黃芪桂枝五物湯在腫瘤治療中的臨床應(yīng)用*

顏士欣 夏亞飛 閻 姝△

癌癥是指人體正常組織中的細(xì)胞因外界因素的影響而發(fā)生突變，使細(xì)胞失去原有功能，異常增殖形成腫瘤，影響人體的正常生理功能[1]。目前惡性腫瘤在世界上的病死率排名第二，僅次于心腦血管疾病[2]。惡性腫瘤治療的主要方法是外科手術(shù)治療聯(lián)合化療、放療等。上述方法對癌癥雖然有效，但它也涉及各種各樣的不良作用，如惡心、嘔吐、腹瀉、脫發(fā)、手足綜合征、周圍神經(jīng)毒性等，導(dǎo)致劑量減少，延遲甚至終止化療，從而限制了其在臨床的應(yīng)用[3]。如何優(yōu)化惡性腫瘤的治療方案或預(yù)防放化療引起的毒副作用已成為迫切需要解決的問題，采用中藥治療或中西醫(yī)結(jié)合治療的方法為之提供了新的思路。許多臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，中藥黃芪桂枝五物湯具有良好抗腫瘤作用，它不僅可以改善患者的生活質(zhì)量，在一定程度上延長患者的生存期，還可以減輕許多化療藥物的毒副作用。現(xiàn)將黃芪桂枝五物湯在腫瘤方面的臨床應(yīng)用綜述如下。

1 黃芪桂枝五物湯的方解

黃芪桂枝五物湯出自張仲景所著《傷寒雜病論》，該方由黃芪9 g,桂枝9 g,白芍9 g,生姜18 g,大棗4枚加水煎制而成，具有益氣溫經(jīng)、和血通痹的功效。方中黃芪益氣固衛(wèi)、振奮陽氣為君藥，桂枝溫經(jīng)通陽、協(xié)黃芪達(dá)表而運(yùn)行氣血為臣藥，芍藥養(yǎng)血和營為佐藥，生姜驅(qū)散風(fēng)邪、大棗調(diào)和營衛(wèi)為使藥[4]。現(xiàn)代藥理研究表明，黃芪桂枝五物湯具有抗炎、鎮(zhèn)痛、增強(qiáng)免疫、保護(hù)血管內(nèi)皮、防止微血栓、降低缺血再灌注損傷等作用[5]。該方傳統(tǒng)上主要用于治療周身疼痛、肢體無力、肌膚麻木、血痹等癥狀[6]。

2 黃芪桂枝五物湯及其加減方治療腫瘤的臨床應(yīng)用

2.1 對大腸癌術(shù)后患者免疫功能及腫瘤血管生長的影響大腸癌在全球最致命的癌癥中排名第四，約占全球所有癌癥患者的10%[7]。術(shù)后化療藥物會導(dǎo)致患者免疫力低下，有研究表明黃芪桂枝五物湯可以提升患者的免疫功能。劉藝[8]選取104名大腸癌術(shù)后患者探究黃芪桂枝五物湯對大腸癌術(shù)后患者免疫功能的影響，研究發(fā)現(xiàn)黃芪桂枝五物湯可有效改善大腸癌術(shù)后患者的免疫功能，增強(qiáng)療效，促進(jìn)病情恢復(fù)。此外，腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移強(qiáng)烈依賴于血管生成，豐富的血管可以向腫瘤組織提供充足的營養(yǎng)和氧氣。腫瘤細(xì)胞想要快速遷移到遠(yuǎn)端器官，除了需要預(yù)先存在的血管或淋巴外，還需建立新的血管系統(tǒng)。因此，血管密度在一定程度上可以作為腫瘤轉(zhuǎn)移潛能的參考，腫瘤中血管發(fā)展程度越高，轉(zhuǎn)移的發(fā)生率越高。血管內(nèi)皮生長因子是血管生成必要的細(xì)胞因子，它的產(chǎn)生受氧氣供應(yīng)控制，腫瘤細(xì)胞缺氧可使它表達(dá)上調(diào)，從而促進(jìn)血管網(wǎng)絡(luò)的生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、發(fā)展和轉(zhuǎn)移[9]。使用藥物來拮抗腫瘤血管生成已成為治療轉(zhuǎn)移性腫瘤的主要手段之一[10]。沈慧等[11]研究發(fā)現(xiàn)黃芪桂枝五物湯能有效降低大腸癌患者的血管內(nèi)皮生長因子水平，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的血管生成，降低大腸癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率與轉(zhuǎn)移率。在該研究中，對照組患者僅接受化療，治療組患者在接受化療的同時隨化療周期服用黃芪桂枝五物湯。治療后，結(jié)果顯示治療組臨床總有效率為73.33%，對照組總有效率為43.33%，治療組總有效率顯著高于對照組(P=0.018<0.05)；且術(shù)后1年內(nèi)，治療組的復(fù)發(fā)率(3.33%)也顯著低于對照組(20.00%)。

