兩步照射法對尖銳濕疣光動力治療中疼痛的影響

趙倩，王冬雪，劉志友

尖銳濕疣(condyloma acuminatum，CA)是一種由人乳頭瘤病毒(human papilloma-like virus，HPV)感染引起的性傳播疾病，主要臨床表現(xiàn)為生殖器及肛門周圍贅生物[1]。CA傳統(tǒng)治療方法包括液氮冷凍、激光、微波及局部外用藥物治療。但傳統(tǒng)方法存在局部損傷大及復(fù)發(fā)率高等缺點。目前氨基酮戊酸光動力療法(ALA-PDT)治療尖銳濕疣已在臨床廣泛應(yīng)用，ALA-PDT具有損傷小、靶向精準(zhǔn)、無耐藥性、復(fù)發(fā)率低等優(yōu)點。但治療過程中產(chǎn)生的疼痛影響其在臨床中的推廣使用及患者治療依從性。目前針對ALA-PDT過程中疼痛緩解的方法主要包括局部冷風(fēng)、表面麻醉、浸潤麻醉、神經(jīng)阻滯麻醉以及吸入麻醉[2]等。但這些措施有的實施起來較為復(fù)雜，難以在臨床中使用，有的疼痛緩解效果不明確，患者不愿接受。國外有文獻(xiàn)報道使用ALA-PDT治療尖銳濕疣過程中采用兩步照射法可緩解疼痛[3]，本觀察旨在研究ALA-PDT兩步照射法治療尖銳濕疣過程中疼痛緩解情況、療效及安全性。

1 對象與方法

1.1對象 選擇2021年1月-2021年12月就診于本院門診的60例尖銳濕疣患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18周歲以上；②根據(jù)病史、皮疹特點、醋酸白試驗、HPV-DNA檢測或組織病理學(xué)檢查診斷為尖銳濕疣。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18周歲；②近2周內(nèi)使用過疼痛藥物或麻醉劑(局部表皮麻醉除外)；③近2周內(nèi)進(jìn)行過局部治療或口服抗病毒藥物；④妊娠期或哺乳期；⑤患有其他性傳播疾病、嚴(yán)重的慢性疾病或自身免疫性疾?。虎迣}酸氨酮戊酸外用散過敏。

1.2方法 使用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為實驗組及對照組，本研究由華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，在入組前，向患者交代及解釋本研究使用的方法及治療過程中可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)并簽署知情同意書。

1.3治療方法 本研究采用液氮冷凍聯(lián)合光動力治療。治療前使用生理鹽水對疣體及周圍皮膚黏膜進(jìn)行清潔，去除表面分泌物及結(jié)痂等。使用液氮冷凍儀(冀諾泰JNT-300)進(jìn)行液氮冷凍治療，以疣體及周圍直徑2 mm皮膚完全變白、緩慢解凍為1個凍融周期，每次進(jìn)行2個凍融周期。為避免冷凍治療帶來的疼痛干擾后續(xù)疼痛的評估，冷凍治療與光動力治療間隔6 h以上。配置20%鹽酸氨酮戊酸外用散凝膠(上海復(fù)旦張江生物制藥有限公司)涂于疣體表面及周圍直徑約2 cm左右范圍內(nèi)，避光封包3 h。封包結(jié)束，去除多余藥物凝膠，使用紅光波長為635 nm的光動力治療儀(武漢亞格光學(xué)科技有限公司)對治療區(qū)域進(jìn)行照射，光源與皮疹距離約15 cm左右，總能量為108 J/cm2。實驗組照射分兩步進(jìn)行，第一階段照射強(qiáng)度為 49 mW/cm2，時間為8 min；第二階段照射強(qiáng)度為88 mW/cm2，時間為16 min。對照組照射強(qiáng)度為90 mW/cm2，時間為20 min。兩組均為每7 d進(jìn)行1次治療，連續(xù)治療3次。兩組在治療過程中均未接受其他治療。

1.4評估方法 在第一次治療前，為患者建立治療檔案，記錄患者性別、年齡、組別、編號，固定位置進(jìn)行拍照，測量疣體長徑(多個疣體記錄長徑總和)，疣體位置。每次治療前進(jìn)行固定位置拍照，記錄疣體大小、治療次數(shù)、治療間隔時間。使用視覺模擬評分法(VAS)評估患者治療過程中疼痛情況。其中1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。實驗組分別于治療的第4 min、8 min、12 min、16 min、20 min及24 min記錄疼痛評分；對照組分別于治療的第4 min、8 min、12 min、16 min、20 min記錄疼痛評分。3次治療結(jié)束后2周評估患者疣體消退情況，根據(jù)治療前后疣體計數(shù)計算皮疹消退率。疣體消退率=(治療前總數(shù)量-治療后總數(shù)量)/治療前總數(shù)量×100%。如疣體完全消退則為完全緩解，主要關(guān)注患者完全緩解率。在治療結(jié)束后的12周及24周對患者進(jìn)行隨訪，復(fù)發(fā)是指在治療結(jié)束的24周內(nèi)(不包括再感染)，在初始疣體及其周圍出現(xiàn)新的疣體。復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)患者人數(shù)/患者總?cè)藬?shù)×100%。所有數(shù)據(jù)使用SPSS26.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。

2 結(jié)果

表1 患者臨床資料 例Tab.1 Clinical data of patients Case

2.2疼痛情況

2.2.1治療過程中疼痛 兩組患者在治療過程中確定時間點使用視覺模擬評分法對疼痛進(jìn)行評估，使用Mann-WhitneyU檢驗進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。在第一階段(前8 min)實驗組VAS評分顯著低于對照組(Z=-4.044

