MRI評(píng)價(jià)糖尿病患者胰腺改變的研究進(jìn)展

張鈺玲,季倩

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一種以慢性高血糖為特征的進(jìn)行性代謝疾病,具有病程長(zhǎng)、并發(fā)癥多等特點(diǎn),血糖的持續(xù)升高將導(dǎo)致多器官多系統(tǒng)出現(xiàn)病理性改變,如果無(wú)法快速控制高血糖,患者有可能會(huì)永久性地失去分泌胰島素的能力[1]。目前全世界有超過10億人患有DM,尤其是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM),已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一項(xiàng)嚴(yán)峻挑戰(zhàn),極大地威脅著人們的生命安全。胰腺在DM發(fā)病機(jī)制中居中心地位,在發(fā)病的不同時(shí)期,胰腺內(nèi)、外分泌部會(huì)發(fā)生不同程度的變化[2],包括形態(tài)[3]、脂肪沉積[4]、炎癥[5]、血流量[6]等。目前DM的診斷和監(jiān)測(cè)多依賴于實(shí)驗(yàn)室檢測(cè),但其易受諸多因素影響;高血糖鉗夾實(shí)驗(yàn)雖是“金標(biāo)準(zhǔn)”卻無(wú)法反映胰腺功能改變;口服糖耐量實(shí)驗(yàn)是常用方法但無(wú)法發(fā)現(xiàn)早期胰島β細(xì)胞及胰腺實(shí)質(zhì)的改變,甚至部分患者確診時(shí)已出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的并發(fā)癥[7],因此早期識(shí)別、長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)DM進(jìn)展意義重大。近年來(lái),磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)技術(shù)的進(jìn)步使無(wú)創(chuàng)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)DM成為可能,已應(yīng)用于表征DM患者胰腺實(shí)質(zhì)及功能改變[8]。既往研究主要集中在DM患者胰腺的形態(tài)學(xué)改變、脂肪沉積、血流量、炎癥/纖維化、硬度等五方面,本文就以上方面進(jìn)行綜述,旨在為診斷、監(jiān)測(cè)DM提供信息。

胰腺形態(tài)學(xué)改變

超聲(ultrasound,US)評(píng)估胰腺組織時(shí)易受腸道氣體干擾;計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)測(cè)量結(jié)果可靠性優(yōu)于US,但輻射問題不可忽視;MRI無(wú)電離輻射,軟組織分辨力高,描繪胰腺與鄰近器官的邊界有明顯優(yōu)勢(shì),適用于量化胰腺大小及輪廓,可重復(fù)性高。

胰腺形態(tài)在正常人群中并不是一成不變的,隨年齡增長(zhǎng)會(huì)有鋸齒狀的邊界[9]。文獻(xiàn)報(bào)道成人胰腺體積(pancreas volume,PV)的正常范圍是71～83 cm3,男女之間無(wú)顯著差異[8]。30～39歲時(shí)PV達(dá)峰值,此后隨年齡增長(zhǎng)胰腺逐漸萎縮,尤其是60歲后[10]。DM患者也存在胰腺形態(tài)學(xué)變化[2,11,12]。胰島僅占PV的1%～2%,但DM患者PV減小通常是比較明顯的,且在1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)和T2DM患者中都觀察到胰腺外分泌功能受損,即PV的減小主要是外分泌部減小所致[9]。對(duì)于T1DM患者,研究一致認(rèn)為胰腺呈萎縮趨勢(shì),但萎縮的程度、時(shí)間說(shuō)法不一:有研究提出PV比正常人減小約19%～50%[2];隨訪研究發(fā)現(xiàn)有T1DM風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體胰腺會(huì)有所減小[11],確診后隨著T1DM病程延長(zhǎng),PV逐漸減小[13]。與成人不同的是,兒童T1DM患者PV的減小與病程并不相關(guān)[12],或許是PV的減小已被器官的生理性生長(zhǎng)所抵消。與上述觀點(diǎn)均不同的是,一項(xiàng)針對(duì)兒童的橫斷面研究提到大部分T1DM患者胰腺萎縮發(fā)生在臨床發(fā)作之前,并且外源性胰島素給藥可減緩發(fā)作后的PV減小[13]。對(duì)于T2DM患者,不同研究PV減小程度不同,約為7%～33%[9,14]。多數(shù)研究認(rèn)為T2DM狀態(tài)造成了胰腺形態(tài)的改變,因?yàn)樵跍y(cè)量中發(fā)現(xiàn)通過低能量飲食、減重等方式使胰島素分泌能力正常后,PV是可以增加的,胰腺邊緣的不規(guī)則也可有一定程度的恢復(fù)[15]。此外,有研究對(duì)T1DM和T2DM患者的PV進(jìn)行了比較:一項(xiàng)薈萃分析顯示T1DM患者PV小于T2DM患者,可能是由于病理生理的差異所致[16],如胰島素缺乏的程度,外分泌胰腺的免疫破壞,胰腺內(nèi)脂肪沉積等。Desouza等[17]認(rèn)為T2DM患者的胰腺大小介于T1DM患者和正常人之間。除病理生理因素外,患者自身、技術(shù)、評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)等因素的不統(tǒng)一也可能會(huì)使研究結(jié)果存在差異。

