重組人腦利鈉肽對急性心肌梗死合并心力衰竭病人介入術(shù)后造影劑腎病的影響

李 新，樊 民

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是目前威脅人類健康的殺手，并且易并發(fā)心力衰竭，盡管治療心力衰竭的方式不斷發(fā)展，但AMI合并心力衰竭的發(fā)病率和死亡率仍在逐年升高，此類病人預(yù)后差。有研究表明，在接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)的AMI病人中，出院后第1年內(nèi)發(fā)生心力衰竭病人的5年累積全因死亡風(fēng)險(xiǎn)高于第1年內(nèi)未發(fā)生心力衰竭的病人[1]。目前治療以PCI開通血管為主要方式，此過程必然使用造影劑，因此，造影劑的使用已很普遍，然而造影劑腎病(contrast-induced nephropathy，CIN)仍然是血管造影主要的并發(fā)癥之一。CIN也稱使用對比劑后的急性腎損傷(contrast-induced acute kidney injury，PC-AKI)，即使用對比劑后48 h內(nèi)出現(xiàn)的任何急性腎損傷，血清肌酐(Scr)值較基線期水平升高≥0.3 mg/dL(26.5 μmol/L)或達(dá)到基線期水平的1.5倍以上即可診斷為CIN[2]。CIN在接受PCI病人中的發(fā)生率為7%～8%，且與較差的短期和長期臨床結(jié)果相關(guān)。其發(fā)生有諸多弊端，如增加慢性腎病發(fā)生率及再住院率甚至死亡風(fēng)險(xiǎn)等[3]。因此，降低CIN的發(fā)生可改善病人預(yù)后，但降低CIN發(fā)生率的方法一直備受爭議。目前盡管水化療法可以較好地預(yù)防CIN的發(fā)生，但對心功能不全病人容易加重其心臟負(fù)荷[4]。故既可預(yù)防造影劑腎病又可改善心功能的臨床研究至關(guān)重要。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析真實(shí)世界人群數(shù)據(jù)，選擇2019年1月—2020年11月就診于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，診斷為AMI，通過急診綠色通道行冠狀動(dòng)脈造影明確診斷，并行介入治療，且在24 h內(nèi)出現(xiàn)心力衰竭的病人120例，按照治療方法分為生理鹽水組(常規(guī)藥物+術(shù)后24 h內(nèi)常規(guī)生理鹽水水化)60例和重組人腦利鈉肽(rhBNP)組(常規(guī)藥物+rhBNP干預(yù))60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合AMI指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；②術(shù)中造影劑用量100 mL以上；③24 h內(nèi)出現(xiàn)心力衰竭[N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)>125 ng/L]；④為防止加重心臟負(fù)荷，選擇左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)>40%的病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往腎功能不全已行替代治療的病人；②AMI后合并機(jī)械并發(fā)癥的病人；③合并其他基礎(chǔ)疾病(如肝衰竭、中重度貧血、自身免疫疾病、腫瘤等)的病人。

1.2 研究方法 介入術(shù)后，rhBNP組給予rhBNP，劑量為1.5 μg/kg， PCI術(shù)后24 h調(diào)整為0.007 5 μg/(kg·min)靜脈輸注；生理鹽水組病人輸注生理鹽水[即術(shù)前3～12 h及術(shù)后12～24 h靜脈用1.0～1.5 mL/(kg·h)][2]。其他藥物[如雙抗、利尿劑、血管擴(kuò)張劑、他汀類、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和抗栓藥物等]均根據(jù)病人實(shí)際情況選用。

1.3 觀察指標(biāo) 收集術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后48 h、術(shù)后72 h及術(shù)后第7天的Scr及估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)數(shù)據(jù)，根據(jù)MDRD公式計(jì)算eGFR，并收集術(shù)后第1天、術(shù)后第7天LVEF及術(shù)前和術(shù)后第7天NT-proBNP水平，比較rhBNP組和生理鹽水組各指標(biāo)的差異。觀察兩組CIN發(fā)生率，隨訪1年比較兩組主要不良心臟事件(MACE)發(fā)生率。MACE包括心肌再梗死、再次心力衰竭、惡性心律失常(室性心動(dòng)過速、室性顫動(dòng)和心搏驟停)和心源性死亡。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 研究過程中，rhBNP組3例因血壓過低而停止研究，生理鹽水組2例因中途出院而脫落，2例因中途不愿配合而脫落。兩組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組PCI術(shù)前后腎功能比較 兩組PCI術(shù)后Scr水平均升高，48 h達(dá)到峰值后開始下降。PCI術(shù)后eGFR明顯降低，48 h時(shí)最低，隨后開始升高。rhBNP組PCI術(shù)后eGFR高于生理鹽水組。盡管在術(shù)后24 h及48 h兩組Scr水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但rhBNP組Scr水平在術(shù)后24 h、48 h升高的幅度低于生理鹽水組，在術(shù)后48 h、72 h和第7天，rhBNP組eGFR明顯高于生理鹽水組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且rhBNP組術(shù)后第7天后eGFR有高于術(shù)前的趨勢，而生理鹽水組則未出現(xiàn)該趨勢。詳見圖1、圖2、表2。

