半夏瀉心湯治療糖尿病及其并發(fā)癥的研究進(jìn)展

李培紅 李 凱 詹子琦

糖尿病是21世紀(jì)增長最快的全球突發(fā)衛(wèi)生事件之一,根據(jù)2021年國際糖尿病聯(lián)合會(huì)(IDF)最新數(shù)據(jù)顯示20～79歲人群的全球糖尿病患病率約10.5%(5.366億人),預(yù)計(jì)到2045年將上升至12.2%(7.832億人)[1]。2021年中國糖尿病患者已達(dá)到1.41億,是全球糖尿病患者最多的國家,數(shù)據(jù)遠(yuǎn)超2011年的0.9億,中國每年死于糖尿病的人數(shù)也最多,約為140萬[2]。截止到2021年,全球糖尿病相關(guān)衛(wèi)生支出估計(jì)為9660億美元,預(yù)計(jì)到2045年將達(dá)到1.054萬億美元[1]。

糖尿病是一種嚴(yán)重的慢性疾病,當(dāng)身體不能產(chǎn)生足夠的胰島素或不能有效利用時(shí)就會(huì)發(fā)生。1型糖尿病是兒童時(shí)期糖尿病的主要類型,患者需要胰島素才能生存。2型糖尿病是最常見的糖尿病類型。兩者病因都尚不完全清楚,可能與不良生活方式、肥胖和家族史等相關(guān)。治療方面,首選是調(diào)整生活方式,若仍控制不佳,再予口服藥物干預(yù),二甲雙胍是一線藥物。如果單一抗糖尿病藥物治療還不夠,現(xiàn)在有一系列聯(lián)合治療選擇。如果非胰島素藥物無法達(dá)到血糖控制,則可能需要注射胰島素將高血糖控制到推薦水平。但是大多數(shù)患者往往在發(fā)病早期控制不佳,致使出現(xiàn)一系列并發(fā)癥,如糖尿病腎病、糖尿病足、糖尿病胃輕癱、糖尿病神經(jīng)病變。中藥復(fù)方具有多靶點(diǎn)的特點(diǎn),在治療糖尿病方面有著天然優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)學(xué)將糖尿病歸屬于“消渴”范疇,臨床研究證實(shí)半夏瀉心湯是治療消渴的良方。本文對(duì)半夏瀉心湯治療消渴的研究現(xiàn)狀進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1 探析消渴病機(jī)及半夏瀉心湯治療消渴的理論基礎(chǔ)

1.1 消渴探源中醫(yī)學(xué)未見糖尿病之說,根據(jù)其臨床表現(xiàn),發(fā)現(xiàn)其類似于“消渴、消中、脾癉”等病證?！端貑枴て娌≌摗分醒?“夫五味入口,藏于胃,脾為之行其精氣……甘者令人中滿,故其氣上溢,轉(zhuǎn)為消渴”?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出“高脂血癥是糖尿病發(fā)生的重要病因之一”的觀點(diǎn),兩者觀點(diǎn)不謀而合,反之,糖尿病又可加重糖脂代謝紊亂,研究表明糖尿病患者脂類代謝紊亂的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是一般人群的3倍[3]。宋代陳無擇所著《三因極一病證方論》中提到“消中屬脾,癉熱成,則為消中……多食數(shù)溲,為消中”。消中屬于渴病之一,上文提到的消中與糖尿病患者表現(xiàn)出的多食多尿情況相符。