胰腺脂肪沉積

胰腺對(duì)于脂肪的異位沉積非常敏感[18],沉積的脂肪可分布于腺泡、胰島細(xì)胞內(nèi)外間質(zhì)及胰腺小葉間或小葉內(nèi)[19]。脂質(zhì)異位沉積后,胰島素抵抗通路被激活,出現(xiàn)胰島素抵抗,最終進(jìn)展為T2DM[4,20]?；顧z只能在尸檢和胰腺手術(shù)中進(jìn)行,侵入性強(qiáng)、采樣誤差大,不能廣泛應(yīng)用于臨床。MRI技術(shù)可實(shí)現(xiàn)無(wú)創(chuàng)定量檢測(cè)機(jī)體的脂肪含量,其中磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy,MRS)[21]被認(rèn)為是體內(nèi)脂肪和代謝物定量的“金標(biāo)準(zhǔn)”,它通過脂肪峰下面積與水峰和脂肪峰面積之和的比率計(jì)算后得到該組織的脂肪含量,測(cè)得的脂質(zhì)成分與組織學(xué)脂肪變性高度相關(guān),但是MRS對(duì)磁場(chǎng)均勻度要求高、耗時(shí)長(zhǎng),多應(yīng)用于科研。

目前MR水脂分離技術(shù)的應(yīng)用日趨成熟,各廠家命名不同,且各有優(yōu)勢(shì)。Philips公司的Dixon技術(shù)利用水和脂肪中質(zhì)子之間的化學(xué)位移差異來(lái)分離兩者,多回波Dixon克服了T2*水脂校正不足的問題,減小了鐵沉積對(duì)脂肪定量的影響,檢測(cè)胰腺早期脂肪沉積時(shí)具有很高的準(zhǔn)確性[22];6點(diǎn)Dixon更適用于量化胰腺等小器官的脂肪含量[18]。GE公司的IDEAL-IQ(iterative decomposition of water and fat with echo asymmetry and least-square estimation-iron quantitation)是一種快速屏氣技術(shù),根據(jù)多回波信號(hào)曲線可以消除脂肪定量過程中組織T2*的干擾,可準(zhǔn)確得到組織的脂肪分?jǐn)?shù)(fat fraction,FF)[23],并且比MRS更適合用于胰腺等較小器官的脂肪定量。Siemens公司的LiverLab用于測(cè)量胰腺脂肪含量(pancreatic fat content,PFC)的研究極少。另外,關(guān)于感興趣區(qū)(region of interest,ROI)的放置,Skudder-Hill等[24]提出MR-opsy(放置單個(gè)ROI)能有效避開血管等重要結(jié)構(gòu),觀察者間一致性及結(jié)果準(zhǔn)確性均較高;但Chen等[25]認(rèn)為對(duì)整個(gè)胰腺進(jìn)行間隔測(cè)量更能夠真實(shí)地反映PFC。就目前研究來(lái)看,多數(shù)研究更認(rèn)同前者。

