原發(fā)性干燥綜合征解毒化瘀方藥配伍規(guī)律數(shù)據(jù)挖掘研究

潘玫君，楊 兵，曾以敏，彭 馨，馬武開，劉正奇，侯 雷，楊 鵬

（1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，貴州 貴陽 550002；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，貴州 貴陽 550003）

干燥綜合征（Sj?gren syndrome，SS）是一種慢性自身免疫性疾病，以淋巴細(xì)胞侵犯外分泌腺為主要病理特征。據(jù)統(tǒng)計[1]，我國SS 的患病率估測為0.29%～0.77%，好發(fā)年齡為30～60 歲，女性多見，男女比為1∶10～1∶9。目前，西醫(yī)的靶向治療以替代療法、免疫抑制劑及生物制劑療法為主，但這些措施療效不穩(wěn)定，且副作用大，遠(yuǎn)不能滿足臨床治療的需要[2]。中醫(yī)藥是治療SS 不可或缺的方法，歷代名家將SS 歸屬于“燥證”“燥毒證”范疇，主要病機是陰津虧虛[3，4]。但現(xiàn)代醫(yī)家通過長期的臨床實踐發(fā)現(xiàn)，毒、瘀在SS病程進(jìn)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，眾多以“解毒化瘀、活血通絡(luò)”為本的自擬方也顯示出穩(wěn)定的治療效果[5-7]。本研究旨在分析解毒化瘀方藥配伍的基本規(guī)律，從而為開發(fā)新的中藥治療原發(fā)性SS 提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源與檢索方法 以“原發(fā)性干燥綜合征”“解毒化瘀”“Sj?gren syndrome”為關(guān)鍵詞，檢索中國知網(wǎng)期刊、萬方、CNKI、VIP、CBM、PubMed、the Cochrane Librany 數(shù)據(jù)庫，篩選關(guān)于SS 解毒化瘀中藥方相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時間限定為2003 年9 月-2021 年7 月。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：患者既往明確診斷SS，文獻(xiàn)中記載的方藥可為經(jīng)典方、自擬方，但要具備明確的藥物組成、劑量、主治、使用方法及藥方的治法治則。排除標(biāo)準(zhǔn)：動物實驗、綜述及食療方、香囊方、足浴方等其它處方。

1.3 文獻(xiàn)資料提取 按照處方名稱、治法、治則、藥物名稱、藥物劑量等依次錄入Excel 表，核對一致后建立并鎖定SS 解毒化瘀藥方藥數(shù)據(jù)庫。瀏覽器登錄“古今醫(yī)案云平臺”，隨后進(jìn)入醫(yī)案采集，選擇“批量導(dǎo)入”，選中Excel 表導(dǎo)入。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范化 使用“古今醫(yī)案云平臺”（V2.2.1）配備的標(biāo)通過準(zhǔn)化模式中醫(yī)藥術(shù)語詞典，對導(dǎo)入的醫(yī)案數(shù)據(jù)自動進(jìn)行術(shù)語抽取和規(guī)范化處理。對解毒化瘀藥物方藥、治法、治則、單味藥劑量等字段進(jìn)行數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化處理，納入到醫(yī)案庫中進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

1.5 數(shù)據(jù)處理與分析 將收集解毒化瘀方數(shù)據(jù)庫導(dǎo)人“古今醫(yī)案云平臺”，使用“古今醫(yī)案云平臺”進(jìn)行方劑的統(tǒng)一編碼，按照處方名稱、治法、治則、藥物名稱、藥物劑量等依次輸入，進(jìn)行數(shù)據(jù)庫管理，數(shù)據(jù)之間通過編碼建立關(guān)聯(lián)。軟件進(jìn)行自動標(biāo)準(zhǔn)化分析處理，最后選擇藥物使用頻次、四氣、五味、歸經(jīng)、關(guān)聯(lián)分析等進(jìn)行分析。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用Excel 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以（n）和（%）進(jìn)行描述。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次分析 納入符合篩選條件的SS 解毒化瘀藥方共17 首，對所有藥物頻次進(jìn)行統(tǒng)計，使用頻次排名前10 位的藥物依次是地黃、玄參、金銀花、當(dāng)歸、麥冬、干石斛、赤芍、甘草、天花粉、白花蛇舌草；在藥物的使用劑量上，最大劑量為30 g，最小劑量為6 g，見表1。

