肺結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤一例

曹新益， 駱文志， 王雅娟， 劉升明

作者單位：510000 廣州，暨南大學附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科

1 病例介紹

患者，男，59歲，因“反復發(fā)熱伴皮膚結節(jié)1個月余”于2022年3月23日收治入院。患者1個月余前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，每日均有發(fā)熱，體溫38～39 ℃，呈稽留熱，服用退熱藥可退熱，伴有干咳、皮膚多個無痛性結節(jié)。無畏寒、寒戰(zhàn)，無咯血、呼吸困難、胸痛、盜汗等，否認頭暈、頭痛等，無腹痛、腹瀉等。既往有高尿酸血癥病史。否認肺結核病史及冶游史，否認吸煙史及酗酒史，無粉塵、石棉等接觸史。入院查體：體溫38.9 ℃，心率101次/min，呼吸18次/min，血壓130/86 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清，精神差，右下肺叩診濁音，雙肺底聽診呼吸音稍低。背部、雙側上臂、雙側股上部皮下見多個結節(jié)，直徑1.5～2.5 cm，部分凸起于皮膚，質硬無壓痛。左小腿見一處皮膚潰瘍，直徑約3 cm，伴紅腫，已結痂。右下肢第一、二足趾稍發(fā)紅，伴感覺缺失。全身淺表淋巴結未觸及腫大。鼻腔、咽腭及口腔未見異常。自患病以來，飲食減差，體重減輕7.5 kg。入院檢查：血漿EB(Epstein-Barr)病毒DNA 1.16×104拷貝/ml?？购丝贵w陽性，胞漿纖維滴度為1∶320。白細胞計數為8.79×109/L，嗜中性粒細胞百分比73.20%，超敏C反應蛋白19.23 mg/L，降鈣素原0.01 ng/ml，真菌D-葡聚糖≤37.5 pg/ml，均在正常值范圍內。糖化血紅蛋白7%。血清呼吸道病原學檢查(嗜肺軍團菌、肺炎支原體、Q熱立克次體、肺炎衣原體、腺病毒、呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、副流感病毒123)、外斐試驗、肥達試驗、血清單純皰疹病毒1+2型-IgM、血清弓形體IgM抗體、血清風疹病毒IgM抗體、血清巨細胞病毒IgM抗體、血培養(yǎng)及痰培養(yǎng)等均為陰性。血清腫瘤指標(神經元特異性烯醇化酶、CA199、AFP、CEA、SCC)均在正常值范圍內。胸部CT平掃+增強+三維重建提示雙肺上葉及右肺下葉多發(fā)病灶，見圖1。根據檢查結果初步考慮：(1)發(fā)熱伴肺部陰影查因；(2)2型糖尿病。初步考慮感染性疾病可能性大，給予“哌拉西林他唑巴坦4.5 g，3次/d”抗感染治療，積極控制血糖和營養(yǎng)支持，4 d后仍反復發(fā)熱，皮下結節(jié)增大。治療無效，需進一步明確診斷。經患者簽字同意后行支氣管鏡檢查，鏡下見氣管支氣管通暢，無狹窄和新生物，于右肺下葉支氣管獲取標本送檢支氣管肺泡灌洗液二代測序(next-generation sequencing，NGS)和結核菌GeneXpert MTB/RIF試驗，結果均為陰性，右肺下葉病灶處活檢病理示支氣管黏膜炎癥。同時考慮患者有新發(fā)糖尿病及皮膚破損，不排除耐藥球菌感染，改用“利奈唑胺注射液300 ml，2次/d”，治療3 d后，患者仍反復高熱，遂在CT引導下經皮肺穿刺活檢，有限的活檢標本提示淋巴組織惡性腫瘤浸潤[瘤細胞CD3(+)、CD56(+)、EBER(+)]，首先考慮結外NK/T細胞淋巴瘤(鼻型)。完善骨髓涂片和活檢示：造血組織增生明顯活躍，粒細胞、紅細胞兩系增生活躍，巨核細胞未見減少，淋巴細胞散在，未見腫瘤性增生。正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)示：全身淺表及深部淋巴結腫大，雙肺多發(fā)結節(jié)及腫塊影，全身皮下多發(fā)結節(jié)，上述部位糖代謝增高，標準攝取值(standard uptake value，SUV)范圍為2.4～14.6，符合惡性病變糖代謝特征，考慮淋巴瘤伴結外浸潤改變，見圖2。請血液科會診討論后認為經皮肺穿刺活檢標本量較少，診斷可能存在誤差及難以分型，經患者同意，在外科胸腔鏡下行右上肺楔形切除術活檢，切除組織肉眼觀：一大小為13 cm×4 cm×3 cm的肺組織，緊貼被膜查見一灰白色結節(jié)(4 cm×2 cm×1.5 cm)，見圖3?。病理結果示：右上肺組織中見多灶壞死，壞死旁見異型細胞浸潤，細胞成片、彌漫分布，胞漿中等、淡染，胞核增大、扭曲，可見明顯核仁，核分裂象易見，見圖3?。并未發(fā)現(xiàn)肺癌改變及真菌菌絲和真菌孢子。免疫組化提示CD3(+)，CD56(+)，CD30(+)，CD2(灶+)，Ki67約80%(+)。原位雜交：EBER(+)。見圖3?～?。最終明確為肺部結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型。之后轉血液科治療，2022年4月26日予P-Gemox方案化療：地西他濱1.6 g靜脈滴注d1，奧沙利鉑150 mg靜脈滴注d1，培門冬酶3 750 IU肌內注射d2。治療2周后復查高分辨胸部CT+三維重建提示病灶未見縮小，化療效果欠佳，同時出現(xiàn)骨髓抑制、肝功能受損等不良作用。2022年5月22日遂改為CHOEP方案化療：環(huán)磷酰胺1 200 mg靜脈滴注d1，法碼新80 mg靜脈滴注d1，長春新堿2 mg靜脈注射d1，地塞米松10 mg d1-d5，依托泊苷100 mg靜脈滴注d1-d3?；熀笊鲜霭Y狀加重，患者及其家屬拒絕進一步治療，簽字自動出院。出院后電話隨訪2個月，患者仍反復出現(xiàn)發(fā)熱。

