抗生素對早產(chǎn)兒腸道菌群影響的研究

周 瑞，張雪芬，張 寧，何瑞臻，丁曉華

（1.甘肅中醫(yī)藥大學護理學院護理系，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省婦幼保健院護理部，甘肅 蘭州 730050）

人類微生物群是指定居在人體腸道、皮膚、口腔和泌尿生殖道的所有生物體統(tǒng)稱[1]，其中腸道微生物群對宿主健康的各個方面都有重要作用。流行病學和實驗室研究發(fā)現(xiàn)[2]，腸道菌群失衡與多種感染性疾病、自身免疫性疾病密切相關(guān)。腸道菌群易受分娩方式、喂養(yǎng)方式、胎齡、環(huán)境、抗生素使用等多種因素的影響。其中，抗生素使用是NICU 中影響早產(chǎn)兒腸道菌群定值最常見的因素。相關(guān)研究認為[3]，出生后經(jīng)驗性抗生素使用率高與壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）、晚發(fā)型敗血癥的流行病學呈相關(guān)性。有研究表明[4]，長期接受初始抗生素治療的早產(chǎn)兒患NEC或死亡的風險明顯增加。Greenwood C 等[5]研究了大量使用抗生素對微生物群的影響，發(fā)現(xiàn)早期使用抗生素的早產(chǎn)兒腸桿菌科細菌數(shù)量激增，由此可見早產(chǎn)兒抗生素使用與腸道微生態(tài)存在密切聯(lián)系。因此，有必要合理規(guī)范早產(chǎn)兒的抗生素使用，促使臨床更好地平衡抗生素應用的風險和利弊。本文從NICU 早產(chǎn)兒抗生素應用現(xiàn)狀、不同胎齡早產(chǎn)兒使用抗生素對腸道菌群的影響，以及不同類型、不同療程抗生素對早產(chǎn)兒腸道菌群的影響進行綜述，以期為早產(chǎn)兒疾病預防和治療提供相應的理論依據(jù)，以降低其死亡率、提高其生存質(zhì)量。

1 NICU 早產(chǎn)兒抗生素應用現(xiàn)狀

抗生素是NICU 最常用的處方藥之一，超過75%的極低出生體重（VLBW）和超過80%的超低出生體重兒（ELBW）因早發(fā)型敗血癥（EOS）的風險而接受抗生素治療。Puopolo KM 等[6]研究也發(fā)現(xiàn)，NICU中臨床醫(yī)生因懷疑早產(chǎn)兒EOS 而接受抗生素治療的比例占52%～90%，抗生素平均用藥療程3～8 d，相對于足月兒，早產(chǎn)兒發(fā)生EOS 的風險較高。研究發(fā)現(xiàn)[7-9]，早產(chǎn)兒抗生素治療時間＞5 d 可增加NEC、支氣管肺發(fā)育不良、濕疹的風險。Cantey JB 等[10]對NICU 抗生素的使用進行前瞻性監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，70%以上的早產(chǎn)兒在住院期間曾接受過一個或更多療程的抗生素治療，其中94%的抗生素使用是對疑似感染的經(jīng)驗性治療，但僅有5%的抗生素用于細菌培養(yǎng)陽性者。由此可見，NICU 中早產(chǎn)兒抗生素使用率高，且存在抗生素濫用現(xiàn)象，長期抗生素治療會增加早產(chǎn)兒相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)病風險。

2 抗生素對早產(chǎn)兒腸道菌群的影響

據(jù)估計[11]，成年人體內(nèi)平均有1014個細菌細胞，腸道微生物群落影響著人類健康。在健康成人腸道中，擬桿菌和厚壁菌門占微生物群的90%以上，相比之下，早產(chǎn)兒腸道中存在的4 個主要細菌門，分別為厚壁菌門、變形菌門、放線菌門和類桿菌門[12]。早產(chǎn)兒易受各種疾病的侵襲，如宮內(nèi)感染、胎膜早破，增加了抗生素使用頻率，從而為埃希氏菌-志賀菌屬、腸桿菌屬等潛在致病菌的增加提供了機會，使雙歧桿菌屬部分有益菌的相對豐度減少。Lee JK 等[13]研究也表明，在早產(chǎn)兒出生10 d 時，服用抗生素可顯著降低其雙歧桿菌水平?？股厥褂靡矔е履c道內(nèi)菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，使腸球菌屬、鏈球菌屬等比例明顯升高，其中腸球菌對許多抗菌藥物都有耐藥性。同時，使用抗生素腸道菌群生態(tài)平衡被破壞后也會影響機體免疫功能，增加過敏性疾病發(fā)生的幾率[14]。因此，其對早產(chǎn)兒結(jié)局的影響值得進一步研究。

