基于近30 年中醫(yī)文獻(xiàn)探析多發(fā)性骨髓瘤證治規(guī)律

周 強(qiáng)，代興斌，孫雪梅

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210046；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，江蘇 南京 210029）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重危害人類健康[1]。目前MM 仍無法治愈，且?guī)缀跛谢颊叨紩?huì)經(jīng)歷復(fù)發(fā)和出現(xiàn)耐藥[2]。同時(shí)，高額的藥物費(fèi)用、嚴(yán)重不良反應(yīng)也使患者的生活質(zhì)量大大下降。因此，尋找安全、有效、經(jīng)濟(jì)的診療模式尤為重要。中醫(yī)藥治療MM 具有悠久的歷史，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。多項(xiàng)研究表明[3-5]，中醫(yī)藥治療MM 不僅可以緩解骨痛、促進(jìn)骨髓造血功能、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，還可以增強(qiáng)化療敏感性、緩解化療副作用。但中醫(yī)藥缺乏對(duì)MM 病因病機(jī)和治療的系統(tǒng)論述，近現(xiàn)代中醫(yī)治療MM 以辨證論治為基礎(chǔ)，各醫(yī)家對(duì)該病的認(rèn)識(shí)也有不同見解，不利于MM 中醫(yī)藥理論的形成和發(fā)展。證素辨證在一定程度上克服了證候分類不統(tǒng)一、缺乏客觀性等問題，能更好地服務(wù)于大數(shù)據(jù)時(shí)代下的中醫(yī)發(fā)展，提高中醫(yī)診療水平[6]。為揭示目前中醫(yī)對(duì)MM 認(rèn)識(shí)的一般規(guī)律，本研究擬對(duì)近30 年來中醫(yī)藥診治MM 的文獻(xiàn)進(jìn)行整理，以數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法對(duì)證型、證素（病位、病性）及中藥使用等進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，探索其分布規(guī)律，以期為臨床規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化辨證論治提供思路。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 以“多發(fā)性骨髓瘤”“中醫(yī)”“證型”“證候”等為關(guān)鍵詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)公開發(fā)表的有關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)限為1992 年1 月-2022 年5 月。以中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)為例，檢索策略為（“中醫(yī)”O(jiān)R“證候”O(jiān)R“證型”）AND（“多發(fā)性骨髓瘤”O(jiān)R“骨髓瘤”O(jiān)R“漿細(xì)胞骨髓瘤”）。

1.2 文獻(xiàn)篩選 ①檢索文獻(xiàn)，對(duì)比各數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索文獻(xiàn)，相同者僅取一篇；②未收錄全文者，手工檢索全文；③通過閱讀題目、摘要，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初步排除；④符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文，進(jìn)行二次篩選。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①明確診斷為MM；②明確為關(guān)于MM 中醫(yī)證候分型的文獻(xiàn)，包括辨證分型研究、辨證治療臨床研究；③明確為使用中醫(yī)藥治療MM 的文獻(xiàn)，包括經(jīng)方、名家驗(yàn)方或自擬中藥。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及綜述類文獻(xiàn)；②報(bào)道個(gè)案的文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.5 證型整理、中藥整理、術(shù)語規(guī)范與證素提取 證型名稱和分類參照新世紀(jì)全國(guó)高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中醫(yī)診斷學(xué)》《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候部分》《血液病中醫(yī)治驗(yàn)心悟》，對(duì)文獻(xiàn)中所提及的證候名稱進(jìn)行規(guī)范，對(duì)內(nèi)涵相同但名稱不同的中醫(yī)證候名進(jìn)行統(tǒng)一。證素提取參考《證素辨證學(xué)》，將納入文獻(xiàn)中所涉及的證候拆分為病位證素和病性證素兩部分，如“腎虛血瘀”拆分為病位證素“腎”及病性證素“血瘀”。再結(jié)合實(shí)際參考文獻(xiàn)，將復(fù)合證候分解為證候要素并分別計(jì)數(shù)，如氣血兩虛型頻數(shù)為30，則氣虛和血虛的頻數(shù)均計(jì)為30。中藥整理參照全國(guó)高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中藥學(xué)》，以對(duì)文獻(xiàn)中所提及的且有多種別稱的中藥進(jìn)行藥物名稱規(guī)范化，并統(tǒng)計(jì)在庫(kù)，如大貝、貝母統(tǒng)一為浙貝母，并對(duì)藥物功效分類進(jìn)行規(guī)范化劃分，如對(duì)炮制后發(fā)生性味改變的藥物，如生地黃和熟地黃，不歸為一味。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用Microsoft Excel 2016 建立數(shù)據(jù)庫(kù)，將收集有關(guān)的文獻(xiàn)提取數(shù)據(jù)并錄入文獻(xiàn)標(biāo)題、病例、證型及證素要點(diǎn)，然后運(yùn)用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)證型頻數(shù)分布及構(gòu)成比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)數(shù)資料以（n）和（%）進(jìn)行描述。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 依據(jù)設(shè)立的關(guān)鍵詞，從3 個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索出文獻(xiàn)328 篇。經(jīng)過進(jìn)一步篩選及評(píng)定，最終納入合格文獻(xiàn)54 篇。

