預(yù)防性使用左氧氟沙星對降低急性淋巴細(xì)胞白血病患兒CAT療程期間感染風(fēng)險的效果研究

唐云云， 王寧玲， 劉亢亢， 儲金華

急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)是最常見的兒童惡性腫瘤，治療方法以聯(lián)合化療為主，感染是ALL患兒治療失敗和死亡的最常見原因，其中以血流感染(bloodstream infection，BSI)為主[1]，大多數(shù)嚴(yán)重感染發(fā)生在誘導(dǎo)治療期間[2]，2%～38%的ALL患兒因感染死亡[3-4]。ALL患兒發(fā)生感染會造成器官損傷，延誤化療進(jìn)度，增加復(fù)發(fā)風(fēng)險和抗生素暴露，加重醫(yī)療負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響治療和預(yù)后，導(dǎo)致患兒病死率升高[5-6]。目前癌癥患者抗菌預(yù)防的指南建議主要集中在成年人群，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)建議成人急性白血病患者使用左氧氟沙星進(jìn)行抗菌預(yù)防，相比之下，由于其在兒童中的預(yù)防效果不盡相同[7-8]、不良反應(yīng)以及可能導(dǎo)致病原菌耐藥性增加等原因，ALL患兒抗菌預(yù)防的效果仍有爭議。鑒此，本研究對預(yù)防性應(yīng)用左氧氟沙星對降低ALL患兒感染發(fā)生率的有效性進(jìn)行探討，以供臨床醫(yī)師參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧性分析2015年1月至2022年8月安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒童血液腫瘤科收治的324例初診ALL患兒的臨床資料。以誘導(dǎo)治療期間未服用左氧氟沙星的264例患兒為對照組(均為2020年6月之前接受診治者)，接受預(yù)防性服用左氧氟沙星的60例患兒為觀察組(均為2020年6月之后接受診治者)。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(NO.201501；NO.YX2020-060)，患兒監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

表1 兩組基線資料比較

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)檢查確診為ALL[9]；(2)年齡<14歲；(3)初診患兒，此前未接受過相關(guān)治療；(4)接受化療，臨床資料完整；(5)治療依從性好，規(guī)律復(fù)診者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并精神疾?。?2)合并其他惡性腫瘤；(3)左氧氟沙星過敏；(4)在誘導(dǎo)治療開始前有臨床記錄的感染(clinically documented infection,CDI)或微生物記錄的感染(microbiologically documented infection,MDI)，或在誘導(dǎo)治療開始前有發(fā)熱需要長期(>4 d)抗生素治療。

1.3治療方案 對照組采用中國兒童腫瘤協(xié)作組-ALL 2015(CCCG-ALL-2015)治療方案[9]，觀察組采用中國兒童腫瘤協(xié)作組-ALL 2020(CCCG-ALL-2020)治療方案[10]。兩種治療方案均包括誘導(dǎo)治療、鞏固治療、間期治療、再誘導(dǎo)治療及維持治療5個階段。誘導(dǎo)治療階段包括VDLP及CAT兩個療程，分別持續(xù)35 d和8 d。VDLP療程的化療藥物包括：長春新堿(vincristine,VCR)、柔紅霉素(daunorubicin,DNR)、培門冬酶(pegaspargase,PEG-ASP)、潑尼松(prednison,Pred)。CAT療程的化療藥物包括：環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)、阿糖胞苷(cytarabine,Ara-c)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)。兩組VDLP和CAT療程的化療方案相同。CCCG-ALL-2020方案建議在CAT療程期間預(yù)防性服用左氧氟沙星，而CCCG-ALL-2015方案無此項。據(jù)此，觀察組在CAT療程期間，當(dāng)白細(xì)胞計數(shù)<1×109/L和中性粒細(xì)胞計數(shù)(absolute neutrophil count,ANC)<0.3×109/L時開始使用左氧氟沙星(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20056031，規(guī)格0.1 g×24粒)預(yù)防感染，至少連續(xù)服用4 d。左氧氟沙星服用方法：8 mg/kg，2次/d。當(dāng)服藥第5、6天患兒白細(xì)胞≥2×109/L或服藥第7天后白細(xì)胞≥1×109/L時則停服左氧氟沙星。

