COPD合并急性腦梗死病人NGAL、SAA變化與梗死面積及臨床預(yù)后的關(guān)系

代 慧，張紅波，瑾 瑜，李貫清

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以慢性炎癥為病理表現(xiàn)的慢性支氣管炎，其對(duì)氣道及支氣管可造成不可逆損傷[1]。COPD發(fā)生后，病人機(jī)體長(zhǎng)期處于慢性炎癥狀態(tài)，機(jī)體內(nèi)的炎性因子可激活補(bǔ)體系統(tǒng)和凝血纖溶系統(tǒng)，使得病人凝血功能出現(xiàn)異常，加重腦梗死的病情[2]。炎癥反應(yīng)是誘導(dǎo)急性腦梗死(acute cerebral infection，ACI)發(fā)生的重要病理機(jī)制之一，與病人病情進(jìn)展及預(yù)后密切相關(guān)[3]。COPD與ACI共表現(xiàn)為機(jī)體炎癥反應(yīng)程度增加、神經(jīng)功能受損、血管功能受損等，二者在病理機(jī)制上關(guān)系密切、相互影響[4-5]。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)是一種由中性粒細(xì)胞分泌的糖蛋白，通過(guò)影響機(jī)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)影響ACI及COPD的發(fā)生發(fā)展[6]。血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A protein，SAA)[7]是一種與炎癥反應(yīng)相關(guān)的載脂蛋白，與COPD和ACI有著密切聯(lián)系，但關(guān)于血清NGAL、SAA水平對(duì)COPD合并ACI病人梗死面積及臨床預(yù)后的相關(guān)性尚無(wú)定論?；诖耍狙芯恳訡OPD合并ACI病人為研究對(duì)象，探討COPD合并ACI病人血清NGAL、SAA水平變化與腦梗死面積及臨床預(yù)后的關(guān)系，為臨床預(yù)測(cè)COPD合并ACI病人的病情及預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月—2021年4月我院收治的84例COPD合并ACI病人(合并組)，其中，男45例，女39例；年齡48～75(64.61±4.35)歲。同時(shí)選取同時(shí)期在本院就診的單純COPD病人46例(COPD組)，其中，男25例，女21例；年齡48～75(64.53±4.47)歲。另選取同時(shí)期在本院就診的單純ACI病人30例為ACI組，其中，男16例，女14例；年齡47～75(64.49±4.28)歲。3組性別、年齡等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：合并組均符合COPD[8]和ACI診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；ACI組與COPD組分別符合上述對(duì)應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他肺部疾?。缓喜⒚庖呷毕菁膊。缓喜⑵渌B內(nèi)病變或有嚴(yán)重癡呆史；由外力導(dǎo)致的腦損傷；合并肢體障礙性骨??；合并其他惡性腫瘤；有嚴(yán)重肝腎功能障礙。

1.3 方法

1.3.1 血清NGAL、SAA水平檢測(cè) 抽取所有研究對(duì)象的空腹靜脈血3 mL，離心獲得上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中NGAL水平，試劑盒購(gòu)于上海美軒生物科技有限公司；采用雙光徑免疫濁度分析儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司，型號(hào)：IMMAGE)檢測(cè)血清中SAA水平。

1.3.2 腦梗死面積檢測(cè) 在合并組與ACI組病人入院后采用64排螺旋CT[西門(mén)子(中國(guó))有限公司，型號(hào)：SOMATOM Definition]進(jìn)行頭顱CT檢查，采用機(jī)械系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)自動(dòng)分析法測(cè)量腦梗死面積，以梗死病灶的最大直徑表示梗死面積。

1.3.3 治療情況 合并組病人在入院后均給予ACI的常規(guī)治療，包括糾正循環(huán)障礙、控制血糖、血脂、血壓以及糾正酸堿內(nèi)環(huán)境失衡等，并給予COPD的常規(guī)治療，包括糖皮質(zhì)激素、吸氧、支氣管擴(kuò)張等。

1.3.4 隨訪及資料收集 隨訪情況：觀察合并組在治療28 d內(nèi)是否發(fā)生死亡，統(tǒng)計(jì)已死亡者獲完全數(shù)據(jù)，仍存活者獲刪截?cái)?shù)據(jù)，治療后死亡、死于非原發(fā)病者和失去隨訪者不計(jì)入本組資料中。總生存時(shí)間即入院當(dāng)天開(kāi)始至終點(diǎn)事件發(fā)生當(dāng)天(病人因COPD合并ACI相關(guān)死亡時(shí)間)。資料收集：統(tǒng)計(jì)可能影響COPD合并ACI病人預(yù)后生存情況的相關(guān)因素，如性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、飲酒、吸煙、入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分(≥7分為重度神經(jīng)功能缺損，<7分為輕度神經(jīng)功能缺損)、高血壓、糖尿病、冠心病、降壓藥物的使用、降糖藥物的使用、祛痰藥的使用、血清NGAL、SAA、血小板計(jì)數(shù)(platelet count，PLT)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)ib)、呼吸頻率、心率。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均為病人入院后72 h內(nèi)檢查所得。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)處理與分析采用SPSS 27.0軟件。定性資料采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的定量資料兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析；采用Pearson相關(guān)性分析法分析血清NGAL、SAA水平與病人腦梗死面積的關(guān)系；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線確定COPD合并ACI病人發(fā)生死亡的血清NGAL、SAA最佳截?cái)嘀?；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存分析。采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組血清NGAL、SAA水平比較 與COPD組相比，合并組與ACI組血清NGAL、SAA水平更高(P<0.05)；與ACI組相比，合并組血清NGAL、SAA水平更高(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 3組血清NGAL、SAA水平比較(±s)