表2 治療過程中疼痛對比Tab.2 Comparison of pain during

實驗組第一階段VAS評分明顯低于第二階段(U=61.50，P<0.01)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，疼痛在16 min評分最高，累計的能量為65.76 J/cm2(圖1)。

圖1 實驗組不同時間點VAS評分Fig.1 VAS score of the experimental group at different time points

表3 不同部位疼痛評分Tab.3 The pain scores of different

表4 不同治療次數(shù)疼痛情況Tab.4 Pain in different treatment

2.3治療效果 兩組患者在第3次治療結(jié)束后2周評估患者疣體消退情況，根據(jù)治療前后疣體計數(shù)計算疣體消退率。疣體消退率=(治療前總數(shù)量-治療后總數(shù)量)/治療前總數(shù)量×100%。如疣體完全消退則為完全緩解，主要關(guān)注患者完全緩解率。兩組患者完全緩解率分別為86.67%(26/30)和83.33%(25/30)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療結(jié)束后3個月，實驗組及對照組復(fù)發(fā)率分別為7.69%(2/26)和12.00%(3/25)；治療結(jié)束3個月后到6個月時復(fù)發(fā)率分別為8.33%(2/24)和9.09%(2/33)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療結(jié)束后6個月，總復(fù)發(fā)率分別為15.38%(4/26)和20.00%(5/25)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義,Fisher確切概率法顯示P>0.05。

2.4不良反應(yīng) 評估兩組患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。除疼痛外，不良反應(yīng)主要包括水腫、糜爛、紅斑、瘙癢、色素減退及瘢痕，未見潰瘍、尿道畸形及感染。實驗組發(fā)生率為43.33%(13/30)，對照組發(fā)生率為46.67%(14/30)，F(xiàn)isher確切概率法顯示，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

目前尖銳濕疣治療首選ALA-PDT[4]，其治療原理是外源性ALA進(jìn)入組織，被活躍增殖的細(xì)胞吸收，在特定波長的光照射下，ALA代謝為原卟啉Ⅸ，產(chǎn)生單線態(tài)氧。產(chǎn)生的單線態(tài)氧具有細(xì)胞毒性，可導(dǎo)致增生細(xì)胞壞死或凋亡。ALA-PDT具有組織選擇性較好、無瘢痕損傷、毒副作用小及降低CA復(fù)發(fā)率等特點[5]。但治療過程中產(chǎn)生的疼痛使部分患者難以堅持完成治療。疼痛主要與疣體的分布、嚴(yán)重程度、光敏劑類型、光源、能量強(qiáng)度、總能量、治療次數(shù)等因素有關(guān)。目前疼痛機(jī)制尚未完全明確，有研究認(rèn)為可能與刺激有髓 δA 神經(jīng)纖維和無髓C神經(jīng)纖維末端有關(guān)。

國外文獻(xiàn)報道提示光動力治療療效與光照總能量相關(guān)，使用低能量進(jìn)行照射，可以明顯緩解患者疼痛，并保證臨床療效。照光能量低于50 mW/cm2時可明顯緩解治療過程中產(chǎn)生的疼痛，保證照射總能量的前提下，使用低能量(≤50 mW/cm2)進(jìn)行照射，總能量為20 J/cm2，使得原卟啉IX發(fā)生約90%左右的光漂白后，再使用高能量進(jìn)行剩余能量的照射，可以最大程度緩解治療中產(chǎn)生的疼痛。

結(jié)合本院臨床治療經(jīng)驗及國外治療參數(shù)，選取于本院門診就診的60例尖銳濕疣患者，隨機(jī)分為實驗組及對照組，兩組照射總能量均為108 J/cm2。實驗組采用兩步照射法，第一階段(前8 min)使用低能量49 mW/cm2進(jìn)行照射，第二階段采用高能量88 mW/cm2進(jìn)行照射。對照組采用90 mW/cm2照射20 min。結(jié)果顯示，無論是在第一階段還是第二階段，實驗組評分均低于對照組，因此兩步照射法能明顯緩解疼痛。實驗組中第一階段評分低于第二階段，說明疼痛與照射能量大小有關(guān)系，疼痛在能量累積到65.76 J/cm2時達(dá)到頂峰。Wang等[6]提出單步照射法疼痛閾值的理論，即在一定的閾值范圍內(nèi)(照射能量60 mW/cm2，累積能量為50 J/cm2)疼痛與照射能量呈正相關(guān)?？梢钥闯鲞@個理論也適用于兩步照射法。在圖1中可以看到疼痛在16 min達(dá)到頂峰，之后VAS評分稍有下降。考慮可能是細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的單線態(tài)氧飽和，或傷害感受器和離子通道脫敏，導(dǎo)致疼痛達(dá)到平臺期或減輕?；颊咛弁闯潭扰c疣體所在部位相關(guān)，實驗組中尿道口VAS評分最高，男性生殖器評分最低。考慮與局部皮膚厚度、光敏劑吸收情況及神經(jīng)分布情況相關(guān)[6-7]。患者不同治療次數(shù)之間VAS評分有差異，第二次治療評分最高，第三次治療最低。考慮經(jīng)過第一次治療后，皮膚表面可能存在細(xì)小的創(chuàng)面，使得光敏劑更好滲透及吸收，因此第二次VAS評分最高。經(jīng)過兩次治療后大部分疣體脫落，疣體數(shù)量明顯減少，因此第三次VAS評分最低。

綜上所述，尖銳濕疣患者進(jìn)行光動力治療時使用兩步照射法能有效緩解疼痛，提高患者治療依從性，使患者能順利完成3次治療，并能保證臨床療效。同時，兩步照射法操作簡單，不需要過多額外的操作，容易在臨床推廣。