圖1 介入術(shù)后不同時(shí)間兩組Scr水平變化

圖2 介入術(shù)后不同時(shí)間兩組eGFR水平變化

表2 兩組PCI術(shù)后不同時(shí)間Scr及eGFR水平變化(±s)

2.3 兩組PCI術(shù)前后心功能變化比較 兩組PCI術(shù)后第1天LVEF及術(shù)前NT-proBNP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；PCI術(shù)后第7天，rhBNP組NT-proBNP水平明顯低于生理鹽水組(P<0.001)，且rhBNP組LVEF高于生理鹽水組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。詳見表3。

表3 兩組PCI術(shù)后不同時(shí)間NT-proBNP及LVEF水平變化(±s)

2.4 兩組CIN發(fā)生率比較 術(shù)后24 h、術(shù)后48 h rhBNP組CIN發(fā)生率明顯低于生理鹽水組(P<0.05)，詳見表4。因急性CIN的定義為48 h內(nèi)發(fā)生的，故術(shù)后72 h及以后CIN發(fā)生率不再分析。

表4 兩組PCI術(shù)后CIN發(fā)生率比較 單位：例(%)

2.5 兩組MACE發(fā)生情況比較 隨訪1年內(nèi)rhBNP組MACE發(fā)生率明顯低于生理鹽水組(P<0.05)，其中，rhBNP組發(fā)生心肌再梗死3例，再次心力衰竭2例，惡性心律失常4例，心源性死亡1例；生理鹽水組發(fā)生心肌再梗死6例，再次心力衰竭5例，惡性心律失常7例，心源性死亡3例。詳見表5。

表5 兩組MACE發(fā)生率比較 單位：例(%)

3 討 論

當(dāng)造影劑不能迅速通過腎臟排出體外，血液中的造影劑一方面會(huì)促進(jìn)內(nèi)皮素等血管收縮介質(zhì)的釋放[5]，另一方面其滲透性利尿作用會(huì)增加液體排出和腎小管的重吸收，增加耗氧量[6]，造影劑的滲透性利尿作用促進(jìn)排鈉，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，引起血管尤其是腎小血管的收縮，從而導(dǎo)致腎髓質(zhì)的缺血缺氧及灌注不足[7]；另外，造影劑對腎小管上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞具有直接的細(xì)胞毒性作用，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、空泡化、凋亡，最終壞死[8]，但其確切機(jī)制尚不清楚。有研究指出，造影劑積累形成的高滲透環(huán)境在細(xì)胞凋亡中起重要作用[9]，并可增加血液黏度，導(dǎo)致腎血流減少和微血管栓塞，降低甚至損傷微循環(huán)灌注[10]，各個(gè)因素導(dǎo)致腎髓質(zhì)缺氧、腎小管堵塞、氧化應(yīng)激、血流動(dòng)力學(xué)改變、細(xì)胞凋亡和免疫及炎癥反應(yīng)的發(fā)生，從而影響腎功能。

誘發(fā)急性腎損傷的危險(xiǎn)因素很多，如腎毒性藥物、慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)、心力衰竭引起的急性腎灌注減少、造影劑的種類及劑量等[11]。另外，CIN的發(fā)生有很多其他危險(xiǎn)因素，如高齡、高血壓、糖尿病、貧血等，而CKD是最可能引起CIN發(fā)生的危險(xiǎn)因素[12]。本研究回顧性分析了真實(shí)世界中AMI合并心力衰竭病人介入術(shù)后的CIN情況，兩組病人的基線特征相似，但PCI術(shù)后Scr水平較基線明顯升高，eGFR水平較基線明顯降低，提示造影劑與急性腎損傷的發(fā)生密切相關(guān)。

