張淑芬基于“雜合以治”分期輔助體外受精-胚胎移植術(shù)的經(jīng)驗(yàn)

曹 琪，溫晉英，張淑芬*

山西省中醫(yī)藥研究院/山西省中醫(yī)院，山西 太原 030012

近年來(lái)，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive techology, ART）被廣泛應(yīng)用于不孕癥患者，極大提高了妊娠率[1]。 而體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer, IVF-ET）臨床妊娠率為30%～40%[2]，成功率比較低，給患者帶來(lái)了極大的精神壓力和經(jīng)濟(jì)壓力[3]。反復(fù)IVF-ET 失敗仍然是ART 過(guò)程中最棘手的問(wèn)題，屬于中醫(yī)學(xué)“不孕癥”“滑胎”的范疇[4]。胚胎質(zhì)量和子宮內(nèi)膜容受性與胚胎種植關(guān)系密切，且60%的移植失敗是子宮內(nèi)膜容受性差引起的[5]。 ART 面臨耗資巨大、妊娠成功率低于期望值、活產(chǎn)率低等問(wèn)題[6]，因此，發(fā)揮傳統(tǒng)中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)配合ART 以提高妊娠率是值得深入研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。 張淑芬老師是第七批全國(guó)老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，專注于婦產(chǎn)科臨床、教學(xué)、科研工作30 余年，基于多年臨床經(jīng)驗(yàn)，提出運(yùn)用“雜合以治”理念輔助IVF-ET，取得了良好的臨床療效，現(xiàn)將其治療經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下。

1 “雜合以治”思想

“雜合以治”最初是指雜合砭石、毒藥、灸焫、九針、導(dǎo)引按蹻5 種治法來(lái)治療疾病[7]。 中醫(yī)學(xué)以整體觀念和辨證論治為基礎(chǔ)，“雜合以治” 的思想體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)將環(huán)境、飲食、情志等因素與病情結(jié)合起來(lái)全面思考疾病的思路，因此，相比單一治療方式，一方多法、一病多法療效更佳。 在前人思想基礎(chǔ)上，張老師認(rèn)為“雜合以治”體現(xiàn)在治則、治法、醫(yī)患雙方。 然而，中醫(yī)傳統(tǒng)療法眾多，如何適時(shí)、合理、有效地將“雜合以治”運(yùn)用到疾病的不同階段，需要獲得病情，而后方可知治之大體也。 IVF-ET 反復(fù)失敗病因復(fù)雜、纏綿難治，絕非單一治則治法所能湊效，一方多法、內(nèi)外相合、醫(yī)患共參無(wú)疑是相得益彰的治療良策。 在辨證的基礎(chǔ)上，既要“雜合”補(bǔ)腎健脾、活血化瘀、疏肝解郁等治則，又要“雜合”湯藥方劑、穴位貼敷、耳穴壓豆、針刺等治療方法，同時(shí)在飲食、情志上亦需要患者主動(dòng)參與，即醫(yī)患雙方的“雜合”。 如此，在前人基礎(chǔ)上擴(kuò)大理解“雜合以治”，充分發(fā)揮“雜合以治”在IVF-ET 中的應(yīng)用。

2 病因病機(jī)復(fù)雜，合而為病

2.1 虛——脾腎虧虛，胞宮失養(yǎng)為本

IVF-ET 患者進(jìn)行降調(diào)、超促排卵、促排等治療后，消耗大量精微物質(zhì)，化生腎陰的物質(zhì)基礎(chǔ)喪失，腎水不足，子宮內(nèi)膜失于滋養(yǎng)，則容受性低下，子宮接納和孕育功能不佳；腎陽(yáng)為一身陽(yáng)氣之根，腎陽(yáng)不足，臟腑失于溫煦，子宮內(nèi)膜失于溫養(yǎng)，正如《傅青主女科歌括·下不冰冷不孕》“夫寒冰之地，不生草木；重陰之淵，不長(zhǎng)魚龍”，胞宮溫暖，土壤肥沃是受孕的基本條件?！毒霸廊珪ぱC》載“血即精之屬也，但精藏于腎，所蘊(yùn)不多，而血富于沖，所至皆是。蓋其源源而來(lái)，生化于脾”，脾為后天之本，后天養(yǎng)先天，脾為氣血生化之源，精血充旺，方能受孕。 子宮內(nèi)膜是有形之物，有賴于水谷精微的濡養(yǎng)，脾胃健運(yùn)為胚胎的種植提供充足的物質(zhì)基礎(chǔ)。脾胃虛弱，水谷運(yùn)化功能障礙，腎精缺失，精血無(wú)以形成，血?？仗摚訉m內(nèi)膜無(wú)以充養(yǎng)。

