多模態(tài)磁共振成像預(yù)測彌漫性中線膠質(zhì)瘤H3 K27M基因突變狀態(tài)的研究進(jìn)展

梁壽衡 綜述 崔光彬 審校

世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)第4版《中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類》[1]將“H3 K27M突變彌漫性中線膠質(zhì)瘤”列為新的膠質(zhì)瘤亞型,屬于WHO 4級膠質(zhì)瘤。腦腫瘤診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)的國際合作項(xiàng)目(central nervous system interobserver agreement and diagnostic target,cIMPACT)第2版更新[2]對該腫瘤做出定義:①腫瘤彌漫浸潤性生長;②腫瘤位于中線區(qū)結(jié)構(gòu),包括丘腦、橋腦、下丘腦等;③組蛋白H3基因中27位賴氨酸被蛋氨酸取代(K27M突變)[3]。WHO第5版分類[4]基于腫瘤發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)研究結(jié)果修訂了腫瘤命名,將“H3 K27M突變彌漫性中線膠質(zhì)瘤”更改為“H3 K27M改變彌漫性,中線膠質(zhì)瘤(diffuse midline glioma,H3 K27 altered-type,DMG-A)”,以強(qiáng)調(diào)腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制中可能存在的多種基因狀態(tài)變化[5]?；蚪M學(xué)研究發(fā)現(xiàn),H3 K27M基因突變對IDH1/2基因突變具有排斥作用,即H3 K27M基因存在突變時,IDH1/2表現(xiàn)為野生狀態(tài)[6,7],中線區(qū)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma,IDH wild-type,GBM)無H3 K27M基因突變。當(dāng)腫瘤發(fā)生在中線區(qū),從傳統(tǒng)組織學(xué)角度分析DMG-A和GBM有可能存在交叉,此時必須通過基因分子學(xué)檢測確定有無H3 K27M突變或其它特征性的基因分子標(biāo)記物。研究表明中線區(qū)彌漫性膠質(zhì)瘤H3 K27M改變型和野生型(diffuse midline glioma,H3 K27 wild-type,DMG-W)存在不同的生存和預(yù)后,DMG-A患者的中位生存期更短,預(yù)后更差[8,9]。中線區(qū)彌漫性膠質(zhì)瘤發(fā)生H3 K27M基因突變比例高達(dá)80%,兒童與青少年該基因突變比例高于成人[6,10]。中線區(qū)膠質(zhì)瘤最大程度手術(shù)切除難度大[11],對于無法手術(shù)患者,靶向和免疫治療需要考慮特定的基因分子標(biāo)志物[12],明確是否存在H3 K27M基因突變對選擇治療方案至關(guān)重要[13,14]。腫瘤位于腦深部中線區(qū)使得穿刺活檢具有較高的風(fēng)險和難度[15],同時活檢僅可以獲得有限的腫瘤組織,可能導(dǎo)致樣本不具有代表性[16],出現(xiàn)假陰性結(jié)果。而磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)作為一種非侵入性的檢查手段廣泛應(yīng)用于腦腫瘤的診斷分級、預(yù)后判斷、療效評價、基因分子標(biāo)記物預(yù)測等方面。因此,本文主要就多模態(tài)磁共振成像在預(yù)測彌漫性中線膠質(zhì)瘤組蛋白H3 K27M基因突變狀態(tài)的應(yīng)用進(jìn)行綜述,為臨床應(yīng)用及研究提供新思路。