表1 中藥預(yù)防方頻次前10 位的藥物統(tǒng)計表（n，%）

2.2 藥物性味分析 頻率排名前5 位的藥性分別為微寒（63）、寒（52）、溫（38）、平（37）、涼（10）；前5 位藥味為甘（139）、苦（83）、辛（50）、微苦（23）、咸（18），見圖1。

圖1 解毒化瘀方藥性味分析

2.3 藥物歸經(jīng)分析 藥物歸經(jīng)頻率排名前5 位依次為肝（106）、肺（93）、胃（89）、心（81）、脾（60），見圖2。

圖2 解毒化瘀藥歸經(jīng)分析

2.4 藥對配伍分析 使用點互信息法統(tǒng)計及組合關(guān)聯(lián)規(guī)則得出方劑中出現(xiàn)頻次排名前3 的藥對依次為玄參＋地黃，赤芍+玄參，甘草＋地黃，見表2。

表2 中藥預(yù)防方頻次方前9 位的藥物配伍統(tǒng)計（n）

2.5 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 使用“古今醫(yī)案云平臺”數(shù)據(jù)挖掘分析模塊對解毒化瘀方中的中藥數(shù)據(jù)進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析（邊權(quán)重＞4），結(jié)果顯示中藥核心處方包括以下藥物：地黃、玄參、麥冬、甘草、赤芍、當(dāng)歸、紫草、干石斛、白花蛇舌草，見表3、圖3。

表3 解毒化瘀方中的中藥數(shù)據(jù)權(quán)重分析（n）

圖3 解毒化瘀方復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

3 討論

“燥勝則干”首次提出于《皇帝內(nèi)經(jīng)·陰陽應(yīng)象大論》。《素問病機氣宜保命集病機論》指出“諸澀枯涸，干勁皴揭，皆屬于燥”，對燥邪致病病理特點做了總概括?！额愖C治裁》曰“燥有外因有內(nèi)因……因于內(nèi)者精血奪而燥生”，提示精血虧虛是內(nèi)燥的根本原因。本研究通過古今醫(yī)案云平臺對SS 解毒化瘀方組方用藥進(jìn)行分析，以“地黃、玄參、甘草、天花粉、白花蛇舌草”的用藥頻率最高，為核心藥物。本次收集的方藥中，使用頻次最多的藥物為地黃，其性寒，味甘，具有養(yǎng)陰生津、清熱解毒、活血化瘀等作用[5，6]?！侗静萁?jīng)解》言“地黃氣寒，稟天冬寒之水氣，入足少陰腎經(jīng)；味甘無毒。地黃味甘益脾，脾血潤則運動不滯，氣寒益腎，腎氣充則開合如式，血和邪解而痹瘳矣”。故，在方中加入地黃，可以通過補腎水滋陰生津，健脾布散水谷精微治本。本研究中地黃頻次最高，用量均較大，平均18.54 g，最大劑量30 g。王佳慧等[7]研究證實，生地黃對陰虛血熱大鼠的癥狀有減輕作用，并且在一定范圍內(nèi)不斷的增加生地黃給藥劑量，其陰虛血熱的癥狀減輕越明顯，紅細(xì)胞與白細(xì)胞的數(shù)值也不斷降低，表明生地黃生津涼血的功效與劑量呈正相關(guān)。也有研究表明[8]，生地黃能明顯改善血瘀證大鼠血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)，其治療后血液中的全血粘度、血漿粘度、紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白原含量較治療前有顯著性差異，且與活血化瘀作用療效確切的丹參相比無顯著性差異，證實了生地黃具有確切的消瘀活血、改善微循環(huán)的作用。此外，有研究表明[9，10]，地黃能升高小鼠血清中免疫指標(biāo)，如IL-2、TNF-α、免疫球蛋白G、免疫球蛋白A，從而增強免疫力?？傊攸S為解毒化瘀方主藥，不僅能生津潤燥治其本，且能活血化瘀療兼癥，有一藥兩用之功，為治療原發(fā)性SS 之良藥。