2022年3月30日胸部CT平掃+增強+三維重建：右肺上葉后段、左肺上葉尖后段及右肺下葉背段見多發(fā)團塊狀密度增高影，邊界模糊(紅色箭頭所示)，較大者位于右肺下葉，大小約5.6 cm×2.8 cm圖1 患者胸部CT檢查所見

2022年4月8日PET-CT：右側咽后、雙側腋窩、縱隔、盆腔、雙側腹股溝多發(fā)淋巴結，雙肺多發(fā)不規(guī)則高密度結節(jié)、腫塊影(紅色箭頭所示)，皮下多發(fā)結節(jié)，脾臟糖代謝增高；符合淋巴瘤伴結外浸潤改變圖2 患者PET-CT檢查所見

2022年4月20日外科胸腔鏡下行右上肺楔形切除術活檢：?活檢肺大體圖像見肺組織一塊(13 cm×4 cm×3 cm)，緊貼被膜查見一灰白色結節(jié)(4 cm×2 cm×1.5 cm)；?活檢肺組織病理檢查像(HE×100)鏡下肺組織中見多灶壞死，壞死旁見異型細胞浸潤，細胞成片、彌漫分布，胞漿中等、淡染，胞核增大、扭曲，可見明顯核仁，核分裂象易見；?～?活檢肺病理檢查像免疫組織化學×100 CD3(+)；×100 CD30(+)；×100 EBER(+)圖3 患者大體標本及病理檢查所見

2 討論

2.1結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤(extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal type，ENKTL-NT)是一種起源于活化NK細胞或細胞毒性T淋巴細胞腫瘤。通常表現(xiàn)為結外受累，這種類型的腫瘤主要位于上呼吸消化道，包括鼻腔、鼻咽、鼻旁竇和上顎[1]，累及肺實質的NK/T細胞淋巴瘤較罕見[2]。本病在全球各地均有報道，以東亞地區(qū)的發(fā)病率最高[3]。肺ENKTL-NT可以發(fā)生在任何年齡，常見于45～55歲患者，男性比女性更常見[4]，具體發(fā)病機制尚不清楚。有報道稱此類患者的EB病毒感染率接近100%[5-6]。本例為59歲的亞洲男性患者，血清EB病毒DNA及組織病理EBER均明顯升高，與文獻報道[7]結果相符。

