持久性隆起性紅斑8例臨床及組織病理特點(diǎn)分析

陳雪琴，王春又，宋志強(qiáng)，游弋

持久性隆起性紅斑(erythema elevatum diutinum, EED)是一種少見的皮膚血管炎，由于本病病程長，臨床表現(xiàn)多種多樣，常合并感染、腫瘤等多種全身性疾病，常引起誤診，其次EED治療效果與皮損的病程顯著相關(guān)，病程越短，療效越好；因此對EED的早期診治尤為重要。目前國內(nèi)外對本病的研究大多為個案報道，分析總結(jié)該病臨床病理特征以及診治過程中的經(jīng)驗和不足，有助于提升對該病的認(rèn)識、降低誤診率。本研究對2011年2月-2021年4月陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科收治的8例EED患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料和方法

1.1研究對象 將2011年2月-2021年4月本院皮膚科收治的8例EED患者納入研究，年齡31～76歲，平均年齡(49.13±13.87)歲，所有患者病史及臨床資料均完整，臨床表現(xiàn)和組織病理符合持久性隆起性紅斑[1]，并由本院2名主治醫(yī)師以上職稱的皮膚科醫(yī)生確診。

1.2資料收集方法 回顧性分析EED患者的性別、年齡、發(fā)病年齡、皮疹起始部位、病程、伴發(fā)疾病、癥狀及體征、誤診情況、實(shí)驗室檢查/檢驗結(jié)果(記錄患者急性發(fā)病期最高或最低值)、組織病理特點(diǎn)、治療及預(yù)后情況等。

2 結(jié)果

2.1性別年齡分布情況 8例EED患者，男3例，女5例。發(fā)病年齡31～76歲，平均發(fā)病年齡(49.13±13.87)歲，病程均超過1年，1～6年不等，見表1。

表1 本組持久性隆起性紅斑患者臨床及病理資料Tab.1 Clinical and pathological data of erythema elevatum diutinum in the group

2.2皮損初發(fā)部位 8例EED患者中，初次發(fā)病部位為四肢關(guān)節(jié)伸側(cè)者5例，其他3例初發(fā)部位分別為額部、臀部及足底。

2.3皮損部位 8例EED患者均為多發(fā)性皮損，8例患者均累及肘、膝關(guān)節(jié)及手足伸側(cè)等經(jīng)典部位(圖1～2)，皮損累及面部者4例，累及手足掌跖部位者2例(圖3)，累及臀部者5例，累及軀干者3例，累及耳廓者1例。

圖1 臀部、軀干四肢片狀紅斑、暗紅斑、斑塊或結(jié)節(jié)Fig.1 Pathy erythematous, darkly erythematous, plaques or nodules on buttuks, trunk and extremities

圖2 膝關(guān)節(jié)伸側(cè)暗紅色斑塊或結(jié)節(jié)Fig.2 Dark red patches or nodules on the extensor side of the knee

圖3 手掌紅斑、鱗屑、結(jié)痂Fig.3 The palms showed erythema, scaling and crusting

2.4臨床表現(xiàn) 8例EED患者臨床上均表現(xiàn)為紅斑、丘疹、結(jié)節(jié)或斑塊(圖1)，部分皮損出現(xiàn)破潰、糜爛及結(jié)痂；表現(xiàn)為水皰或膿皰者2例(圖4)。

圖4 小腿紅斑基礎(chǔ)上密集水皰，部分融合Fig.4 Erythema on lower legs was based on dense blisters, some of which fused into bullae

2.5相關(guān)病史及誤診情況 8例患者均無家族史。部分患者初診時曾被誤診為其他疾病，包括變應(yīng)性血管炎、壞疽性膿皮病、冷球蛋白血癥、多形紅斑、皰病、濕疹。

2.6伴發(fā)疾病 8例EED患者中伴發(fā)疾病包括：原發(fā)性膽汁性膽管炎、漿細(xì)胞性骨髓炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、間質(zhì)性肺炎、肺結(jié)核、肺間質(zhì)纖維化、前列腺結(jié)核、隱性梅毒、膀胱癌、前列腺癌、急性腎損傷、高血壓、糖尿病。

