plays an important role in many pathophysiological processes closely related to cardiovascular diseases， including regulating vasodilation and protecting the integrity of the endothelial cell barrier， etc. This review discusses the evidence and its potential mechanisms of TRPV4 in diverse responses including hypertension， myocardial infarction， cardiac remodeling， congestive heart failure-induced pulmonary edema， atherosclerosis， and arrhythmia.

Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4； Cardiovascular diseases； Mechanism

R54； R363

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2023.02.021

1000-4718（2023）02-0373-06

2022-08-31

2022-12-13

［基金項(xiàng)目］國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No. 82100339）

Tel： 027-85726462； E-mail： yimeidu@mail.hust.edu.cn

（責(zé)任編輯：林白霜，羅森）