2.1 不同胎齡早產(chǎn)兒使用抗生素對腸道菌群的影響早期相關(guān)研究認為胎兒生長在無菌環(huán)境中，定植始于胎膜破裂時。但隨著腸道菌群檢測技術(shù)的不斷發(fā)展，研究認為羊水并非無菌，這表明胎兒皮膚和腸道定植始于子宮[15，16]。另外，不同胎齡期間的早產(chǎn)兒大多因感染、相關(guān)疾病的發(fā)生預防性使用抗生素的情況較為普遍，而抗生素的使用使極早產(chǎn)兒在出生后最初幾周內(nèi)糞便微生物群發(fā)生以下變化：①胎糞中的細菌多樣性降低；②厚壁菌的早期優(yōu)勢（主要是葡萄球菌、腸球菌）轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍准毦膬?yōu)勢（主要是腸桿菌科）；③與足月兒相比，梭狀芽孢桿菌和維洛內(nèi)拉菌的出現(xiàn)較晚，而在小于27 周出生的早產(chǎn)兒中，維洛內(nèi)拉菌最少。在一項針對24～27 周早產(chǎn)兒的小型研究發(fā)現(xiàn)[17]，早期糞便標本中的細菌多樣性降低和葡萄球菌占優(yōu)勢與晚期膿毒癥有關(guān)。Zwittink RD等[18]收集了63 例早產(chǎn)兒使用抗生素出生后1、2、3、4 和6 周的糞便標本進行腸道菌群檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)生后前2 周大腸桿菌、志賀氏菌、鏈球菌、腸球菌相對豐度增加，而在生后6 周其微生物群落逐漸恢復正常。丁再萌等[19]對早產(chǎn)兒腸道微生態(tài)變化與胎齡的關(guān)系進行了相關(guān)性探討，結(jié)果表明出生72 h，28～30 周組、30＋1～32 周組和32＋1～34 周組胎齡早產(chǎn)兒糞便標本的Shannon－Wiener 指數(shù)、DGGE 圖譜條帶數(shù)明顯低于34＋1～36＋6周組。Underwood MA[20]研究認為，小于28 周胎齡的早產(chǎn)兒比出生大于28 周胎齡早產(chǎn)兒恢復腸道多樣性的速度更慢，這可能導致在較長時間內(nèi)對潛在病原體的易感性更高。Lu J 等[21]對52 例早產(chǎn)兒進行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有18 例在33周獲得了穩(wěn)定的雙歧桿菌定植，在產(chǎn)后10 d，與足月嬰兒相比，早產(chǎn)兒的微生物群多樣性更低，而變形菌和腸球菌更多，另在產(chǎn)后4 個月或12 個月時未觀察到早產(chǎn)兒和足月兒之間存在細菌多樣性差異，這與早產(chǎn)兒向足月兒微生物群轉(zhuǎn)移的研究一致。腸球菌是晚發(fā)型敗血癥的病原菌[22]。由此可見，不同胎齡早產(chǎn)兒各個器官的發(fā)育有差異，胎齡越小其腸道屏障越弱，胎兒的發(fā)育越不完善，其腸道微生物群的建立就會更加緩慢，因此醫(yī)護人員對于胎齡較小的早產(chǎn)兒可以對其早期施加干預，對腸道并發(fā)癥進行預防和治療，如適當添加合適的益生菌，以增加早期早產(chǎn)兒腸道有益菌的定植。