2.2 瘀——瘀血阻滯，胞脈受阻為標(biāo)

《醫(yī)林改錯(cuò)·論小兒抽風(fēng)不是風(fēng)》載“元?dú)饧忍摚夭荒苓_(dá)于血管，血管無(wú)氣，必停留而瘀”，血的生成、統(tǒng)攝與運(yùn)行，有賴于氣的生化和調(diào)節(jié)，氣血不足，引起瘀血留滯沖任、胞宮，胞脈受阻。女子以血為本，血?dú)赓F在流暢，《讀醫(yī)隨筆·病后調(diào)補(bǔ)須兼散氣破血》載“脈絡(luò)之中必有推蕩不盡之瘀血，若不驅(qū)除，新生之血不能流通，元?dú)饨K不能復(fù)，甚有傳為勞損者”，血脈不暢，瘀阻沖任，脈道不通，子宮內(nèi)膜血流減少或瘀阻不通，不易容物，猶如土壤貧瘠，胚胎著床困難，或者著床以后胞宮難以滋養(yǎng)胎元，即現(xiàn)代醫(yī)學(xué)視角下“子宮內(nèi)膜容受性低下”[8]，也就是子宮對(duì)胚胎植入的敏感性下降，自然受孕能力及輔助生殖能力均受到影響。

2.3 郁——肝氣郁結(jié)，胎孕難成

《素問(wèn)·舉痛論》載“百病生于氣也”，肝主調(diào)暢一身之氣機(jī)，肝體陰而用陽(yáng)，喜疏泄而暢調(diào)達(dá)，是機(jī)體調(diào)節(jié)氣血的樞紐，肝不調(diào)達(dá)而致郁。 《傅青主女科歌括·嫉妒不孕》云：“婦人有懷抱素惡，不能生育者。人以為天心厭之也，誰(shuí)知是肝氣郁結(jié)乎？”IVF-ET 失敗患者多求子心切，長(zhǎng)期奔波，加之家庭、經(jīng)濟(jì)等方面的壓力，大多情志不暢，緊張、壓抑，肝失調(diào)達(dá)，氣血運(yùn)行不暢，沖任不能相資，胞宮血流不充，內(nèi)膜循環(huán)欠佳，而難以育胎。 研究證實(shí)，肝郁會(huì)直接損傷女性生殖功能，導(dǎo)致胚胎發(fā)育受到干擾[9-10]。

3 雜合以治，分期論治

3.1 降調(diào)期——靜息安巢，雜合以調(diào)

降調(diào)期[11]是指從前一個(gè)月經(jīng)周期的黃體期至本次月經(jīng)周期的第3～5 天，此期西醫(yī)使用促性腺激素釋放激素類似物，從而使垂體處于脫敏狀態(tài)，卵巢處于休眠狀態(tài)，患者出現(xiàn)潮熱盜汗、五心煩熱、失眠等類似絕經(jīng)期的癥狀[12]，張老師認(rèn)為此時(shí)應(yīng)撫卵靜養(yǎng)，用藥宜靜勿動(dòng)，忌用壯陽(yáng)滋膩之品驚擾卵巢，而木中之火易動(dòng)難靜，宜養(yǎng)肝疏肝。 《金匱要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證》載“夫治未病者，見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”，因此，調(diào)肝健脾是重點(diǎn)。 方以逍遙散加減：當(dāng)歸15 g，白芍15 g，柴胡6 g，郁金10 g，香附10 g，茯苓15 g，白術(shù)12 g，熟地黃15 g，山茱萸15 g，枸杞子15 g，甘草6 g。方中柴胡、郁金、香附理氣疏肝，予以山茱萸、枸杞子補(bǔ)腎滋陰，緩緩補(bǔ)之。 輔以耳穴壓豆，刺激肝、脾、內(nèi)分泌、神門等穴位，以寧心安神、養(yǎng)肝疏肝，亦可加強(qiáng)卵巢靜養(yǎng)作用。研究表明，耳穴壓豆可以調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)分泌功能，從而可以起到氣血調(diào)暢，陰平陽(yáng)秘的作用[13]。 此外，囑患者清淡飲食，以免辛辣刺激之品引動(dòng)君火、相火，擾動(dòng)卵巢靜養(yǎng)。

