中醫(yī)藥治療心房顫動射頻消融術(shù)后早期復(fù)發(fā)的Meta分析

胡宇才，包 宇，王永霞，衛(wèi)靖靖，朱明軍

心房顫動(atrial fibrillation，AF)是多種原因?qū)е滦姆侩娭貥?gòu)和(或)結(jié)構(gòu)重構(gòu)使其喪失正常的收縮和舒張功能，心房發(fā)生快速、無規(guī)則的顫動，引發(fā)一系列病理生理改變的疾病。心房顫動時心房喪失正常的舒縮功能，引起心功能下降和血栓形成，最終將進(jìn)展為心力衰竭和動脈栓塞等疾病，據(jù)統(tǒng)計，20%腦卒中發(fā)病的原因為心房顫動[1]，其致殘率和致死率較高[2]，已給我國帶來了巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。根據(jù)最新指南推薦，反復(fù)發(fā)作的有癥狀的陣發(fā)性心房顫動病人可將導(dǎo)管消融作為一線治療，癥狀持續(xù)性心房顫動病人使用抗心律失常藥物治療之前在權(quán)衡藥物和導(dǎo)管消融風(fēng)險及療效后可將導(dǎo)管消融作為一線治療方案[3]。但射頻消融術(shù)后的“空白期”心肌存在一定程度損傷，心肌細(xì)胞水腫，自主神經(jīng)紊亂，心肌正常電活動障礙，可致心房顫動及其他房性快速性心律失常的發(fā)生。近年來，多項研究表明，心房顫動射頻消融術(shù)后空白期心房顫動復(fù)發(fā)率高達(dá)35%～45%[4]，甚至部分病人在再次復(fù)發(fā)時的病情較術(shù)前更為嚴(yán)重，給個人和社會帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)和生活壓力。尋找更加安全有效的防治射頻消融術(shù)后“空白期”心房顫動復(fù)發(fā)及改善病人術(shù)后生活質(zhì)量和近遠(yuǎn)期預(yù)后的治療方法成為目前亟待解決的臨床問題。心房顫動歸屬于中醫(yī)學(xué)“心悸”“怔忡”范疇。近年來，在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，中醫(yī)藥治療心房顫動射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)取得良好的臨床療效，有效減少了射頻消融術(shù)后心房顫動的復(fù)發(fā)，并提高了病人的生活質(zhì)量，使中醫(yī)藥成為防治心房顫動射頻消融術(shù)復(fù)發(fā)的新思路。通過檢索大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在預(yù)防心房顫動射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)具有效果顯著、不良反應(yīng)小等獨特優(yōu)勢。本研究通過對中醫(yī)藥治療心房顫動射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的有效性及相關(guān)炎性指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，旨在為中醫(yī)藥預(yù)防心房顫動射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的有效性、安全性提供一定的科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 使用計算機全面檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、PubMed、the Cochrane Library自建庫至2021年4月已發(fā)表的中醫(yī)藥治療心房顫動射頻消融術(shù)后的隨機對照試驗(RCT)。依據(jù)PICOS策略，中文檢索詞為：“中醫(yī)藥”“中藥”“中醫(yī)”“房顫”“心房顫動”“心房纖顫”“AF”“atrial fibrillation”，英文檢索詞為：“traditional Chinese medicine”“atrial fibrillation”“AF ”，所有檢索均采用主題詞與自由詞相結(jié)合。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象：明確診斷為心房顫動行射頻消融術(shù)病人，具體分型不限，性別、年齡、病程不限。②干預(yù)措施：對照組術(shù)后采用西醫(yī)常規(guī)治療，包括華法林、胺碘酮、他汀類等藥物。試驗組在對照組基礎(chǔ)上加用中醫(yī)藥(中成藥、成方、自擬方、針灸等不限)。③結(jié)局指標(biāo)至少包含以下中一項：心房顫動復(fù)發(fā)率、左房內(nèi)徑(LAD)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。④研究類型：中醫(yī)藥治療心房顫動射頻消融術(shù)后早期復(fù)發(fā)RCT，無論是否提及盲法或分配隱藏。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①無法獲取全文及主要數(shù)據(jù)缺失；②重復(fù)報告；③文獻(xiàn)綜述、系統(tǒng)評價；④動物及細(xì)胞實驗；⑤實驗設(shè)計存在明顯缺陷；⑥對照組為非西醫(yī)常規(guī)治療或聯(lián)合其他中(成)藥；⑦試驗組未使用西醫(yī)常規(guī)治療或聯(lián)合其他中(成)藥。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由兩名研究者按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨立進(jìn)行。選用EndNoteX9 19.0軟件管理查找重復(fù)文獻(xiàn)，并進(jìn)行人工再次查重，剔除所有重復(fù)文獻(xiàn)；閱讀題目及摘要，排除文獻(xiàn)綜述、系統(tǒng)評價、動物實驗、干預(yù)措施及疾病種類不符合本次研究的文獻(xiàn)；閱讀全文，進(jìn)一步排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；匯總并交叉核對結(jié)果，如遇分歧，咨詢第3方后商議解決。資料提取的內(nèi)容主要包括第一作者、論文發(fā)表年份、疾病類型、研究對象基本信息、樣本量、干預(yù)措施與對照措施、療程、結(jié)局指標(biāo)。