關(guān)于DM患者PFC的研究多集中于T2DM患者,既往報(bào)道結(jié)論不一。首先,胰腺內(nèi)脂肪分布是否均質(zhì)是個(gè)極具爭(zhēng)議的話題:Li等[26]發(fā)現(xiàn)胰腺頭、體、尾部的FF值有顯著差異;Nadarajah等[27]認(rèn)為胰尾的脂肪沉積最明顯,推測(cè)可能與β細(xì)胞的不均勻分布以及胰尾的β細(xì)胞密度較高有關(guān)。但李淑豪等[28]發(fā)現(xiàn)T2DM與正常組胰腺各部位FF值均無(wú)差異。產(chǎn)生上述分歧的原因可能與各研究中患者病程、樣本量大小、ROI的選取等不同有關(guān)[29]。另外,Lin等[30]發(fā)現(xiàn)了胰腺脂肪分布的模式,即隨著年齡和肥胖的增加,胰腺脂肪沉積的異質(zhì)性也隨之增加,且在年齡較小時(shí)脂肪更傾向沉積于胰尾,隨后在整個(gè)胰腺不均勻分布。但在T2DM患者中是否遵循這種模式仍需探討。其次,關(guān)于胰腺脂肪沉積與T2DM的關(guān)系,研究提出胰腺FF值是糖耐量異常的危險(xiǎn)因素[26],有胰腺脂肪浸潤(rùn)的人群T2DM發(fā)病率更高[31]。對(duì)于T2DM患者,PFC隨空腹血糖[24]的增加而增加,與β細(xì)胞功能障礙和胰島素抵抗以及年齡[19]、性別[20]、肥胖正相關(guān),且會(huì)隨T2DM病程進(jìn)展而增加。Petrov等[32]發(fā)現(xiàn)在病程較短的中心性肥胖男性T2DM患者中更明顯,這些患者在體重減輕后β細(xì)胞功能恢復(fù)正常,推測(cè)與PFC下降有關(guān)。

胰腺血流量評(píng)估

內(nèi)分泌胰腺擁有致密的毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò),接收的血流量比外分泌胰腺要高得多,胰島血流通常與血糖水平和胰島素釋放的需求相關(guān),在葡萄糖不耐受和T2DM時(shí)常會(huì)受到干擾[33]。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物胰腺血流量(pancreas blood flow,PBF)測(cè)量的金標(biāo)準(zhǔn)是微球技術(shù),但技術(shù)難度高。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)可評(píng)估組織微循環(huán)和內(nèi)皮細(xì)胞完整性,評(píng)估健康受試者胰腺血流是可行的[34],但其對(duì)比劑用量高,尚未普及應(yīng)用。動(dòng)脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling,ASL)通過標(biāo)記磁化的血液達(dá)到示蹤劑的效果,可反映整個(gè)胰腺的微血管密度及各部位微血管分布差異,但易受呼吸運(yùn)動(dòng)等因素的影響,仍需更多改進(jìn)從而提高圖像質(zhì)量和可重復(fù)性[35]。體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)(intravoxel incoherent motion,IVIM)對(duì)于毛細(xì)血管內(nèi)的微觀灌注較敏感,已應(yīng)用于區(qū)分胰腺良惡性病變和測(cè)量DM動(dòng)物的PBF[34],但易受到圖像采集和后處理的影響,標(biāo)準(zhǔn)化問題有待解決。血氧水平依賴(blood oxygen level dependent,BOLD)MRI依賴于氧合血紅蛋白和脫氧血紅蛋白的順磁性不同,無(wú)需外源性對(duì)比劑即可監(jiān)測(cè)血氧水平,能夠無(wú)創(chuàng)量化葡萄糖刺激期間胰腺血流的氧合變化,但目前研究極少[36],作者發(fā)現(xiàn)葡萄糖刺激后,正常人胰島的氧耗增加,故其認(rèn)為BOLD有潛力無(wú)創(chuàng)評(píng)估胰島β細(xì)胞功能。

目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于應(yīng)用MRI評(píng)估DM患者PBF的研究較少且結(jié)論不一。一項(xiàng)高血糖鉗夾實(shí)驗(yàn)[14]認(rèn)為T1DM患者與正常人PBF無(wú)明顯差異,高血糖也不會(huì)影響PBF。Szotkowsk等[37]認(rèn)為DM肥胖者與糖代謝正常肥胖者之間血流灌注沒有差異,但脂肪堆積會(huì)使胰腺灌注受損。Yu等[38]則發(fā)現(xiàn)T2DM患者胰腺內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加,血漿容量減少;DM病史超過10年的患者內(nèi)皮細(xì)胞通透性進(jìn)一步增加。雖然兩者均使用DCE-MRI排除了技術(shù)的差異,但前者均為肥胖人群,而后者研究對(duì)象BMI均在正常范圍內(nèi),可見BMI及PFC對(duì)灌注的影響也不應(yīng)忽略,未來(lái)研究中應(yīng)進(jìn)一步明確BMI、PFC與PBF的關(guān)系。