3.2 促排期——針?biāo)幗Y(jié)合，雜合以養(yǎng)

腎陰是卵泡發(fā)育的物質(zhì)基礎(chǔ)，腎精充盛有利于卵泡的正常生長(zhǎng)發(fā)育，而腎陽(yáng)是卵泡成熟排出的推動(dòng)力，IVF-ET 患者多次降調(diào)或超促排卵，精血耗傷，卵泡發(fā)育不良，優(yōu)勢(shì)卵泡減少，甚或可能取出空卵，宜補(bǔ)腎滋陰、養(yǎng)血填精，精血得充，陽(yáng)得陰生，陰得陽(yáng)化。 《理虛元鑒·治虛有三本》載“脾為百骸之母”，卵泡的發(fā)育尤需要后天水谷精微的助養(yǎng)，張老師強(qiáng)調(diào)顧護(hù)中氣，多選用黃精、山藥、蓮子等中和平調(diào)之品，以免損傷中陽(yáng)，為優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育提供充足的物質(zhì)基礎(chǔ)。 移植成功不僅需要優(yōu)質(zhì)的胚胎，還需要與之同步發(fā)育的子宮內(nèi)膜[14]，張老師強(qiáng)調(diào)在促排期亦要注重調(diào)養(yǎng)子宮內(nèi)膜，通過(guò)補(bǔ)腎健脾，卵長(zhǎng)膜生，方以自擬養(yǎng)泡助膜方：當(dāng)歸9 g，川芎15 g，女貞子15 g，墨旱蓮15 g，山藥15 g，蓮子12 g，黃精15 g，枸杞子15 g，熟地黃15 g，白芍12 g，茯苓12 g，白術(shù)15 g，山茱萸6 g，石斛9 g，龜甲9 g，鱉甲9 g，鹿角霜6 g，甘草6 g。針刺治療調(diào)理沖任脈之氣機(jī)，可以改善卵巢的低反應(yīng)狀態(tài)，促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)和發(fā)育的同步，與促排卵藥物有良好的協(xié)同作用[15]。 研究顯示，針刺輔助IVF-ET 可提高臨床妊娠率[16]，因此，張老師重視卵泡的監(jiān)測(cè)，當(dāng)有卵泡開(kāi)始發(fā)育，加以針刺治療，選太溪、三陰交、照海、足三里、氣海。 平補(bǔ)平瀉，留針30 min，隔日1 次，當(dāng)卵泡發(fā)育到18 mm時(shí)停止針刺，以免卵泡早排，影響取卵。

3.3 移植期——助膜充盛，雜合以治

移植期，是輔助生殖環(huán)節(jié)的最后環(huán)節(jié)，也是最關(guān)鍵的一步，子宮內(nèi)膜是胚胎移植的“土壤”，土壤優(yōu)渥，胚胎生長(zhǎng)環(huán)境良好，易于著床。 脾屬土，有受納、生化之性，脾旺血?dú)獬?，?nèi)膜充盛，胎方可安。 腎屬水，主生殖，腎水足而胎安。此時(shí)宜補(bǔ)腎健脾，濡養(yǎng)子宮內(nèi)膜，助膜充實(shí)，通過(guò)改善子宮內(nèi)膜血供，提高子宮內(nèi)膜容受性，使胚胎順利完成黏附、植入，提高著床率。 腎虛脾失充養(yǎng)可致脾腎兩虛，血脈不通，易生瘀滯，方以自擬溫宮助孕方：黃芪15 g，白術(shù)15 g，當(dāng)歸12 g，仙茅12 g，淫羊藿12 g，枸杞子15 g，鹿角霜10 g，巴戟天10 g，紫河車6 g，香附10 g，蒼術(shù)9 g，丹參9 g，甘草6 g。 補(bǔ)腎的中藥可以改善內(nèi)分泌功能，促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，提高子宮內(nèi)膜容受性[17]。當(dāng)歸、川芎、丹參改善子宮內(nèi)膜血流，以便攝胚[18]。研究顯示，IVF-ET 治療過(guò)程中采用耳穴壓豆療法，可以緩解患者的焦慮情緒[19]。 患者移植期承受的壓力較大，緊張抑或是焦慮，合以耳穴壓豆：肝、心、神門等穴貼敷，輕柔按穴，48 h 換1 次。