2.2 血清NGAL、SAA水平與腦梗死面積的關(guān)系 合并組腦梗死面積為(11.37±1.34)cm，ACI組腦梗死面積為(8.41±1.23)cm，經(jīng)Pearson相關(guān)性分析顯示，血清NGAL、SAA水平與腦梗死面積呈正相關(guān)(r值分別為0.512，0.536，P<0.05)。

2.3 血清NGAL、SAA最佳截?cái)嘀?入院治療28 d內(nèi)，合并組有24例病人發(fā)生死亡。繪制ROC曲線判斷COPD合并ACI病人發(fā)生死亡的血清NGAL、SAA水平最佳截?cái)嘀?，ROC曲線顯示，血清NGAL、SAA的ROC曲線下面積(area under the curve，AUC)分別為0.716，0.731，靈敏度分別為71.12%，81.34%，特異度分別為60.21%，70.35%，95%置信區(qū)間(CI)分別為(1.36，3.42)、(1.41，3.97)，最佳截?cái)嘀捣謩e為3.41 μg/L，12.68 mg/L，詳見(jiàn)圖1。根據(jù)最佳截?cái)嘀祵⒀錘GAL≥3.41 μg/L的病人劃為高NGAL組，共49例，占比為58.33%；NGAL<3.41 μg/L的病人劃為低NGAL組，共35例，占比為41.67%；并將血清SAA≥12.68 mg/L的病人劃為高SAA組，共50例，占比為59.52%；SAA<12.68 mg/L的病人劃為低SAA組，共34例，占比為40.48%。

圖1 血清NGAL、SAA對(duì)病人預(yù)后價(jià)值評(píng)估的ROC曲線圖

2.4 影響COPD合并ACI病人預(yù)后生存情況的單因素分析 單因素分析顯示，性別、年齡、BMI、飲酒、吸煙、高血壓、糖尿病、冠心病、降壓藥物的使用、降糖藥物的使用、祛痰藥物的使用、PLT、Fib、呼吸頻率、心率與COPD合并ACI病人預(yù)后生存時(shí)間無(wú)關(guān)(P>0.05)；而入院時(shí)NIHSS評(píng)分≥7分的病人平均生存時(shí)間短于入院時(shí)NIHSS評(píng)分<7分的病人(P<0.05)，血清NGAL≥3.41 μg/L的病人平均生存時(shí)間短于NGAL<3.41 μg/L的病人(P<0.05)，血清SAA≥12.68 mg/L的病人平均生存時(shí)間短于SAA<12.68 mg/L的病人(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 影響COPD合并ACI病人預(yù)后生存情況的單因素分析 單位：d

2.5 不同血清NGAL、SAA水平病人生存曲線分析 高NGAL組與低NGAL組病人生存曲線比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.367，P<0.05)；高SAA組與低SAA組生存曲線比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.251，P<0.05)。詳見(jiàn)圖2。

圖2 不同血清NGAL、SAA水平病人生存曲線

2.6 影響COPD合并ACI病人生存情況的COX多因素分析 對(duì)入院時(shí)NIHSS評(píng)分、血清NGAL、SAA水平以前進(jìn)法(Forward：LR)進(jìn)行COX回歸多因素模型分析，結(jié)果顯示，入院時(shí)NIHSS評(píng)分、血清NGAL、SAA水平是影響COPD合并ACI病人預(yù)后生存情況的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 影響COPD合并ACI病人生存情況的COX多因素分析