1.2 消渴病機(jī)發(fā)微東漢張仲景在《金匱要略》中云:“趺陽脈浮而數(shù),浮即為氣,數(shù)即為消谷而大堅(jiān),氣盛則溲數(shù),溲數(shù)即堅(jiān),堅(jiān)數(shù)相摶,即為消渴”。篇中所言之趺陽即胃脈,浮而數(shù)為胃氣熱,火盛消谷善饑,氣盛消水小便數(shù),提出了胃熱是消渴的病因之一。明代周之干《慎齋遺書·渴》中云:“蓋食多不飽,飲多不止渴,脾陰不足也”。清代名醫(yī)張錫純指出,消渴“其證起于中焦,是誠有理,因中焦膵(胰腺)病,而累及于脾。蓋膵為脾之副臟……不能通調(diào)水道則小便無節(jié),是以渴而多飲多溲也”。金代劉完素《素問玄機(jī)原病式》所說:“病燥熱太過,而脾胃干涸成消渴者,土濕之氣衰,宜以寒溫之藥,補(bǔ)陰瀉陽,除熱潤燥,而土氣得平,是謂補(bǔ)其脾土之本也”。

金代醫(yī)家成無己在其《傷寒明理論》中提出此病病機(jī)為“胃氣空虛,客氣上逆”,屬“胃虛有熱”為病。因此得出結(jié)論,脾虛胃熱,是糖尿病發(fā)病的重要病機(jī)之一,應(yīng)以辛開苦降調(diào)理脾胃治療此病[4]。

1.3 方證分析消渴病機(jī)為脾胃運(yùn)化失和,痰濁之邪內(nèi)生,氣血乏源發(fā)為此病。瀉心湯類方辛開苦降,可調(diào)暢氣機(jī),寒溫并用;可調(diào)和陰陽,平衡中州,臟腑調(diào)和,氣機(jī)調(diào)暢[5]。中州為上下之樞,黃芩、黃連苦以折之,干姜、半夏辛也開之,寒溫并用達(dá)到溫而不耗胃陰,寒而不傷脾陽之效,調(diào)和中州之氣。參草棗養(yǎng)中氣兼生津液。此病根本在于脾虛,用其補(bǔ)虛又兼顧陰液。半夏瀉心湯辛開苦降甘調(diào),復(fù)中州升降,調(diào)和寒熱虛實(shí),切中此病中州功能失調(diào)、氣機(jī)升降失常、脾虛胃熱之病機(jī)。

2 半夏瀉心湯的臨床應(yīng)用

在糖尿病的治療中,半夏瀉心湯治糖尿病及其并發(fā)癥有諸多報(bào)道,尤以糖尿病胃輕癱的報(bào)道為多。治療方面,半夏瀉心湯既可原方基礎(chǔ)上加減,又可與其它方劑聯(lián)合應(yīng)用,還可與西藥聯(lián)合應(yīng)用。通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究,將半夏瀉心湯與控制血糖的常規(guī)基礎(chǔ)治療方案進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯能起到較好的治療效果。

2.1 半夏瀉心湯在糖尿病中的應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯能夠降低空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血紅蛋白水平[6-14],能夠改善胰島素(Fasting Serum Insulin,FINS)、胰島素抵抗指數(shù)均明顯降低[8]及胰島素敏感指數(shù)[6],能夠使胰島β細(xì)胞增加,提高胰島β細(xì)胞功能[10]。同時(shí)對(duì)于機(jī)體免疫有一定的調(diào)節(jié),降低CD8+,升高CD3+、CD4+和CD4+/CD8+,改善機(jī)體免疫水平[7],同時(shí)降低總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇水平,對(duì)高密度脂蛋白膽固醇有升高作用,通過調(diào)節(jié)脂代謝間接調(diào)節(jié)血糖[8,15]。半夏瀉心湯對(duì)于胃腸道有重要的調(diào)節(jié)作用,能夠降低胃泌素、胃動(dòng)素、體重指數(shù)水平,其可能是通過促進(jìn)血清GLP-1的分泌,調(diào)節(jié)胃腸激素,糾正脂代謝進(jìn)而起到降糖作用[15],并對(duì)消化系癥狀有明顯的改善,緩解便溏、嘔惡納呆、水谷不消等癥狀,減少了不良反應(yīng)發(fā)生率[8,13,14]。綜上所述,半夏瀉心湯能夠降低血糖、改善脂質(zhì)代謝、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力及胃腸系統(tǒng)、提高胰島功能、延緩血管病變,且不良反應(yīng)發(fā)生率低,使用更加安全[16]。