2.2 證型分布情況 文獻(xiàn)中共涉及證型類型25 種，其中實(shí)證出現(xiàn)頻次87 次，虛證出現(xiàn)頻次101 次，虛實(shí)結(jié)合證頻次出現(xiàn)37 次，分別占全部證型的38.67%、44.89%和16.44%。實(shí)證中出現(xiàn)頻次最高的前3 位證型依次是痰瘀阻絡(luò)證、痰毒瘀阻證、熱毒熾盛證，見表1。虛證中出現(xiàn)頻次最高的前3 位證型依次是氣血兩虛證、肝腎陰虛證與脾腎陽虛證，見表2。虛實(shí)結(jié)合證中頻次出現(xiàn)最高的前3 位證型依次是腎虛血瘀證、腎虛濕熱證、陽虛痰阻證，見表3。

表1 MM 實(shí)證證型分布情況（n，%）

表2 MM 虛證證型分布情況（n，%）

表3 MM 虛實(shí)結(jié)合證型分布情況（n，%）

2.3 病位證素分布情況 共提取病位證素4 類，其中腎出現(xiàn)頻次最高，其次是肝、脾、肺，見表4。

表4 MM 病位證素分布情況（n，%）

2.4 病性證素分布情況 MM 的病性證素共11 個(gè)，其中實(shí)證病性因素共7 個(gè)，出現(xiàn)頻次共148 次，虛證共4 個(gè)，出現(xiàn)頻次共129 次。其中，實(shí)證常見前3 位病性類證素依次為瘀、痰、熱毒，見表5；虛證常見前3 位病性類證素依次為陰虛、氣虛、陽虛和血虛，見表6。

表5 MM 實(shí)證病性證素頻次分布情況（n，%）

表6 MM 虛證病性證素頻次分布情況（n，%）

2.5 中藥使用情況 共得到86 首復(fù)方，包括247 味中藥，藥物出現(xiàn)頻數(shù)總計(jì)1145 次。中藥功效分類中，補(bǔ)虛藥出現(xiàn)頻數(shù)最高，達(dá)到541 次，占比47.25%，活血化瘀藥占比17.29%，清熱藥占比15.20%，利水滲濕藥和化痰止咳平喘藥分別占4.10%、3.14%，見表7。另統(tǒng)計(jì)使用頻數(shù)≥15 的單味中藥的應(yīng)用情況，使用頻次最高的前5 味中藥依次為熟地黃、黃芪、當(dāng)歸、補(bǔ)骨脂、甘草，見表8。

表7 前5 位中藥功效分類頻數(shù)及構(gòu)成比情況（n，%）

表8 頻數(shù)≥15 的單味中藥頻數(shù)分布情況（n）

3 討論

中醫(yī)關(guān)于MM 的治療散見于歷史文獻(xiàn)，隨著中西醫(yī)結(jié)合的發(fā)展，中醫(yī)對(duì)MM 的認(rèn)識(shí)也越來越深入，診療經(jīng)驗(yàn)越來越豐富，但缺乏系統(tǒng)規(guī)范論述，且無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)診療規(guī)律，尚缺乏探討證素研究應(yīng)用于MM 的相關(guān)報(bào)道。根據(jù)朱文峰[7]教授在《證素辨證學(xué)》中提及，證素是證候的基本要素，包括病位證素和病性證素兩大類，掌握證素辨證能夠地把復(fù)雜的證型量化，促使臨床醫(yī)生更為規(guī)范、準(zhǔn)確的辨證。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MM 的證型可達(dá)25 種，實(shí)證以痰瘀阻絡(luò)證為主，虛證以氣血兩虛證多見，正虛邪實(shí)中腎虛血瘀證頻數(shù)最多，因此目前中醫(yī)對(duì)MM 的證候分型繁多復(fù)雜，難以統(tǒng)一。證候要素分析顯示，病性證素共11 個(gè)，其中最常見實(shí)性病機(jī)分別為瘀、痰、熱毒，而常見虛性病機(jī)以陰虛較為多見。病位主要涉及腎，其次是肝、脾，可見在MM 所涉及的臟腑認(rèn)識(shí)上，目前觀點(diǎn)相對(duì)一致。