1.4觀察指標(biāo)及相關(guān)判定標(biāo)準(zhǔn) 在CAT療程開始到下一化療療程開始前監(jiān)測以下指標(biāo)：BSI、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(febrile neutropenia,FN)、CDI、MDI和嚴(yán)重感染等，以及中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時間、發(fā)熱時長與住院時長、炎性指標(biāo)[C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)]、感染部位、抗生素使用種類及時長等臨床指標(biāo)。BSI診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]：發(fā)熱>38.0 ℃，可合并寒戰(zhàn)、低血壓(收縮壓≤90 mmHg)等，至少有1套血培養(yǎng)檢查明確病原體(如為常見皮膚污染菌，至少要求2套不同時段血培養(yǎng)陽性)。FN[12]：ANC絕對值<0.5×109/L，且單次體溫≥38.3 ℃，或持續(xù)體溫≥38 ℃超過1 h。中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時間：ANC絕對值<1.5×109/L的持續(xù)時間。CDI[11]：由臨床醫(yī)師診斷的感染，無特定的微生物原因。MDI[11]：診斷為細(xì)菌、真菌、病毒或寄生蟲的感染，并有微生物學(xué)證據(jù)支持。侵襲性真菌病(invasive fungal disease，IFD)[13]：指真菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長、繁殖，并導(dǎo)致組織損傷及炎癥反應(yīng)的疾病，確診需相關(guān)病原學(xué)檢測結(jié)果陽性。

2 結(jié)果

2.1兩組CAT療程期間感染相關(guān)情況比較 在CAT療程期間，觀察組BSI、FN、嚴(yán)重感染、發(fā)熱、CDI的發(fā)生率低于對照組，使用抗生素種類數(shù)≥3種、使用頭孢菌素和大環(huán)內(nèi)酯類藥物的人數(shù)比例小于對照組，PCT水平低于對照組，抗生素使用時間、住院時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組CAT療程期間感染相關(guān)情況比較

2.2兩組感染部位分布情況比較 觀察組和對照組的感染發(fā)生率分別為65.00%(39/60)和85.61%(226/264)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=13.938，P=0.001)。呼吸道感染是對照組最常見的感染，其次為口腔感染。觀察組也以呼吸道感染最為多見，但發(fā)生率較對照組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組感染部位分布情況比較[n(%)]

2.3CAT療程期間預(yù)防性使用左氧氟沙星減少感染發(fā)生的有效性分析結(jié)果 以感染發(fā)生情況為因變量進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，經(jīng)校正患兒危險度分級、性別、年齡等因素后發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性使用左氧氟沙星可有效降低感染的發(fā)生(aOR=2.814，P<0.05)。見表4。

表4 CAT療程期間預(yù)防性使用左氧氟沙星減少感染發(fā)生的logistic回歸分析結(jié)果

2.4預(yù)防治療對抗生素耐藥性的影響 在CAT療程期間，觀察組共有3例患兒發(fā)生BSI，通過血培養(yǎng)分離出病原菌4株，其中1株對左氧氟沙星耐藥，未發(fā)現(xiàn)多重耐藥菌。對照組有38例患兒發(fā)生BSI，通過血培養(yǎng)分離出病原菌共40株，其中11株對左氧氟沙星耐藥，有4株為多重耐藥菌。