DMG-A的MRI影像征象

Thust等[17]通過分析15例青少年和成人DMG-A的T1加權(quán)成像(T1WI)、T2加權(quán)成像(T2WI)、液體反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)、T1WI對比增強(qiáng)(contrast enhanced T1WI,T1CE)和擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)圖像,發(fā)現(xiàn)腫瘤位于幕上時多見于丘腦,幕下多見于橋腦,腫瘤內(nèi)部可見出血和囊腫形成;腫瘤強(qiáng)化可表現(xiàn)為輕度至重度強(qiáng)化,也可以表現(xiàn)為斑片狀強(qiáng)化或環(huán)形強(qiáng)化,腫瘤內(nèi)強(qiáng)化成分占腫瘤全部體積較少。腫瘤內(nèi)部實(shí)性成分表現(xiàn)為輕中度擴(kuò)散受限,腫瘤內(nèi)最小ADC值(ADCmin)為(0.84±0.15)×10-3mm2/s,腫瘤平均ADC值(ADCmean)為(1.12±0.25)×10-3mm2/s。Qiu等[18]分析了66例成人(年齡≥18歲)DMG-A的常規(guī)MR影像,發(fā)現(xiàn)腫瘤多位于丘腦和腦干、胼胝體、下丘腦、大腦半球,信號均勻,腫瘤內(nèi)部出血和瘤周水腫少見;59%的病例表現(xiàn)為部分或無強(qiáng)化,41%的病例表現(xiàn)為不規(guī)則環(huán)狀顯著強(qiáng)化。Meyronet等[19]分析了21例成人DMG-A常規(guī)MR影像及組織學(xué)特征,結(jié)果表明約50%的腫瘤組織病理學(xué)與高級別膠質(zhì)瘤類似,腫瘤內(nèi)部缺乏壞死出血和微血管增殖。鄧達(dá)標(biāo)等[20]和彭靖等[21]分別分析了17例和37例DMG-A的常規(guī)MR影像,研究表明多數(shù)腫瘤內(nèi)實(shí)性部分T1WI呈低/稍低信號,T2WI呈稍高信號,瘤內(nèi)存在不同程度壞死和出血,腫瘤邊界不清晰,瘤周水腫輕微,腫瘤實(shí)性部分呈不均勻輕度擴(kuò)散受限;多數(shù)腫瘤呈不均勻輕/中度強(qiáng)化,斑點(diǎn)狀、斑片狀或環(huán)狀強(qiáng)化模式?？傊?DMG-A的形態(tài)及信號特征異質(zhì)性明顯,腫瘤內(nèi)部可見壞死和出血,鈣化罕見,瘤周水腫較輕,強(qiáng)化方式多樣,可類似于低級別膠質(zhì)瘤樣強(qiáng)化。這種異質(zhì)性表現(xiàn)可能一方面與腫瘤所在的不同中線區(qū)位置有關(guān),另外一方面可能與腫瘤組織學(xué)差異大有關(guān)。研究表明DMG-A鏡下表現(xiàn)可類似星形細(xì)胞瘤樣、多形性黃色星形細(xì)胞瘤樣和毛黏液型星形細(xì)胞瘤樣改變[22,23]。

常規(guī)MRI預(yù)測H3 K27M基因狀態(tài)

Aboian等[24]通過總結(jié)33例兒童常規(guī)MRI,發(fā)現(xiàn)DMG-A的影像學(xué)特征具有高度異質(zhì)性,腫瘤內(nèi)部壞死范圍、腫瘤強(qiáng)化模式、邊界特征、瘤周水腫在突變組和無突變組兩組間均無顯著差異,在兒童中常規(guī)MRI序列中沒有可以用于預(yù)測H3 K27M基因狀態(tài)的影像標(biāo)記物。Hohm等[25]通過研究66例兒童影像資料,結(jié)果表明相比于DMG-W,DMG-A內(nèi)部T2WI信號更高,T1WI信號更加均勻,二者之間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,而在H3.1和H3.3 K27M突變腫瘤之間沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異的影像學(xué)特征。以上研究均只納入了兒童患者,并沒有對兒童和成人進(jìn)行分層處理,同時研究均基于小樣本量和單個研究中心,存在局限性。Kurokawa等[26]通過分析37例兒童和成人影像資料,發(fā)現(xiàn)T2WI-FLAIR不匹配征在鑒別兩類腫瘤時具有重要意義,但是該征象的診斷效能并不高(準(zhǔn)確度、敏感度和特異度分別為0.70、0.50和0.94),既往研究[27]表明T2WI-FLAIR不匹配征多見于IDH突變且1p/19q完整的星形細(xì)胞瘤中,因此仍需大樣本研究來證明該征象在鑒別中線區(qū)彌漫性膠質(zhì)瘤H3 K27M基因狀態(tài)時的有效性和可重復(fù)性。Banan等[28]進(jìn)一步比較了24例DMG-A與19例中線區(qū)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)常規(guī)MRI,相比于GBM,DMG-A的瘤周水腫發(fā)生概率更小(OR:0.10,95% CI:0.02～0.47),且瘤內(nèi)強(qiáng)化和壞死程度更輕(OR:0.13,95% CI:0.02～0.62),利用影像特征解釋了DMG-A組織學(xué)上更輕的微血管增殖和腫瘤壞死程度[22]。Chauhan等[29]通過分析123例兒童和成人影像和臨床資料,發(fā)現(xiàn)DMG-A患者更年輕(平均年齡24.13±13.13歲),DMG-A瘤周水腫范圍較小,并且不易侵犯腦皮層結(jié)構(gòu),但是DMG-A表現(xiàn)出的更大強(qiáng)化范圍和更厚強(qiáng)化邊緣與之前的研究結(jié)果并不一致[17-19]?；诔Ｒ?guī)MRI提取的影像特征在鑒別H3 K27M基因狀態(tài)時尚沒有發(fā)現(xiàn)有效的影像標(biāo)記物?？偨Y(jié)原因,可能與研究者的分組不均衡和樣本量有關(guān),并沒有做到分層處理。其次研究者間對于征象定義不一致,納入的影像并沒有參考統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)或指南,導(dǎo)致獲得的結(jié)論可信度低,而使用倫勃朗視覺感受圖像(visually accessible Rembrandt images,VASARI)語義特征對腫瘤進(jìn)行描述則是一種規(guī)范且易于操作的方法。