3.4 妊娠期——預(yù)培其損，雜合以用

移植后10～14 d，通過(guò)血人絨毛膜促性腺激素明確妊娠后，要預(yù)培其損，序貫治療，預(yù)防流產(chǎn)，此期當(dāng)補(bǔ)腎健脾，固系胎元，方以泰山磐石散加減。IVFET 患者因取卵、移植等手術(shù)，易造成瘀血留滯胞宮，應(yīng)兼顧化瘀，以免影響胚胎生長(zhǎng)，予小劑量丹參、當(dāng)歸以養(yǎng)血活血。研究表明，丹參具有改善微循環(huán)的作用，從而改善血供[20]。孕后陰血下聚養(yǎng)胎，陰血漸虛，熱擾沖任，擾動(dòng)胎元，還應(yīng)兼顧清熱，予以生地黃、牡丹皮、桑葉、石斛，意在“壯水之主以制陽(yáng)光”。 同時(shí)，張老師主張外治之理即內(nèi)治之理，外治之藥即內(nèi)治之藥，所異者法爾，口服中藥基礎(chǔ)上，合以穴位貼敷。研究證實(shí)，中藥穴位貼敷聯(lián)合口服中藥明顯改善了IVF-ET 患者術(shù)后的臨床癥狀， 提高了保胎成功率[21]。 采用桑寄生、續(xù)斷、杜仲、菟絲子、陳皮等中藥研成細(xì)末，添加蜂蜜后加熱30 min 呈糊狀，置涼后貼敷于雙側(cè)足三里、腎俞、三陰交等穴，以補(bǔ)腎健脾安胎。

4 驗(yàn)案舉隅

王某，30 歲，初診：2021 年5 月8 日。 末次月經(jīng)時(shí)間：2021 年4 月20 日，5～7/28～30 d，經(jīng)量中等，色紅，無(wú)痛經(jīng)，已婚4 年，未避孕，未孕，無(wú)生育史，行IVF-ET兩次均失敗。丈夫精液檢查正常。既往性激素檢查（月經(jīng)第2 天）顯示：促卵泡生成激素10.01 mIU/mL，促黃體生成激素7.25 mIU/mL，雌二醇50.00 pg/mL，睪酮20.02 ng/dL，泌乳素3.10 ng/mL，孕酮0.45 ng/mL。當(dāng)日陰道B 超顯示：子宮內(nèi)膜厚0.6 cm。 次日行IVF-ET 術(shù)前準(zhǔn)備，降調(diào)后促排，欲中醫(yī)調(diào)理輔助IVFET 助孕治療?，F(xiàn)煩燥易怒，眠差，二便調(diào)，舌黯，苔薄黃，脈澀，方以逍遙散加減：當(dāng)歸15 g，白芍12 g，茯苓15 g，柴胡6 g，白術(shù)15 g，酸棗仁30 g，百合15 g，香附10 g，牡丹皮12 g，枸杞子15 g，山茱萸12 g，黃芩9 g，甘草6 g。7 劑，水煎服，1 日1 劑。耳穴壓豆：肝、脾、內(nèi)分泌、神門，輕柔按穴，48 h 換1 次。

二診：2021 年5 月27 日。 患者月經(jīng)干凈2 d，煩躁易怒、眠差癥狀較前改善。 陰道B 超顯示：子宮內(nèi)膜厚4 mm，右卵巢可見(jiàn)3 枚竇卵泡。 予以養(yǎng)泡助膜方10 劑口服，隔日1 次針刺治療，選太溪、三陰交、照海、足三里、氣海，卵泡生長(zhǎng)至18 mm，注射人絨毛膜促性腺激素時(shí)停止針刺治療。

三診：2021 年6 月18 日。 患者院外取卵5 個(gè)，受精3 個(gè)（其中，2 個(gè)為優(yōu)質(zhì)胚胎），3 d 前移植新鮮胚胎2 個(gè)，方以溫宮助孕方7 劑，水煎服，1 日1 劑。 輔以耳穴壓豆：肝、心、神門等穴貼敷，輕柔按穴，48 h換1 次。