2.2 不同類型抗生素對早產(chǎn)兒腸道菌群的影響 使用不同類型抗生素對早產(chǎn)兒腸道菌群影響不同。研究發(fā)現(xiàn)[23]，第三代頭孢菌素類抗生素在各個醫(yī)院的使用中占比最大，在抗生素的使用中占比41%，其次為青霉素類抗生素（32%），再次為碳青霉烯類抗生素（13%）。芬蘭的一項研究顯示[24]，使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物的早產(chǎn)兒，體重增加和哮喘患病率呈正相關(guān)。在早產(chǎn)兒中，有3 種廣譜抗生素（美羅培南、頭孢噻肟和替卡西林-克拉維酸鹽）與早產(chǎn)兒腸道菌群物種豐富度降低顯著相關(guān)，而氨芐西林、萬古霉素、慶大霉素與早產(chǎn)兒腸道微生物群的多樣性無關(guān)。在NICU 中，β-內(nèi)酰胺類抗生素因其適應性強、毒性低、消毒效果好而比其他類型的抗生素應用更廣泛。然而，β-內(nèi)酰胺類抗生素主要通過膽道排出，在腸道中濃度較高，對早產(chǎn)兒的腸道有顯著影響，如下一代內(nèi)酰胺抗生素，會嚴重擾亂腸道微生物群，而其他抗生素，如慶大霉素則破壞性小[25]。但研究發(fā)現(xiàn)[26]，生后1 周接受氨芐西林聯(lián)合慶大霉素治療的早產(chǎn)兒，其腸道菌群的失衡率更高。Gibson MK 等[27]研究也認為，在出生后第1 周接受氨芐西林聯(lián)合慶大霉素治療的早產(chǎn)兒糞便微生物群16SrRNA 系統(tǒng)發(fā)育圖譜的多樣性低。Zhu D 等[28]研究認為，與使用哌拉西林-他唑巴坦治療的早產(chǎn)兒相比，使用青霉素-莫沙內(nèi)酰胺治療的早產(chǎn)兒腸道菌群多樣性的減少不太顯著。因此，在抗生素使用的選擇中，應選擇對早產(chǎn)兒腸道菌群影響小的抗生素，如慶大霉素、青霉素-莫沙內(nèi)酰胺類抗生素，減少使用對早產(chǎn)兒腸道菌群有顯著影響的抗生素，如大環(huán)內(nèi)酯類藥物、β-內(nèi)酰胺類抗生素，并盡量降低聯(lián)合使用抗生素進行相關(guān)治療。

2.3 使用不同療程抗生素對早產(chǎn)兒腸道菌群的影響不同療程抗生素使用對早產(chǎn)兒腸道菌群豐富度、腸道菌群多樣性影響不同。Russell JT 等[29]研究認為，出生后48 h 內(nèi)使用抗生素對腸道菌群多樣性的發(fā)展并沒有持續(xù)影響，腸道菌群多樣性是可恢復的。一項前瞻性研究根據(jù)抗生素使用療程將VLBW 分為≤7 d 組和＞7 d 組并檢測其2、4 周的糞便標本[30]，結(jié)果顯示使用抗生素療程≤7 d 組和＞7 d 組第14天和第28 天Chao 指數(shù)均顯著降低，且＞7 d 較≤7 d組Chao 指數(shù)降低更明顯。一項回顧性分析表明[31]，早產(chǎn)兒抗生素使用療程＞7 d 時，其檢測物種數(shù)指數(shù)、shannon 指數(shù)均顯著降低，且細菌種類也顯著降低，腸球菌屬構(gòu)成了其菌屬的主要組成部分，此外乳球菌屬和桿菌屬等有益菌屬降低，腸桿菌屬、葡萄球菌、鏈球菌屬等致病菌比例明顯上升。Greenwood C等[5]認為在出生后第1 周，與未接受抗生素治療的早產(chǎn)兒相比，接受1～4 d 療程抗生素治療的早產(chǎn)兒腸桿菌相對豐度更高，腸球菌和葡萄球菌含量更少，早產(chǎn)兒抗生素治療使用第10 天時，厚壁菌和類桿菌占主導地位，而在第30 天時，變形菌和放線菌數(shù)量增加，而厚壁菌和類桿菌數(shù)量相應減少。另有研究發(fā)現(xiàn)[32]，診斷NEC 之前的1 周內(nèi)，患有NEC 早產(chǎn)兒中觀察到了類似的變形菌增加和厚壁菌比例下降。楊凱蒂[33]的研究表明，生后1 周內(nèi)抗生素的使用可在早期對早產(chǎn)兒正常腸道菌群的定植及菌群的多樣性產(chǎn)生影響。當抗生素療程增加時，致病菌的數(shù)量明顯增多。因此，在臨床應用抗生素預防感染及相關(guān)疾病中，要盡量縮短抗生素的使用療程，加強抗生素規(guī)范性使用，從而減少因抗生素長時間使用對早產(chǎn)兒生長發(fā)育造成損害。

3 總結(jié)

在早產(chǎn)兒生長發(fā)育的早期，不合理、不規(guī)范化的抗生素使用會引發(fā)早產(chǎn)兒腸道菌群失衡，從而導致早產(chǎn)兒發(fā)生諸多的相關(guān)并發(fā)癥。為了實現(xiàn)早產(chǎn)兒早期追趕性生長，促進其更好的生長發(fā)育，應進一步規(guī)范我國抗生素的使用，在早產(chǎn)兒生長發(fā)育的早期應盡量減少非必要性的抗生素使用，并應選擇對早產(chǎn)兒腸道菌群破壞性小的抗生素種類，縮短其抗生素使用療程。本研究未能就首次使用抗生素對不同胎齡早產(chǎn)兒腸道菌群的影響以及不同的抗生素給藥途徑對早產(chǎn)兒腸道菌群的影響進行深入研究，未來將從此方面進行進一步研究。