功能MRI預(yù)測H3 K27M基因狀態(tài)

Kathrani等[30]通過對94例兒童和成人患者的DWI和灌注加權(quán)成像(perfusion weighted imaging,PWI)資料分析,發(fā)現(xiàn)DMG-A瘤周水腫區(qū)表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient of peritumoral edema,PT ADC)及其標(biāo)準(zhǔn)化ADC(normalized apparent diffusion coefficient of peritumoral edema,nPT ADC)顯著低于DMG-W;DMG-A腫瘤相對血容量(relative cerebral blood volume,rCBV)及其標(biāo)準(zhǔn)化相對血容量(normalized relative cerebral blood volume,nrCBV)顯著高于DMG-W;PT ADC、nPT ADC、nrCBV是預(yù)測H3 K27M突變狀態(tài)的獨(dú)立預(yù)測因子,診斷閾值分別為1.245、1.853、1.830,但是診斷效能并不高(AUC值分別為0.627、0.623、0.645)。Su等[31]通過分析68例患者臨床資料、ADC和磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy,MRS),發(fā)現(xiàn)DMG-A的rADC、肌醇與肌酸比值(Ins/tCr)顯著低于DMG-W,年齡、Ins/tCr和rADC第15百分位直方圖參數(shù)組成的預(yù)測模型可預(yù)測H3 K27M突變狀態(tài),在測試組和驗(yàn)證組中均具有較好的診斷效能(AUC值分別為0.898、0.976)。Kurokawa等[26]通過分析37例兒童和成人患者動態(tài)敏感性增強(qiáng)(dynamic sensitivity contrast,DSC)和DWI資料,發(fā)現(xiàn)與DMG-W相比,DMG-A標(biāo)準(zhǔn)化腫瘤相對血流量(normalized relative cerebral blood flow,nrCBF)和標(biāo)準(zhǔn)化校正相對腦血容量(normalized corrected relative cerebral blood flow,ncrCBV)顯著降低(準(zhǔn)確度、敏感度和特異度分別為0.78、0.75、0.82,0.73、0.95、0.47),標(biāo)準(zhǔn)化最大ADC(nADCmax)顯著增高(準(zhǔn)確度、敏感度和特異度分別為0.70、0.50和0.94),將nrCBF和nADCmax結(jié)合后診斷效能較單一參數(shù)診斷效能有所提高(準(zhǔn)確度、敏感度和特異度分別為0.81、0.65和1.00)。Chen等[32]通過測量30例兒童和成人患者腫瘤ADC值參數(shù)后發(fā)現(xiàn),DMG-A各項(xiàng)ADC參數(shù)顯著低于DMG-W,結(jié)合最小ADC比值和瘤周ADC比值能夠確定H3 K27M突變狀態(tài)(AUC值為0.872)。相反,Aboian等[33]通過分析31例兒童患者ADC直方圖,結(jié)果表明兩類腫瘤之間的所有ADC參數(shù)沒有顯著差異,基于腫瘤位置的亞組分析也沒有顯著差異。Piccardo等[34]通過分析22例兒童患者的DWI、氫質(zhì)子磁共振波譜(proton magnetic resonance spectroscopy,H-MRS)、動脈自旋標(biāo)記成像(arterial spin labeling,ASL)和18F DOPA-PET成像資料,發(fā)現(xiàn)基于DWI、H-MRS、ASL獲得的參數(shù)僅能夠區(qū)別組織學(xué)上高低級別膠質(zhì)瘤,只有18F DOPA-PET是唯一能夠獨(dú)立于組織學(xué)區(qū)分H3 K27M基因突變狀態(tài)的成像方法?；诠δ躆RI序列的不同研究同樣存在診斷效能不高和研究結(jié)果不一致問題。一方面不同研究者所針對的患病群體并不一致,并沒有區(qū)分兒童與成人患者,且多數(shù)研究樣本量較少,難以達(dá)到均衡分組;另一方面不同研究之間的定量數(shù)據(jù)測量方法及其標(biāo)準(zhǔn)化方法不統(tǒng)一也是導(dǎo)致結(jié)果不一致的重要因素。

影像組學(xué)預(yù)測H3 K27M基因狀態(tài)