胰腺炎癥、纖維化

病理研究發(fā)現(xiàn),T2DM患者胰島內(nèi)會(huì)出現(xiàn)大量炎性細(xì)胞,進(jìn)而胰島質(zhì)量顯著減少,胰腺功能障礙[39]。擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)能夠反映器官內(nèi)水分子的隨機(jī)運(yùn)動(dòng),已應(yīng)用于胰腺炎癥、腫瘤[40]及健康胰腺,但在DM胰腺中的應(yīng)用有限。目前相關(guān)研究結(jié)論尚存在爭(zhēng)議:Tokunaga等[5]發(fā)現(xiàn)暴發(fā)性T1DM發(fā)作后幾天,在內(nèi)、外分泌部中均有大量炎細(xì)胞,患者胰腺所有部位的ADC值均降低,提示患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的代謝紊亂。侯珺等[41]提出T2DM患者胰腺ADC值與病程呈負(fù)相關(guān),原因可能是隨病程延長(zhǎng),患者胰腺組織纖維化加重,限制了水分子的擴(kuò)散,ADC值降低。但Sahan等[42]提出T2DM患者出現(xiàn)了明顯的腺泡萎縮和胰腺纖維化,從而使胰島減小,胰腺細(xì)胞外間隙體積增大,水?dāng)U散增加,即ADC值增加;且胰腺平均ADC值與年齡、糖化血紅蛋白水平、病程有顯著相關(guān)性。此研究與前文結(jié)論相悖的原因可能與前者文中部分患者合并胰腺癌有關(guān),胰腺癌對(duì)ADC值的影響可能混雜其中,進(jìn)一步的研究應(yīng)排除胰腺其他疾病的影響。

胰腺硬度評(píng)估

DM是胰腺硬度增加的顯著相關(guān)因素[43],T2DM患者及動(dòng)物的胰腺常出現(xiàn)一系列病理性改變,包括萎縮、脂肪顆粒及胰島內(nèi)淀粉樣物質(zhì)沉積、胰島及其周圍出現(xiàn)大量細(xì)胞外基質(zhì),這些都將導(dǎo)致胰腺的質(zhì)地或硬度發(fā)生改變。磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography,MRE)通過使用多個(gè)相位偏移和運(yùn)動(dòng)編碼梯度生成描繪剪切波運(yùn)動(dòng)的圖像,計(jì)算得出彈性圖像,進(jìn)而定性定量地分析胰腺硬度[44],已應(yīng)用于慢性胰腺炎[14]和健康人群胰腺硬度評(píng)估[45]。研究發(fā)現(xiàn),正常人群胰腺硬度無(wú)差異,但肥胖人群攝入葡萄糖后胰腺硬度增加,可能是由于灌注增加使胰腺飽滿等原因;并且吸煙、酗酒會(huì)增加胰腺硬度,脂肪沉積則使胰腺硬度降低[43,45]。DM患者胰腺硬度改變方面的研究很少,僅有Xu等[43]發(fā)現(xiàn)DM患者胰腺硬度高于對(duì)照組。

總結(jié)與展望

綜上所述,DM是一種嚴(yán)重的、進(jìn)行性、長(zhǎng)期的代謝性疾病,對(duì)社會(huì)、個(gè)人影響重大,胰腺在DM中起關(guān)鍵作用。借助高分辨率MRI研究,有助于了解DM患者胰腺的形態(tài)學(xué)、脂肪沉積、血流量、炎癥/纖維化及硬度改變,輔助臨床診斷和監(jiān)測(cè)DM的發(fā)生、發(fā)展。但DM與胰腺改變的因果關(guān)系、胰腺改變與β細(xì)胞質(zhì)量或功能之間的關(guān)系、T1DM和T2DM患者胰腺改變的機(jī)制尚不明晰,脂肪沉積可能的原因也需要進(jìn)一步的縱向研究證實(shí)。同時(shí)還需優(yōu)化MR各種功能序列以提高相關(guān)研究結(jié)果的可靠性和可重復(fù)性。此外,影像組學(xué)[9]和人工智能[30]也已逐漸用于胰腺脂肪的測(cè)量、DM的診斷和預(yù)測(cè)。相信隨著DM患者胰腺改變機(jī)制的深入探索及影像學(xué)的進(jìn)步,并且借助人工智能手段,MRI有望為臨床DM的診治提供更多有價(jià)值的信息。