2.7癥狀、體征 8例中有7例有不同程度瘙癢及疼痛，其中2例僅表現(xiàn)為瘙癢，2例僅表現(xiàn)為疼痛；2例患者伴關(guān)節(jié)疼痛。

2.8實(shí)驗室檢查 8例EED患者行血常規(guī)檢查，其中2例白細(xì)胞總數(shù)低于正常，1例血紅蛋白降低；2例白細(xì)胞數(shù)目及中性粒細(xì)胞數(shù)目升高，其中1例患者嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)1.38×109/L、嗜酸性粒細(xì)胞百分比 24.3%。2例患者補(bǔ)體C3、C4降低；1例血清免疫球蛋白檢查中IgA升高，為5.55 g/L；1例血脂升高；1例患者急性腎損傷，血鉀及尿酸升高；1例血清蛋白電泳α2球蛋白13.1%、γ球蛋白20.3%；1例患者類風(fēng)濕因子 1 070.0 U；1例TPPA陽性，TRUST陰性；1例患者合并肝內(nèi)膽管結(jié)石、肝硬化，肝酶升高；1例患者ANA陽性、核型著絲點(diǎn)型、滴度1∶1 000、抗著絲點(diǎn)抗體CENPB 陽性、線粒體2型M2 陽性；1例患者ANCA陽性；1例患者糜爛面分泌物培養(yǎng)出金黃色葡萄球菌；1例患者隨訪過程中總前列腺特異性抗原 9.69 ng/mL、游離前列腺特異性抗原 1.38 ng/mL均升高，前列腺穿刺活檢確診為前列腺癌。

2.9組織病理 8例患者均行皮損組織病理檢查,共10個組織標(biāo)本，紅斑、水皰處皮膚組織病理上表現(xiàn)為真皮中上部或真皮全層毛細(xì)血管部分管壁纖維素樣壞死，血管周圍大量中性粒細(xì)胞浸潤，可見核塵，以真皮淺層為著，2個組織標(biāo)本中可見嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(圖5)。斑塊、結(jié)節(jié)性皮損處皮膚組織病理上顯示病變累及真皮全層，表現(xiàn)為真皮血管周圍大片狀中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及組織細(xì)胞浸潤，部分毛細(xì)血管壁纖維素樣變性，真皮內(nèi)毛細(xì)血管及膠原纖維增生(圖6)。

HE×40；HE×100圖5 組織病理示：真皮淺層血管纖維素樣變性，周圍大量中性粒細(xì)胞及淋巴組織細(xì)胞浸潤，可見散在嗜酸性粒細(xì)胞Fig.5 Histopathology showed cellulosic degeneration of superficial dermal vessels, a large number of neutrophils and lymphoid tissue cells infiltrated around the blood vessels, and scattered eosinophils were also seen

HE×40；HE×100

2.10治療與隨訪 所有患者均外用糖皮質(zhì)激素軟膏治療，皮疹恢復(fù)欠佳；1例患者結(jié)節(jié)、斑塊予以激素局部封閉治療后皮損有所縮??；2例患者系統(tǒng)使用中小劑量糖皮質(zhì)激素(強(qiáng)的松20～30 mg/d)治療后紅斑、水皰、糜爛皮疹迅速好轉(zhuǎn)，結(jié)節(jié)、斑塊無明顯好轉(zhuǎn)，其中1例患者更換為氨苯砜治療后結(jié)節(jié)、斑塊有所消退；1例患者采用雷公藤聯(lián)合硫酸羥氯喹治療，1例患者采用復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合硫酸羥氯喹治療，兩者結(jié)節(jié)、斑塊均較治療前稍減輕；1例患者服用沙利度胺治療后皮疹加重，更換為氨苯砜治療后皮疹逐漸消退，用藥期間皮疹控制可，停藥后復(fù)發(fā)。這些患者的紅斑、丘疹、水皰皮損可迅速消退，而質(zhì)地韌硬的結(jié)節(jié)及斑塊治療效果欠佳。

3 討論

EED是一種罕見的慢性皮膚白細(xì)胞碎裂性血管炎[1]，病程呈復(fù)發(fā)緩解，可長達(dá)39年，最常見于30～60歲的成年人；發(fā)病無明顯性別及種族傾向，本研究分析的8例EED患者平均年齡49歲，與上述報道相符。典型的EED臨床上表現(xiàn)為肢端或關(guān)節(jié)伸側(cè)面持久性紫羅蘭色、紅棕色或淡黃色丘疹、斑塊或結(jié)節(jié)，其中HIV感染相關(guān)的EED皮疹表現(xiàn)為進(jìn)展迅速的結(jié)節(jié)性病變[2-3]，臨床工作中需警惕；EED還可表現(xiàn)包括邊緣隆起的環(huán)形斑塊、足底疣狀斑塊以及水皰大皰性損害[4-7]。EED的組織病理學(xué)特點(diǎn)隨時間推移而變化，白細(xì)胞碎裂性血管炎是早期EED的關(guān)鍵組織學(xué)表現(xiàn)，肉芽組織形成、纖維化及瘢痕增生是較晚期EED的常見表現(xiàn)[4]。因此早期EED往往質(zhì)軟，呈紅斑狀；較陳舊的病灶常因纖維化而變得更為質(zhì)地堅硬，本組研究EED患者均有肢端或關(guān)節(jié)伸側(cè)面持久性紅棕色斑塊或結(jié)節(jié)的典型表現(xiàn)，其中2例患者皮疹泛發(fā)全身，合并水皰大皰性損害。EED的皮膚表現(xiàn)可無癥狀，也可伴瘙癢或刺痛感；皮膚外癥狀可包括關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱或其他全身癥狀；眼部異常在EED患者中亦有報道，多累及結(jié)膜、角膜組織，嚴(yán)重者可失明[8]。本組研究中皮損大多數(shù)有不同程度瘙癢及疼痛，暫未觀察到眼部病變，臨床上需注意隨訪。