3 討 論

ACI為臨床常見(jiàn)病、多發(fā)病，致殘率、病死率均較高，已經(jīng)成為威脅我國(guó)居民身體健康的社會(huì)公共衛(wèi)生問(wèn)題[10]。COPD是呼吸內(nèi)科常見(jiàn)病，以咳痰、氣短、慢性咳嗽、呼吸困難等為主要臨床表現(xiàn)，具有較高的致殘率和病死率，其可加重腦梗死的病情進(jìn)展[11]。目前關(guān)于COPD影響腦梗死的病理機(jī)制尚不明確，認(rèn)為主要涉及以下方面[12-13]：①COPD病人長(zhǎng)期處于慢性低氧狀態(tài)或二氧化碳潴留狀態(tài)，長(zhǎng)期缺氧刺激病人體內(nèi)兒茶酚胺水平急劇升高，誘導(dǎo)血壓升高，加重心臟負(fù)擔(dān)，最終導(dǎo)致病人血流動(dòng)力學(xué)改變。此外，長(zhǎng)時(shí)間缺氧亦可導(dǎo)致紅細(xì)胞代償異常，增加血液黏度，從而升高血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。②COPD是一種炎性疾病，其發(fā)生后，病人體內(nèi)的系統(tǒng)性炎性因子水平明顯升高，而炎癥反應(yīng)可誘導(dǎo)腦梗死的發(fā)生，并能加速病人病情進(jìn)展，甚至是惡化。因此，COPD合并ACI會(huì)加重腦梗死的病情，加大治療難度，加重病人神經(jīng)功能損傷，且病死率及致殘率會(huì)更高。故研究COPD合并ACI病人的預(yù)后具有十分重要的臨床意義，可為最大限度保護(hù)病人的神經(jīng)功能，降低不良預(yù)后提供臨床參考。

血清NGAL是一種新型載脂蛋白，可參與機(jī)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答、細(xì)胞凋亡、組織重構(gòu)等，其主要通過(guò)誘導(dǎo)白細(xì)胞內(nèi)顆粒如白細(xì)胞介素、趨化因子等的分泌參與機(jī)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)[14]。Bchir等[15]研究表明，COPD發(fā)生時(shí)機(jī)體內(nèi)NGAL水平會(huì)急劇升高，影響病人病情進(jìn)展。Hutanu等[16]研究表明，ACI病人體內(nèi)的血清NGAL水平高于健康對(duì)照組，即提示血清NGAL水平參與腦梗死的發(fā)生發(fā)展。血清SAA是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，其可通過(guò)刺激單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及肝細(xì)胞等分泌多種炎性因子，從而引起炎癥細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)膜的浸潤(rùn)作用，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[17]。另外，SAA能增加脂質(zhì)在動(dòng)脈粥樣硬化部位的沉積，加速動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程[18]。Lin等[19]研究表明，血清SAA在COPD發(fā)生后呈現(xiàn)高表達(dá)。Liang等[20]研究表明，血清SAA在ACI病人中具有較高的表達(dá)。本研究結(jié)果顯示，與COPD組相比，合并組與ACI組血清NGAL、SAA水平更高；與ACI組相比，合并組血清NGAL、SAA水平更高；Pearson相關(guān)性分析顯示，血清NGAL、SAA水平均與病人梗死面積呈正相關(guān)，提示血清NGAL、SAA水平參與COPD合并ACI的發(fā)生與發(fā)展，并能加速病情進(jìn)展。

此外，單因素分析顯示，性別、年齡、BMI、飲酒、吸煙、高血壓、糖尿病、冠心病、降壓藥物、降糖藥物、祛痰藥物的使用、PLT、Fib、呼吸頻率、心率與COPD合并ACI病人預(yù)后生存時(shí)間無(wú)關(guān)；而入院時(shí)NIHSS評(píng)分、血清NGAL、SAA水平是影響COPD合并ACI病人預(yù)后生存時(shí)間的因素，提示血清NGAL、SAA水平與COPD合并ACI病人預(yù)后生存時(shí)間相關(guān)，同時(shí)病人入院時(shí)NIHSS評(píng)分與COPD合并ACI病人預(yù)后生存時(shí)間也存在相關(guān)性。Kaplan-Meier生存曲線顯示，高NGAL組與低NGAL組病人生存曲線比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高SAA組與低SAA組病人生存曲線比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。再次證明血清NGAL、SAA水平與COPD合并ACI病人預(yù)后生存情況相關(guān)，故在臨床治療中應(yīng)密切關(guān)注血清NGAL、SAA水平較高的病人，并根據(jù)病人病情采取積極治療措施，降低不良預(yù)后的發(fā)生。另外，COX回歸多因素模型分析結(jié)果顯示，入院時(shí)NIHSS評(píng)分、血清NGAL、SAA水平是COPD合并ACI病人預(yù)后生存情況的影響因素。再次提示了血清NGAL、SAA水平與COPD合并ACI病人預(yù)后生存情況關(guān)系密切，提示在病人入院后應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血清NGAL、SAA水平，延緩病人病情進(jìn)展，以期達(dá)到提高生存率的目的。

綜上所述，血清NGAL、SAA水平與COPD合并ACI病人腦梗死面積具有相關(guān)性，是COPD合并ACI病人預(yù)后生存情況的影響因素，可作為預(yù)測(cè)COPD合并ACI病人預(yù)后的指標(biāo)。