2.2 對惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的影響惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤發(fā)展至晚期的常見并發(fā)癥，骨骼是惡性腫瘤的第三大常見轉(zhuǎn)移病灶[12]。骨轉(zhuǎn)移通常與實(shí)體瘤一起發(fā)生，骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生時間平均為400 d。診斷為腫瘤IV期的患者發(fā)生率更高，有11%的患者在30 d內(nèi)被診斷出骨轉(zhuǎn)移[13]。骨轉(zhuǎn)移會縮短患者的生存期和期間剩余壽命，腫瘤一旦擴(kuò)散到骨骼，就很少能被治愈，并會發(fā)生多種并發(fā)癥，如劇烈疼痛、高鈣血癥、惡性截癱等，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后及生活質(zhì)量。張艷等[14]對48例惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，治療組采用黃芪桂枝五物湯合獨(dú)活寄生湯聯(lián)合唑來膦酸鈉治療，對照組采用單純唑來膦酸鈉治療，對比2組患者鎮(zhèn)痛效果、生活質(zhì)量、毒副反應(yīng)發(fā)生率。治療后結(jié)果顯示2組患者的生活質(zhì)量評分均高于治療前，鎮(zhèn)痛評分均低于治療前，但治療組評分的變化幅度均顯著大于對照組；治療組僅有1例患者出現(xiàn)毒副反應(yīng)，毒副反應(yīng)發(fā)生率為4.17%，而對照組有6名患者出現(xiàn)毒副作用，發(fā)生率為25.00%，治療組毒副反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組。本臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)黃芪桂枝五物湯可以治療患者的惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移，可有效緩解疼痛，提升患者生活能力，減少毒副反應(yīng)的發(fā)生。

2.3 對化療引起的周圍神經(jīng)病變的影響化療引起的周圍神經(jīng)病(Chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN)是由于患者暴露于神經(jīng)毒性化學(xué)治療劑而引起的周圍神經(jīng)損傷，這是化學(xué)療法常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)，也是化學(xué)療法最常見的長期毒性之一。CIPN的發(fā)生會干擾疾病的最佳治療，并且可能導(dǎo)致長期神經(jīng)衰弱，使患者生活質(zhì)量下降。到目前為止，還沒有公認(rèn)的有效措施來預(yù)防CIPN[15]。CIPN的發(fā)生率在不同的化療方案中有所不同，CIPN的發(fā)生通常與鉑類藥物，紫杉烷類，長春新堿，埃坡霉素，沙利度胺和硼替佐米等藥物有關(guān)[16]。

鉑類抗腫瘤藥物為金屬絡(luò)合物，周圍神經(jīng)親和力較強(qiáng)，極易蓄積在背根神經(jīng)節(jié)中，從而引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞的胞體、胞核及核仁等皺縮，引發(fā)周圍神經(jīng)病變。針對鉑類藥物所引起的神經(jīng)毒性，須及時采取緩解措施，才能確保化療的順利進(jìn)行，延長患者生存時間。Li等[17]對加味黃芪桂枝五物湯進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)加味黃芪桂枝五物湯可以減少奧沙利鉑引起的急性周圍神經(jīng)感覺毒性的發(fā)生。此外，有報道稱黃芪桂枝五物湯的標(biāo)準(zhǔn)提取物AC591可以改善奧沙利鉑引起的周圍神經(jīng)病變，又可以提升奧沙利鉑的抗腫瘤活性。在該試驗(yàn)中，AC591治療組1～2級神經(jīng)毒性發(fā)生率為25%，未見3～4級外周神經(jīng)毒性，而在對照組中，超過55%的患者出現(xiàn)了1級或2級的神經(jīng)毒性，8.33%的患者出現(xiàn)了3級或4級的神經(jīng)毒性。顯然，AC591治療組的發(fā)生神經(jīng)毒性的嚴(yán)重程度遠(yuǎn)低于對照組(P<0.01)。此外，該研究發(fā)現(xiàn)AC591的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制可能為下調(diào)炎癥和免疫反應(yīng)的多個分子靶點(diǎn)和通路，并指出黃芪桂枝五物湯可能在發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的同時發(fā)揮免疫應(yīng)答作用[18]。