此外，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，清熱解毒藥物選用金銀花與白花蛇舌草為主。同時在篩選出的方劑中，白花蛇舌草用量與地黃相比也較大，平均22 g，最小10 g，最大30 g。白花蛇舌草性甘寒，味微苦，歸心、肺、膽經(jīng)，具有清熱解毒、活血止痛、利尿消腫的功效，既往研究證明[11-14]，其能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，表明白花蛇舌草具有明顯免疫抑制作用。此外大量實驗驗證[15-17]，白花蛇舌草化學(xué)成分具有明顯的抗炎作用。以上研究均為原發(fā)性SS治療提供了實驗依據(jù)。據(jù)《雷公炮制藥性解》記載，金銀花味苦、甘，性平，微寒，入肺經(jīng)，主熱毒血痢，消癰散毒，為清熱解毒的要藥?，F(xiàn)代研究表明[18-21]，金銀花具有抗炎、清熱解毒、抗病毒、止血、保肝作用，其與地塞米松的藥理作用相當(dāng)。故，金銀花對原發(fā)性SS 所累積的系統(tǒng)病變具有一定的療效。本研究中地黃、玄參功效以滋陰潤燥為主，揭示了原發(fā)性SS 治療的病機本質(zhì)為津液不足，無以充塞脈道，瘀血內(nèi)生，與趙永璐等[22]研究結(jié)果基本一致，均表明原發(fā)性SS 中藥用藥強調(diào)活血化瘀，兼顧清熱解毒，以玄參、地黃、赤芍等為核心配伍。結(jié)合藥物頻次及藥對配伍結(jié)果分析，解毒化瘀方主要是以滋陰生津藥為本的同時，格外注重解毒化瘀藥的運用，體現(xiàn)了中醫(yī)治療原則“治病必求于本”。

大寒傷胃，大熱傷陰，故對于原發(fā)性SS 患者應(yīng)慎用。本研究中四氣雷達(dá)圖顯示，微寒頻次最高，符合病證用藥需求。近代有關(guān)藥物四氣的臨床觀察和理化研究證明，寒涼藥多具解熱、抗菌、消炎、抗病毒、提高機體免疫力及鎮(zhèn)靜、降壓、抗驚厥、鎮(zhèn)咳、利尿、抗癌作用。五味中甘味頻次最高，甘味具有補益、和中的作用，一般滋養(yǎng)補虛、調(diào)和藥性及制止痛的藥物多具有甘味。而SS 是一種自身免疫性疾病，故甘味藥物可能對疾病所導(dǎo)致的受損細(xì)胞或系統(tǒng)或有修復(fù)細(xì)胞或促細(xì)胞生長作用。王守儒教授對疾病發(fā)展過程出現(xiàn)燥邪日盛，蘊久成毒，或熱毒與痰凝結(jié)聚等證時配合使用清熱解毒之品，然“愈苦助燥，必增他變，當(dāng)以辛涼甘潤之方，氣燥自平而愈，慎勿用枯燥，劫灼胃津”，故用藥忌大苦大寒，恐其傷陰敗胃，治療時多選用性甘寒涼潤之清熱解毒藥，如金銀花、白花蛇舌草、蒲公英、連翹等[23]?；龇剿幹袣w肝經(jīng)頻次最多，肺經(jīng)次之，肝經(jīng)經(jīng)脈循行中有“……上貫膈，布脅肋，循喉嚨之后，上入頏顙，連目系……其支者，從目系下頰里，環(huán)唇內(nèi)。其支者，復(fù)從肝別，貫膈，上注肺”?？梢姡谓?jīng)循行過眼、鼻、咽喉等處，與原發(fā)性SS 首發(fā)癥狀眼干、口干、咽干、鼻干關(guān)系十分密切，故各醫(yī)者所選取的藥物大部分都過肝經(jīng)。肝經(jīng)最后與肺經(jīng)交匯，也提示疾病發(fā)展與肺相關(guān)，且復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果與上述圖表相吻合。

綜上所述，對于原發(fā)性SS 患者運用解毒化瘀法，應(yīng)以養(yǎng)陰生津為治療前提，標(biāo)本兼顧，君藥可以為地黃，臣藥可選用玄參，麥冬。