2.2肺ENKTL-NT的診斷與分類較困難[8]。既往文獻報道發(fā)現(xiàn)，肺ENKTL-NT多表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咳痰和呼吸困難，個別患者伴有單側或雙側肺實變和胸腔積液。胸部影像則表現(xiàn)為實變、單個或多個結節(jié)、肺泡浸潤、肺不張、毛玻璃樣混濁、縱隔淋巴結腫大和胸腔積液[9-11]。肺ENKTL-NT的臨床表現(xiàn)和胸部影像并無特異性，這給臨床診斷造成極大的挑戰(zhàn)。組織病理學和免疫表型是診斷肺ENKTL-NT的金標準[9]。

2.3本例患者以發(fā)熱伴肺部陰影起病，這在臨床上很常見，可由感染性和非感染性疾病中多種病因引起[12]。因此，對于發(fā)熱伴肺部陰影的患者首先應鑒別其病因。(1)感染性疾?。夯颊叻磸桶l(fā)熱1個月余，干咳為主，胸部CT提示多發(fā)滲出性病灶是支持感染性疾病，但多次痰液、血液、肺泡灌洗液培養(yǎng)未見致病微生物，經過長時間抗感染治療未見好轉，可以排除常見社區(qū)獲得性肺炎。而真菌D試驗陰性，不支持真菌感染。此患者有反復高熱、消瘦等表現(xiàn)，但無咯血、盜汗。結核菌素試驗、結核抗體為陰性，抗酸染色、結核DNA檢測為陰性，影像學未見典型的結核征象，肺結核的可能性小。(2)非感染性非腫瘤性疾?。罕热缛庋磕[性多血管炎、機化性肺炎等，但此患者無耳、鼻、腎臟及神經系統(tǒng)等部位累及的表現(xiàn)，血清中性粒細胞胞漿抗體為陰性，影像學未見游走性等特點，予以肺穿刺活檢明確診斷。(3)腫瘤性疾病：患者為老年男性，近期體重明顯下降，反復發(fā)熱，影像學有肺部多發(fā)病灶，血清EB病毒載量升高，雖腫瘤指標不高，但當出現(xiàn)疾病診斷不清時，不排除肺炎型肺癌及淋巴瘤的可能，應盡快做出病理診斷。

2.4病理標本常通過經支氣管鏡肺活檢、CT引導下經皮肺穿刺和外科手術獲得，其中穿刺活檢標本具有壞死灶多、細胞成分較雜等特點。肺ENKTL-NT較罕見，且病變部位常存在大量壞死灶的特點，當活檢組織少，細胞的背景中僅散在一些T細胞淋巴瘤標志物陽性的細胞時，診斷應謹慎，需與淋巴瘤樣肉芽腫病、其他肺原發(fā)或繼發(fā)淋巴瘤等相鑒別。本例患者首先選擇創(chuàng)傷性較小的支氣管鏡活檢獲取右肺下葉病灶處標本，但存在假陰性可能。遂在CT引導下經皮肺穿刺活檢，穿刺組織標本量較少且存在大量壞死灶，僅提示CD3(+)、EBER(+)。而EB病毒陽性的大B細胞淋巴瘤和淋巴瘤樣肉芽腫病也是一種與EB病毒相關的疾病，其特征是明顯炎癥背景混雜EB病毒陽性的B細胞，難以與兩者相鑒別且診斷無法分型。因此，經患者同意后，在外科胸腔鏡下行右上肺楔形切除術獲得足夠的活檢組織進行形態(tài)學、免疫細胞化學和分子分析，才得以確診。

2.5肺ENKTL-NT復發(fā)率高，預后極差，中位生存時間僅為3.5個月[9]，尚未有標準的治療指南，目前治療方法主要包括化療、放化療聯(lián)合、造血干細胞移植等。本例患者先后經過2種化療方案治療，但效果欠佳，腫瘤未能得到很好地控制。

綜上所述，肺部ENKTL-NT是一種罕見的非特異性疾病。當患者出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱、肺部腫塊和抗感染無效時，為防止漏診、誤診，臨床醫(yī)師應完善相關檢查鑒別診斷，及時進行病理診斷，盡早治療。