目前CIN最主要的預(yù)防方式為圍術(shù)期的水化，AMI合并心力衰竭病人由于需要緊急造影，水化時(shí)間不足，而且水化可能會(huì)增加心力衰竭等風(fēng)險(xiǎn)，從而使CIN的發(fā)生概率更高[13]。研究表明，高劑量他汀類藥物(瑞舒伐他汀40 mg/阿托伐他汀80 mg)的應(yīng)用可能通過抗炎、抗氧化、抗凋亡和抑制腎小管上皮細(xì)胞吞噬造影劑等機(jī)制降低CIN的風(fēng)險(xiǎn)[14]。然而，仍缺乏證據(jù)支持短期使用高劑量他汀類藥物作為CIN的獨(dú)立預(yù)防策略[15]。尼可地爾是一種三磷酸腺苷敏感性鉀通道(K-ATP通道)開放劑和一氧化氮(NO)供體，可以通過誘導(dǎo)血管舒張物質(zhì)NO的合成，增加腎小管的血流量，保護(hù)腎臟免于使用造影劑后缺血性損傷[16]。目前，N-乙酰半胱氨酸(NAC)和碳酸氫鈉等抗氧化劑被證實(shí)具有抗氧化應(yīng)激和抗毒性作用，但有些數(shù)據(jù)不支持NAC或碳酸氫鈉可以預(yù)防CIN[17]，其他新型抗氧化劑需要進(jìn)一步研究其腎保護(hù)作用。因此，不推薦將抗氧化劑用于防治CIN的常規(guī)措施。部分血管擴(kuò)張劑如茶堿、氨氯地平等被證實(shí)可降低CIN發(fā)生率[18-19]。然而，其他血管擴(kuò)張劑包括內(nèi)皮素受體拮抗劑、多巴胺和硝苯地平似乎對CIN預(yù)防無效[20]。磷酸二酯酶5抑制劑(西地那非和他地那非)可以通過選擇性地抑制環(huán)磷酸鳥苷(一種與NO誘導(dǎo)相關(guān)的介質(zhì))的代謝來改善CIN[21]。此外，預(yù)防性給予伊洛前列素也可降低CIN發(fā)生率[22]。

CIN屬中醫(yī)學(xué)的“癃閉”“關(guān)格”等范疇，其病機(jī)為毒邪內(nèi)侵，瘀阻腎絡(luò)，從而阻礙氣血運(yùn)行，使得膀胱運(yùn)化失司，水道不利，治療以驅(qū)邪化瘀為主，目前中醫(yī)藥治療CIN的研究不多，但中醫(yī)藥的抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用已被多個(gè)研究證實(shí)，故有望在中醫(yī)藥領(lǐng)域找到防治CIN的新突破[23]。

腦利鈉肽(BNP)主要由心室合成，是一種重要的擴(kuò)血管激素，心力衰竭的標(biāo)志就是BNP的相對或者絕對不足，因心室容量及壓力負(fù)荷反應(yīng)增大而促進(jìn)BNP的分泌[24]。rhBNP在氨基酸的組成、排序、空間結(jié)構(gòu)和生物活性方面都與內(nèi)源性BNP相似，因此，具有與BNP相似的作用，可選擇性擴(kuò)張血管，減少血管阻力，利尿排鈉，拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌，保護(hù)心肌細(xì)胞，治療和預(yù)防心肌梗死后心力衰竭的發(fā)生，改善心功能[25]。rhBNP除可改善心功能，還可以保護(hù)腎功能，減少CIN的發(fā)生。AMI合并心力衰竭病人使神經(jīng)激素激活和血管緊張素Ⅱ釋放，這可能在造影劑誘導(dǎo)的腎小管細(xì)胞凋亡中發(fā)揮作用[26]。rhBNP抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS激活的作用，可顯著降低慢性心力衰竭病人腎靜脈去甲腎上腺素濃度并擴(kuò)張腎傳入小動(dòng)脈，收縮腎傳出小動(dòng)脈，從而增加腎小球?yàn)V過率[27]。早期給予rhBNP可通過K-ATP通道開放保護(hù)缺血心肌，限制梗死面積，增加冠狀動(dòng)脈直徑，降低心肌攝氧量[28]。盡管rhBNP沒有直接的正性肌力作用，本研究中rhBNP組第7天的LVEF高于生理鹽水組，NT-proBNP低于生理鹽水組，說明rhBNP通過改善心功能，進(jìn)而改善心排血量，從而達(dá)到改善腎灌注、改善CIN的作用。另外，rhBNP可引起血管舒張、利尿和利鈉，有效改善心力衰竭癥狀，使水化的空間增大，水化的增加有助于預(yù)防CIN，因此，AMI合并心力衰竭病人的預(yù)后得到改善，本研究中rhBNP組在1年內(nèi)隨訪時(shí)MACE發(fā)生率明顯低于對照組。

本研究是一項(xiàng)單中心的小樣本真實(shí)世界數(shù)據(jù)回顧性分析研究，具有一定的局限性。與單純常規(guī)生理鹽水水化相比，在AMI合并心力衰竭病人行PCI術(shù)后，使用rhBNP能減少CIN發(fā)生率，但仍需大規(guī)模的臨床試驗(yàn)去證實(shí)，另外，如慢性完全閉塞病變(chronic total occlusion，CTO)所需的造影劑用量大，在其CIN的預(yù)防方面缺乏更好的臨床證據(jù)。