四診：2021 年7 月5 日。移植后14 d，患者自測(cè)血人絨毛膜促性腺激素300 mIU/mL，患者現(xiàn)下腹部輕微隱痛，口干舌燥，陰道無(wú)出血，無(wú)惡心、嘔吐等早孕反應(yīng)，舌紅，苔薄黃，脈細(xì)滑，方以泰山磐石散，加牡丹皮9 g、石斛9 g。 7 劑，水煎服，1 日1 劑。 輔以穴位貼敷：雙側(cè)足三里、腎俞、三陰交，貼敷后8 h 取下即可，1 日1 次。

五診：2021 年7 月25 日。 移植后30 d，患者陰道少量出血，色暗紅，下腹部隱痛，腰酸，納眠可，舌黯，苔薄白，脈沉滑。B 超顯示：宮內(nèi)早孕，單活胎，宮腔內(nèi)可見(jiàn)液性暗區(qū)3 mm。守前方，加丹參6 g、當(dāng)歸6 g、三七3 g。 7 劑，水煎服，1 日1 劑。 繼續(xù)予以穴位貼敷治療。

六診：2021 年8 月5 日。 服藥后陰道出血減少，無(wú)下腹部隱痛、口干舌燥等癥，繼續(xù)服上方7 劑后陰道無(wú)出血。 B 超顯示：宮內(nèi)無(wú)積血。 以泰山磐石散隨癥加減，保胎治療至孕12 周。 隨訪至足月，順產(chǎn)一子，母子平安。

按：患者有多次IVF-ET 失敗病史，再次行IVFET 助孕時(shí)欲中醫(yī)輔助調(diào)理，結(jié)合IVF-ET 流程，患者初次就診時(shí)即將進(jìn)入降調(diào)期，為避免影響卵巢靜養(yǎng)，予以逍遙散加減合耳穴壓豆以調(diào)肝健脾、寧心安神；二診患者經(jīng)凈2 d，此時(shí)西醫(yī)促排卵治療，為促進(jìn)卵泡發(fā)育，予以養(yǎng)泡助膜方及針刺治療，為取卵做好充足的準(zhǔn)備；三診患者已移植新鮮胚胎，子宮內(nèi)膜是胚胎移植后最直接的生長(zhǎng)環(huán)境，予以溫宮助孕方以助膜充盛，幫助胚胎順利完成黏附、植入，患者焦慮緊張情緒會(huì)影響子宮內(nèi)膜血供，予以耳穴壓豆以疏肝解郁；四診確認(rèn)妊娠后，積極保胎治療，自覺(jué)口干舌燥，是為陰血虛，火熱上擾之癥，加牡丹皮、石斛以滋陰清熱，并配合穴位貼敷以補(bǔ)腎健脾安胎；五診患者陰道少量出血、下腹部隱痛、腰酸，且B 超見(jiàn)宮內(nèi)液性暗區(qū)，宜活血祛瘀，而不可傷胎，加小劑量的藥性平和的當(dāng)歸、丹參以破宿血，補(bǔ)新血，加三七養(yǎng)血止血；六診上述癥狀消失，為避免妊娠失敗，繼續(xù)辨證保胎治療至12 周。

5 結(jié)語(yǔ)

根據(jù)IVF-ET 術(shù)不同階段病機(jī)的不同，將“雜合以治”理論應(yīng)用于IVF-ET 中，采取湯藥方劑、針刺、耳穴壓豆、穴位貼敷以安巢、養(yǎng)泡助膜、充膜、納胎，降調(diào)期主張安巢論，撫卵靜養(yǎng)，予以逍遙散加減以疏肝解郁、寧心安神；促排期主張養(yǎng)泡助膜論，予以養(yǎng)泡助膜方以促進(jìn)優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育，為取卵做好充足的準(zhǔn)備；移植期主張充膜論，內(nèi)膜的“優(yōu)渥”與否是胚胎植入的關(guān)鍵，助膜充盛，幫助胚胎順利完成黏附、植入；妊娠期主張納胎論，移植后明確妊娠，要預(yù)培其損，積極保胎治療，兼顧清熱、化瘀，可以達(dá)到事半功倍的效果，張老師結(jié)合個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)，將各種中醫(yī)特色療法合而為用，將中醫(yī)藥應(yīng)用于ART 中，為中醫(yī)藥治療在ART 中的應(yīng)用提供了新的思路和借鑒。