3 討論

3.1ALL發(fā)病與感染、遺傳易感性及環(huán)境因素等有關(guān)[14]，年發(fā)病率為3/105～5/105[15]。在發(fā)達(dá)國家，ALL患兒的5年無事件生存率接近90%，然而在發(fā)展中國家，患兒的生存預(yù)后仍然不夠理想。感染是治療中的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，感染類型以BSI為主，極大影響ALL患兒的治療進(jìn)程及遠(yuǎn)期預(yù)后[16]。由于免疫功能紊亂、骨髓增生異常及高強(qiáng)度化療等原因，ALL患兒容易發(fā)生BSI[17]。據(jù)報道，ALL患兒的BSI發(fā)生率為4.8%～29.1%，是治療失敗及死亡的主要原因之一[1，18-19]。因此，降低BSI的發(fā)生率并予以積極的預(yù)防干預(yù)尤為關(guān)鍵。左氧氟沙星是第3代氟喹諾酮類合成抗菌藥物，其通過抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶的活性阻止細(xì)菌DNA的合成與復(fù)制，從而導(dǎo)致細(xì)菌死亡[20]，具有抗菌譜廣、口服、生物利用度高和無骨髓抑制等優(yōu)點[21]。

3.2本研究結(jié)果顯示，與未接受預(yù)防性抗感染治療的對照組比較，觀察組的BSI、FN、CDI、發(fā)熱及嚴(yán)重感染等事件的發(fā)生率更低，住院時間更短，感染后的PCT水平更低，而且減少了經(jīng)驗性治療抗生素的聯(lián)合使用種類，同時也減少了頭孢菌素及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的暴露和抗生素使用時間。但是預(yù)防治療并不能降低感染相關(guān)死亡風(fēng)險，這與相關(guān)研究[7，22-23]結(jié)果相似。Wolf等[7]的研究顯示，預(yù)防治療可讓ALL患兒的BSI發(fā)生率降低70%以上，并減少頭孢菌素、氨基糖苷類和萬古霉素的暴露。本研究中觀察組頭孢菌素暴露率也較對照組更低，但兩組氨基糖苷類和糖肽類抗生素暴露率差異并不顯著，這可能與不同地區(qū)、研究單位的病原流行情況不同以及經(jīng)驗性抗菌治療策略差異有關(guān)。Maser等[24]關(guān)于白血病住院患兒預(yù)防性使用左氧氟沙星的成本-效用分析結(jié)果顯示，預(yù)防性使用左氧氟沙星節(jié)省了醫(yī)療成本，并改善質(zhì)量調(diào)整生命年。

3.3本研究結(jié)果顯示，觀察組和對照組CAT療程期間的感染事件發(fā)生率分別為65.00%和85.61%，其中BSI的發(fā)生率分別為5.00%和14.39%。兩組最常見的感染部位均為呼吸道，其次為口腔和胃腸道感染，但觀察組呼吸道感染的發(fā)生率較對照組更低，這與國內(nèi)相關(guān)研究[25]結(jié)果相似。預(yù)防治療未見明顯不良反應(yīng)，但是增加了左氧氟沙星的暴露，這可能會導(dǎo)致病原菌耐藥性的發(fā)展，但左氧氟沙星預(yù)防治療后細(xì)菌耐藥性的研究結(jié)果并不一致。Margolis等[26]的研究顯示左氧氟沙星預(yù)防治療可能會導(dǎo)致病原菌拓?fù)洚悩?gòu)酶點突變率增加，氟喹諾酮類藥物耐藥率升高。Alexander等[27]也在接受預(yù)防性抗感染治療的患兒中檢測到對左氧氟沙星耐藥的病原體。Kern等[28]的研究顯示延長喹諾酮類藥物使用時間會增加急性白血病患者大腸桿菌的耐藥性。然而，在圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院的344例患兒對照研究中沒有發(fā)現(xiàn)耐藥性增加的現(xiàn)象[7]。本研究未發(fā)現(xiàn)預(yù)防性應(yīng)用左氧氟沙星會顯著增加耐藥性感染的發(fā)生風(fēng)險，可能的原因為：(1)預(yù)防性使用左氧氟沙星的時間短，應(yīng)用劑量小，對耐藥性影響較低。(2)樣本量不足，研究時長較短，尚難以衡量中期或長期風(fēng)險。

綜上所述，預(yù)防性應(yīng)用左氧氟沙星可明顯降低ALL患兒CAT療程期間BSI、FN、CDI、嚴(yán)重感染以及呼吸道感染等事件的發(fā)生率，縮短住院時間，并減少頭孢菌素及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的暴露，并且未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，值得臨床推薦。