TP方案是紫杉醇類藥物與鉑類藥物聯(lián)合的化療方案，為卵巢癌、乳腺癌、食管癌及非小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤推薦的一線化療方案。紫杉醇類藥物為有絲分裂紡錘體抑制劑，發(fā)生周圍神經(jīng)毒性可能與干擾神經(jīng)細(xì)胞微管合成有關(guān)。紫杉醇類藥物與鉑類藥物二者均具有明顯的神經(jīng)毒性，且隨著劑量逐漸累積神經(jīng)毒性越明顯[16]。諸多臨床研究表明，黃芪桂枝五物湯加減治療可以有效降低患者因TP方案化療所致的神經(jīng)毒性，保護(hù)神經(jīng)傳導(dǎo)速度。于濱等[19]對50例接受TP方案化療的食管癌、卵巢癌或非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)黃芪桂枝五物湯加減治療TP方案化療引起的周圍神經(jīng)毒性明顯優(yōu)于口服甲鈷胺片治療。李東華等[20]對83例乳腺癌患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示在化療3周期內(nèi)，黃芪桂枝五物湯加減治療組僅有3例患者發(fā)生1～2級神經(jīng)毒性，未見3～4級神經(jīng)毒性發(fā)生；而對照組有9例患者發(fā)生1～2級神經(jīng)毒性，1例患者發(fā)生3級神經(jīng)毒性，未見4級神經(jīng)毒性發(fā)生。在化療6周期內(nèi)，治療組1～2級神經(jīng)毒性的發(fā)生率為24.39%，3級神經(jīng)毒性發(fā)生率為2.44%，對照組1～2級發(fā)生率為45.23%，3級發(fā)生率為9.52%，在化療的第3和第6周期內(nèi)，治療組的周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)分級均明顯優(yōu)于對照組。此外，在化療第6個周期結(jié)束時，在腓神經(jīng)和正中神經(jīng)的運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度與感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度上，治療組患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度顯著高于對照組。

2.4 對乳腺癌相關(guān)上肢淋巴水腫的影響乳腺癌相關(guān)上肢淋巴水腫(Breast cancer related upper extremities lymphedema，BCRUEL)是乳腺癌治療后淋巴引流系統(tǒng)受損導(dǎo)致的一種上肢慢性進(jìn)行性腫脹，患者腋窩淋巴結(jié)清掃和放射治療是其發(fā)生的主要原因[21]。BCRUEL影響了約66%的患者，且隨著乳腺癌治愈率的提升，其發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢[22]。BCRUEL會導(dǎo)致患者的身體、情緒功能逐漸下降，給患者的日常生活帶來了極大的影響。對于BCRUEL的治療，西醫(yī)一般單純對癥干預(yù)某些癥狀，尚無特效的治療方法。近年來，中藥開始逐漸被用于治療BCRUEL，且效果較好。楊志崢等[23]選取138例患者對黃芪桂枝五物湯加減與內(nèi)消丸聯(lián)合治療BCRUEL做出療效評價，對照組采用西醫(yī)干預(yù)，治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用黃芪桂枝五物湯加減與內(nèi)消丸外敷，研究結(jié)果顯示治療組上肢水腫改善有效率為91.30%，對照組有效率為71.01%，觀察組上肢水腫改善效果顯著高于對照組，且在生活質(zhì)量與中醫(yī)證候積分2方面治療組也明顯優(yōu)于對照組。謝江名[24]采用黃芪桂枝五物湯辨證內(nèi)服聯(lián)合地奧司明治療BCRUEL，結(jié)果顯示聯(lián)合組患者治療總有效率(95.35%)高于地奧司明組(79.07%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.044<0.05)。