EED的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與感染、血液學(xué)異常、自身免疫性疾病或其他疾病有關(guān)，但這些疾病與EED之間的關(guān)系尚不明確。已報道的與EED相關(guān)的感染包括：HIV感染、β溶血性鏈球菌感染、肝炎、HHV6、CMV和結(jié)核[3, 8-10]。有人認(rèn)為EED與反復(fù)感染后形成的高水平循環(huán)抗體有關(guān)。本組研究中EED患者有合并結(jié)核及隱性梅毒，但目前暫無結(jié)核與EED明確相關(guān)的證據(jù)；既往有報道梅毒感染相關(guān)血管炎，目前暫無EED合并梅毒感染的病例，感染與EED的關(guān)系有待更深入的研究。與EED相關(guān)的血液系統(tǒng)疾病包括：漿細(xì)胞病(尤其是IgA單克隆丙球蛋白病)、脊髓增生性疾病、B細(xì)胞淋巴瘤等[8, 11-12]。本組研究EED患者有1例血清IgA水平升高，暫未明確診斷血液系統(tǒng)疾病，然而有多項研究表明[8, 11]，EED在IgA水平升高之前可長達(dá)22年，疾病進(jìn)展的下一步通常是多發(fā)性骨髓瘤，因此EED合并血清IgA水平升高者需密切隨訪，可動態(tài)監(jiān)測血免疫固定電泳等。EED已報道見于多種自身免疫性疾病及炎性疾病患者，例如炎癥性腸病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、乳糜瀉、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、紅斑狼瘡、皮肌炎和肉芽腫性多血管炎等[13-16]。本組中1例EED患者合并原發(fā)性膽汁性膽管炎，1例合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，其中關(guān)節(jié)痛是合并自身免疫性疾病時最常見的癥狀，可能與自身免疫疾病的發(fā)病相關(guān)；這2例EED患者皮疹均泛發(fā)，同時有水皰大皰性損害，病情進(jìn)展較快，水皰大皰性表現(xiàn)的EED在臨床上少見，大多數(shù)報道發(fā)生在HIV感染的患者中，并且對氨苯砜的耐藥更為普遍[17]；本組研究中這2例患者均無HIV感染，筆者推測，合并自身免疫疾病可能也是病情較快進(jìn)展、出現(xiàn)水皰大皰性損害的原因之一。EED與腫瘤的關(guān)系尚不清楚，目前已有多篇報道提示EED伴發(fā)惡性腫瘤[1, 18]，腫瘤治療后EED皮疹可完全消退，推測EED可能屬于副腫瘤綜合征，骨髓增生異常綜合征并發(fā)EED報道提示，這種類型的皮膚白細(xì)胞碎裂性血管炎是預(yù)后不良和血液系統(tǒng)惡性腫瘤迅速進(jìn)展的標(biāo)志[8]。本組研究1例患者EED發(fā)病前有膀胱癌，隨訪過程中總前列腺特異性抗原及游離前列腺特異性抗原水平均升高，前列腺穿刺活檢確診為前列腺癌。

EED的一線治療藥物為氨苯砜，早期病變最有效；其他治療包括局部外用糖皮質(zhì)激素、外科治療，局部手術(shù)切除對EED的局限性纖維化結(jié)節(jié)效果較好[19]。全身系統(tǒng)治療包括多種抗生素、抗炎藥物和免疫抑制藥物等，可聯(lián)合使用[20-22]。此外，推薦對合并的基礎(chǔ)疾病進(jìn)行治療[14]。有報道稱，治療相關(guān)的IgA副蛋白血癥、B細(xì)胞淋巴瘤、潰瘍性結(jié)腸炎以及肺淋巴上皮瘤樣癌后EED改善[23]。本組研究中EED患者早期皮損對治療反應(yīng)較好，且對氨苯砜治療效果較好，因此早期診斷治療、必要的輔助檢查和密切隨診至關(guān)重要，同時需積極對感染、腫瘤等潛在疾病進(jìn)行治療，并密切隨訪。