影像組學(xué)方法[35]是近年來發(fā)展起來的一種新的圖像分析方法,可以對腫瘤全域進(jìn)行定量和高通量的數(shù)字化分析,進(jìn)而獲得海量肉眼無法識別的特征,利用計算機(jī)篩選出可以反應(yīng)腫瘤內(nèi)生物學(xué)信息的特征。Wu等[36]通過分析107例兒童患者常規(guī)MRI序列FLAIR、T1CE、DWI及ADC圖像,采用最小冗余最大相關(guān)法(minimum redundancy maximum relevance,MRMR)和最小絕對收縮選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)回歸方法篩選出9個有意義的影像組學(xué)特征,環(huán)狀增強(qiáng)是唯一具有預(yù)測H3 K27M突變效能的常規(guī)MRI征象,但是單獨(dú)使用環(huán)狀增強(qiáng)預(yù)測H3 K27M突變的AUC值僅為0.68,利用影像組學(xué)特征和環(huán)狀強(qiáng)化特征構(gòu)建的諾模圖(Nomogram)在訓(xùn)練集和測試集上取得了很好的診斷效能(AUC值分別為0.95和0.90)。Kandemirli等[37]利用機(jī)器學(xué)習(xí)XGBoost算法對109例患者T1WI、T2WI、FLAIR、T1CE及ADC圖像進(jìn)行特征提取,所建立的預(yù)測模型在訓(xùn)練集和測試集中表現(xiàn)出了良好的診斷效能(AUC值分別為0.791和0.737)。Su等[38]利用自動化機(jī)器學(xué)習(xí)方法提取100例患者FLAIR圖像影像組學(xué)特征,所建立的預(yù)測模型在訓(xùn)練集和測試集中具有良好的診斷效能(AUC值分別為0.911和0.855)。相反,Li等[39]從30例患者的T2WI圖像中提取影像組學(xué)特征,采用主成分分析、單變量分析和三種特征選擇方法(方差閾值法、遞歸特征消除法、彈性網(wǎng)法)分析影像組學(xué)特征,主成分分析結(jié)果表明兩類腫瘤的前兩個主成分有明顯的重疊,同時基于T2WI序列的影像組學(xué)特征也無法鑒別兩類腫瘤,而基于視覺的VASARI特征集合中,囊腫特征在兩種腫瘤間存在顯著差異,是預(yù)測H3 K27M突變的危險因子(OR=7.8),該征象是否可以應(yīng)用于臨床仍需要大樣本研究進(jìn)行驗(yàn)證。不同研究者采用了不同的成像設(shè)備和序列、腫瘤分割、特征提取和預(yù)測模型構(gòu)建方法,可能是導(dǎo)致結(jié)果差異較大的主要原因。令人興奮的是,多數(shù)學(xué)者研究結(jié)果也表明基于FLAIR序列可以獲得有用的組學(xué)特征,也進(jìn)一步證實(shí)該序列在預(yù)測H3 K27M基因狀態(tài)的價值,提示我們基于FLAIR序列開發(fā)標(biāo)準(zhǔn)化的影像組學(xué)特征工具的可行性?？傊?基于影像組學(xué)的研究結(jié)果展示了較好的診斷效能。但不可否認(rèn)的是,很多因素會影響影像組學(xué)特征提取的可重復(fù)性和穩(wěn)定性,基于計算機(jī)算法篩選出來特征在臨床中很難解釋和應(yīng)用,因此影像組學(xué)尚處于科研探索階段。

總結(jié)與展望

總結(jié)先前文獻(xiàn),可以發(fā)現(xiàn)既往的大部分研究是基于小樣本單中心的回顧性研究,不同研究者之間存在相似或者相反的結(jié)果。分析其中原因:①多數(shù)研究納入的樣本量不足且分組不均衡,沒有考慮不同中線腦區(qū)對于結(jié)果的影響。②在討論H3 K27M基因狀態(tài)時,需要對腫瘤進(jìn)行高和低級別分組,以及結(jié)合IDH基因狀態(tài)分析。③不用研究者納入影像征象沒有統(tǒng)一參考標(biāo)準(zhǔn),定義存在偏差,臨床實(shí)用性差。④不同研究者之間或研究者內(nèi)部的MR成像方法并不統(tǒng)一,對常規(guī)MRI征象分析影響相對較小,但是對功能MRI及其衍生的測量值影響較大。⑤影像組學(xué)研究方法缺乏統(tǒng)一的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。

總之,在彌漫性中線膠質(zhì)瘤的H3 K27M基因狀態(tài)預(yù)測研究方面尚無有效且易于臨床適用的影像標(biāo)記物。在未來我們需要有目的地搜集中線區(qū)膠質(zhì)瘤患者的各方面資料,包括臨床基線資料、多模態(tài)MRI資料和治療方案資料,結(jié)合人工智能深入挖掘有價值的臨床和影像特征。