2.5 對卡培他濱相關(guān)性手足綜合征的影響手足綜合征(Hand-foot syndrome，HFS)是某些抗腫瘤藥物在體內(nèi)積累后對患者造成的皮膚毒性反應(yīng)，在惡性腫瘤治療中發(fā)生率較高。輕者表現(xiàn)為麻木、感覺異常、刺痛等，重者表現(xiàn)為疼痛性紅斑、手掌及腳底腫脹、脫屑、潰瘍等[25]。卡培他濱、阿糖胞苷及阿帕替尼等是常見的會產(chǎn)生HFS的抗腫瘤藥物。關(guān)于HFS的致病機(jī)制尚不明確，因此目前缺乏有效的預(yù)防或治療手段[26]。研究發(fā)現(xiàn)黃芩桂枝五物湯加減浸泡患處對于HFS的治療可能有一定的效果。據(jù)報道，一名乳腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者，在口服卡培他濱治療后，出現(xiàn)了手足麻木、疼痛、表皮紅腫及皮膚破損等癥狀?；颊卟捎命S芪桂枝五物湯加減浸泡手足，7 d后手足麻木及疼痛明顯好轉(zhuǎn)，損傷的皮膚逐漸脫落；14 d后手足不再疼痛，稍有麻木感，損傷的皮膚長出了新的表皮[27]。周麗琴[28]把黃芪桂枝五物湯加減浸泡手足治療HFS與甲鈷胺片治療比較。研究發(fā)現(xiàn)使用黃芪桂枝五物湯加減浸泡手足治療組在使用卡培他濱后出現(xiàn)Ⅱ度及以上HFS的概率為13.0%，而對照組的發(fā)生率為47.8%，2組數(shù)據(jù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03<0.05)。由此可見，采用黃芪桂枝五物湯加減浸泡手足可以在一定程度上減輕HFS的相關(guān)癥狀或降低HFS的發(fā)生率。

3 總結(jié)與展望

中醫(yī)理論認(rèn)為，惡性腫瘤早期多屬實(shí)證，而晚期多為虛證；腫瘤增殖迅速并向鄰近組織侵犯擴(kuò)散多為瘀毒內(nèi)阻；病情沉重難治則為氣血和陰陽的虛衰。中醫(yī)藥辨證治療從整體上調(diào)節(jié)氣血陰陽，治病求本，療效確切，作用持久，毒副反應(yīng)少，具有較大優(yōu)勢。黃芪桂枝五物湯是經(jīng)典方劑，臨床應(yīng)用于多種疾病，療效顯著，這充分體現(xiàn)了中醫(yī)“異病同治”的思路，充分發(fā)揮了中醫(yī)藥的特色。通過臨床研究發(fā)現(xiàn)黃芪桂枝五物湯可以通過多靶點(diǎn)作用于惡性腫瘤，延長患者的生存期，減輕化療藥物的毒副作用，改善患者生活質(zhì)量。目前，許多研究者通過開展臨床試驗(yàn)研究黃芪桂枝五物湯治療腫瘤的臨床療效，且已經(jīng)在一部分患者身上取得了令人滿意的成績。但也有一些不足：①上述臨床試驗(yàn)多數(shù)都是小樣本臨床觀察或醫(yī)案報告，缺乏多中心規(guī)范的大樣本、隨機(jī)、雙盲、對照臨床試驗(yàn)，說服力較差。②不同的臨床試驗(yàn)對于腫瘤治療的觀察指標(biāo)不相同，缺乏統(tǒng)一的評判標(biāo)準(zhǔn)，且大多偏于主觀性，缺少客觀的評價指標(biāo)，降低了系統(tǒng)評價的可信度。③中藥成分較復(fù)雜，藥材的產(chǎn)地或炮制方法等都會影響藥效，湯劑的質(zhì)量更是難以監(jiān)控，可能會影響治療效果。并且中藥還存在保存難、不易攜帶等問題,在以后的發(fā)展中要與現(xiàn)代技術(shù)結(jié)合起來,保證中藥湯劑的質(zhì)量并盡量解決上述的不足，以更好地滿足臨床需求。