2.2 半夏瀉心湯在糖尿病并發(fā)證和繼發(fā)疾病中的應(yīng)用臨床上糖尿病并發(fā)癥和繼發(fā)疾病是導(dǎo)致患者死亡的主要原因,如糖尿病腎病、糖尿病足、糖尿病胃輕癱、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病血脂異常進(jìn)而導(dǎo)致心腦血管病變,糖尿病繼發(fā)失眠、抑郁等,眾多并發(fā)癥和繼發(fā)疾病困擾著糖尿病患者,加重其痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。研究證實(shí)半夏瀉心湯對(duì)糖尿病并發(fā)癥和繼發(fā)疾病具有一定的改善作用。

2.2.1 糖尿病腎病糖尿病腎病是糖尿病主要的并發(fā)癥發(fā)之一,鄔嘉琛教授認(rèn)為糖尿病腎病中后期,主要病機(jī)為濕濁阻滯脾胃,使其和降失調(diào),治則以通降胃氣為主,常用半夏瀉心湯合枳術(shù)丸加減治療,運(yùn)用和法治療又體現(xiàn)了“六腑以通為用”的理論[17]。朱曉榮等[18]用加味半夏瀉心湯聯(lián)合百令膠囊治療糖尿病腎病患者,辨證則選擇氣陰兩虛兼濕濁中阻型,研究結(jié)果顯示治療組腎功能、24 h尿蛋白定量、腎小球?yàn)V過率較對(duì)照組相比均有顯著改善。

2.2.2 糖尿病胃輕癱糖尿病胃輕癱(DGP)是糖尿病的常見并發(fā)癥之一,國外研究表明其發(fā)病率為30%～40%[19]。郭珺等[20]采用半夏瀉心湯聯(lián)合溫針治療DGP,評(píng)價(jià)指標(biāo)選用胃動(dòng)素、生長抑素和瘦素,其中瘦素是重要的抑制攝食因子。研究證明觀察組總有效率為97.7%,可明顯緩解DGP患者的臨床癥狀,降低胃動(dòng)素和瘦素水平,生長抑素水平高于對(duì)照組。蘇虹霞等[21]利用半夏瀉心湯聯(lián)合α-硫辛酸來治療DGP患者。治療組能顯著改善DGP患者的胃排空功能,患者血漿胃動(dòng)素及糖化血紅蛋白水平明顯下降,優(yōu)于莫沙必利片口服治療。崔國良等[22]研究香砂六君合半夏瀉心湯對(duì)糖尿病胃輕癱大鼠胃動(dòng)力影響,給藥8周后,與造模組比較,香砂六君合半夏瀉心湯組大鼠胃排空率升高,胃竇組織中胃竇Cajal間質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增加,c-kit蛋白表達(dá)升高而α-SMA蛋白表達(dá)降低,纖維化程度明顯減輕,血清中胃泌素和胃動(dòng)素含量降低,P物質(zhì)和膽囊收縮素含量升高。實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步總結(jié)半夏瀉心湯治療糖尿病胃輕癱的機(jī)制,認(rèn)為它通過抑制ICC凋亡、調(diào)節(jié)腸道菌群比例、抑制炎癥因子釋放、提高腸道屏障功能、調(diào)節(jié)胃腸激素、降低血糖及改善胰島素抵抗等機(jī)制治療糖尿病胃輕癱[23,24]。