主流病機(jī)常認(rèn)為[8]，MM 患者年老體衰，又或情志失調(diào)，或房勞過度等使氣血陰陽失調(diào)、臟腑精氣虧虛，痰瘀毒搏結(jié)，閉阻經(jīng)絡(luò)，致經(jīng)脈筋骨失于濡養(yǎng)，因此最新版血液疾病優(yōu)勢(shì)病種中醫(yī)診療方案[9]將MM分為氣血虧虛證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證和痰瘀痹阻證。本研究中出現(xiàn)頻率較高的5 種證型分別為腎虛血瘀證、氣血兩虛證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證、痰瘀阻絡(luò)證。因此，需要討論的是出現(xiàn)頻率最多的腎虛血瘀證。宗《素問遺篇·刺法論》所謂：“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”。中醫(yī)一致認(rèn)為，正氣虧虛是惡性腫瘤發(fā)生的根本病因，繼發(fā)痰瘀等病理產(chǎn)物為標(biāo)，根本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)[10]。就MM 而言，患者多年老體虛，臟腑漸虧，或因先天稟賦不足，或后天失養(yǎng)，或久病失治，從而使氣血虧虛，陰陽失調(diào)[11]。而腎為先天之本，藏精，主骨生髓，肝主筋而藏血，精血互生，肝腎同源。長(zhǎng)期的氣血虧虛，必然導(dǎo)致腎虛，腎虛則精不化血，氣血不生[12，13]。因此，MM正虛多與肝腎相關(guān)[14]。而本研究進(jìn)一步通過病性證素分析顯示，腎虛以陰虛為主。同時(shí)，研究也顯示，MM 的標(biāo)實(shí)多見痰瘀阻絡(luò)、痰毒瘀阻、熱毒熾盛，病理因素可涉及瘀、痰、熱毒，實(shí)證常為全身病機(jī)；進(jìn)一步通過頻數(shù)分析可知，以血瘀為主。究其原因，MM常因邪毒內(nèi)侵，氣血不暢而致血瘀；或氣虛無力推動(dòng)血液運(yùn)行而成瘀；或脾腎虧虛，水液不化，日久生瘀；或肝郁氣滯而瘀[15]。痰可由陽虛而氣化失司，水液停聚而成；腎陰不足，陰虛內(nèi)熱，熱灼津液成痰；或外感寒濕，濕邪入體成痰[16]，而痰濕常最終影響血液運(yùn)行而致痰瘀互結(jié)[17]。因此，本病之標(biāo)以血瘀為主[18]。通過上述分析，筆者認(rèn)為，腎虛血瘀證是目前文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)分析中出現(xiàn)頻率最多的證型，具有中醫(yī)理論基礎(chǔ)，如能通過代謝組學(xué)等現(xiàn)代研究方法證實(shí)將具有重要理論價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義。

中藥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析顯示，中醫(yī)治療MM 以補(bǔ)虛藥為主，常用藥物為熟地黃、黃芪、當(dāng)歸、補(bǔ)骨脂，或用活血化瘀藥（如丹參、桃仁、紅花）、祛濕、化痰、解毒等類藥以治標(biāo)。熟地黃、黃芪、當(dāng)歸、補(bǔ)骨脂等為使用頻次最多的藥物，與上述分析的MM 病機(jī)以正氣虧虛相關(guān)，熟地黃補(bǔ)腎填精，黃芪、當(dāng)歸益氣養(yǎng)血，補(bǔ)骨脂益腎溫陽，體現(xiàn)了中醫(yī)治病求本的原則?，F(xiàn)代中藥藥理學(xué)也證實(shí)，熟地黃[19]在骨髓造血干細(xì)胞的增殖分化過程中，熟地黃水提液加速增殖血紅細(xì)胞以及血紅蛋白，有效恢復(fù)機(jī)體造血功能；黃芪多糖能夠抑制骨髓瘤細(xì)胞U266 的增殖、遷移，并誘導(dǎo)其凋亡，是治療骨髓瘤的潛在藥物[20]?？v觀目前用藥，MM 治則以益腎活血法為主，總體體現(xiàn)了標(biāo)本兼顧的用藥思想，兼加抗腫瘤藥物以增強(qiáng)療效，藥物統(tǒng)計(jì)符合證型及證素統(tǒng)計(jì)結(jié)果，體現(xiàn)了中醫(yī)理法方藥的一致性。

綜上所述，MM 證候以痰瘀阻絡(luò)證、氣血兩虛證、腎虛血瘀證為主，本虛標(biāo)實(shí)為辨證要點(diǎn)。MM 病位在腎，與肝脾密切相關(guān)。MM 主要致病因素為痰、瘀、毒、虛，主要使用藥物熟地黃、黃芪、當(dāng)歸、補(bǔ)骨脂等補(bǔ)虛類藥物。本研究雖規(guī)范提取證素要點(diǎn)，廣泛選取文獻(xiàn)，但仍無法避免文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊，證型記載模棱兩可等問題。因此，本研究結(jié)論尚待真實(shí)世界大量病例研究和觀察進(jìn)一步證實(shí)。此外，尋找MM 相關(guān)中醫(yī)證型、證素的物質(zhì)基礎(chǔ)對(duì)發(fā)展相關(guān)理論十分必要。