2.2.3 糖尿病神經(jīng)病變糖尿病神經(jīng)病變屬于臨床常見病,糖尿病胃腸神經(jīng)病變屬于糖尿病神經(jīng)病變的一種,主要表現(xiàn)為胃腸功能障礙,此病對(duì)于糖尿病患者來說具有極大痛苦。吳暉等[25]研究證實(shí)半夏瀉心湯聯(lián)合雙側(cè)天樞穴位貼敷,能夠治療糖尿病性腹瀉,研究發(fā)現(xiàn)觀察組雙歧桿菌、擬桿菌菌落數(shù)量均增加,乳酸桿菌、腸球菌、腸桿菌及酵母菌菌落數(shù)量均減少,血清SS水平增加,其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腸道菌群及胃腸激素相關(guān)。殷久麗[26]運(yùn)用半夏瀉心湯聯(lián)合甲鈷胺作為觀察組,研究發(fā)現(xiàn)觀察組治療總有效率高于對(duì)照組,惡心、嘔吐、腹脹等發(fā)作次數(shù)少于對(duì)照組,胃半排空時(shí)間短,5-羥色胺、胃泌素、膽囊收縮素水平高,胃動(dòng)素、生長抑素水平低,試驗(yàn)證明半夏瀉心湯聯(lián)合甲鈷胺能夠改善胃腸功能。

2.2.4 糖尿病合并血脂異常糖尿病患者其體內(nèi)糖脂代謝紊亂,從而導(dǎo)致其血脂的水平出現(xiàn)異常,進(jìn)而出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化性病變,從而增加其發(fā)生心腦血管系統(tǒng)疾病的危險(xiǎn)。鄧仲麒等[27]用半夏瀉心湯聯(lián)合耳穴埋豆法治療糖尿病合并血脂異?；颊?有效率97.14%,治療8周后發(fā)現(xiàn)患者血清TC、血清TG、血清LDL-C、FBS、P 2 h PG和HbAlc的水平均低于單獨(dú)使用降糖及調(diào)脂藥物,半夏瀉心湯改善了患者血糖和血脂的水平。

2.2.5 糖尿病失眠糖尿病失眠常見于2種原因,一種是由于糖尿病患者存在腦部微循環(huán)障礙,導(dǎo)致組織供血不足,并使自主神經(jīng)功能紊亂,進(jìn)而引發(fā)失眠。另一種原因是由于糖尿病患者夜間經(jīng)常出現(xiàn)低血糖情況以及尿頻情況,降低了夜間睡眠質(zhì)量[28]。藍(lán)錫榕[29]運(yùn)用半夏瀉心湯聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病伴失眠患者,總有效率為90.48%高于二甲雙胍聯(lián)合艾司唑侖組的73.81%,服藥后研究組深睡眠時(shí)長高出對(duì)照組,但睡眠等待時(shí)長短于對(duì)照組。

2.2.6 糖尿病伴抑郁2型糖尿病患者的生存期越來越長,同時(shí)帶來了較多的繼發(fā)性疾病,其中糖尿病繼發(fā)抑郁癥是臨床常見的繼發(fā)疾病[30]。陸娟等[31]在常規(guī)降糖治療基礎(chǔ)上加用半夏瀉心湯治療2型糖尿病伴抑郁癥,共治療4周,觀察發(fā)現(xiàn)加減半夏瀉心湯能夠降低糖化血紅蛋白、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分、IL-6和CRP水平,改善了患者的主觀情緒感受,并能有效降低糖化血紅蛋白及相關(guān)炎癥因子指標(biāo)。

3 總結(jié)和展望

綜上所述,半夏瀉心湯治療糖尿病及其并發(fā)癥、繼發(fā)疾病都有較好效果,且安全可靠,不良反應(yīng)發(fā)生少。但是目前臨床研究存在不足,現(xiàn)提出幾點(diǎn)建議:①半夏瀉心湯臨床研究的樣本量,目前發(fā)現(xiàn)其臨床研究存在樣本量小,試驗(yàn)設(shè)計(jì)單一的問題;②中醫(yī)學(xué)博大精深,要深入挖掘半夏瀉心湯的功用,以便更好地服務(wù)于臨床。且相信隨之臨床數(shù)據(jù)的增加,包括半夏瀉心湯在內(nèi)的更多經(jīng)典名方將會(huì)被發(fā)掘,中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)、多通路、不良作用少和耐藥性低的優(yōu)勢(shì)值得被廣泛推廣應(yīng)用。