1.5 質(zhì)量評價 原始文獻(xiàn)的質(zhì)量評價參照 Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0版RCT的偏倚風(fēng)險評估工具進(jìn)行評價，評價項目為：隨機序列的產(chǎn)生；分配隱藏；對參與者和實施者的盲法；對結(jié)局評價者的盲法；數(shù)據(jù)完整性；選擇性報告研究結(jié)果；其他偏倚來源。按照具體細(xì)則給予“高風(fēng)險”“低風(fēng)險”“不明風(fēng)險”的評定。由2名研究者獨立進(jìn)行并交叉核對，意見不統(tǒng)一時由第3名研究者商議后裁定，并利用 Review Manager 5.3軟件繪制質(zhì)量評估圖。

1.6 GRADE證據(jù)質(zhì)量評級 根據(jù)國際上通用的GRADE系統(tǒng)評價證據(jù)質(zhì)量和推薦等級，將結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量等級劃分為高、中、低、極低質(zhì)量4個等級。RCT默認(rèn)的證據(jù)質(zhì)量為高級，從研究的局限性、不一致性、間接性、不精確性、發(fā)表偏倚5個可能降低證據(jù)質(zhì)量的因素來評價結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)等級。

1.7 統(tǒng)計分析 應(yīng)用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。定性資料采用相對危險度(RR)或比值比(OR)作為效應(yīng)量；定量資料則采用均方差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD)，各效應(yīng)量均以95%CI表示。采用I2檢驗評估各項研究之間的異質(zhì)性，當(dāng)P>0.05或I2<50%時，表明同質(zhì)性較好，選用固定效應(yīng)模型；反之，則表明研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型，并通過敏感性分析或亞組分析探討異質(zhì)性來源。當(dāng)異質(zhì)性過大不能進(jìn)行Meta分析時采用描述性分析。若結(jié)局指標(biāo)納入研究文獻(xiàn)篇數(shù)≥10篇時，則通過漏斗圖分析評價其是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)2 441篇，其中CNKI 906篇，VIP 286篇，WanFang 1 225篇，PubMed 16篇，the Cochrane Library 8篇；應(yīng)用EndNote軟件及人工剔除重復(fù)文獻(xiàn)557篇；閱讀題目及摘要剔除文獻(xiàn)1 869篇；閱讀全文后排除文獻(xiàn)5篇，最終納入10項RCT[5-14]。具體文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 共納入10項RCT[5-14]，涉及756例病人，試驗組380例，對照組376例。對照組干預(yù)措施為西醫(yī)常規(guī)治療，試驗組在此基礎(chǔ)上加用中醫(yī)藥，療程為1周至6個月，結(jié)局指標(biāo)涉及有效性(心房顫動復(fù)發(fā)率8篇、LAD 5篇)、炎性細(xì)胞因子水平改善情況(TNF-α 5篇、hs-CRP 4篇、IL-6 4篇)及心功能(LVEF 3篇)。詳見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評價 對納入的10篇文獻(xiàn)采用Cochrane手冊評價文獻(xiàn)，納入的所有研究中，6篇詳細(xì)描述了隨機序列的產(chǎn)生[9-14]，隨機方法均為隨機數(shù)字表法，偏倚風(fēng)險為低風(fēng)險；4項研究雖提及隨機分組但未具體說明[5-8]，偏倚風(fēng)險不清楚；所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏及盲法，偏倚風(fēng)險不清楚；所有研究均無充分信息判斷是否存在其他重要偏倚風(fēng)險，偏倚風(fēng)險評估見圖2、圖3。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險比例圖

圖3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 心房顫動復(fù)發(fā)率 8項研究[5-8，10-12，14]將心房顫動復(fù)發(fā)率作為療效指標(biāo)(將術(shù)后3個月內(nèi)發(fā)生心房顫動且持續(xù)時間≥30 s作為心房顫動復(fù)發(fā)的判斷標(biāo)準(zhǔn)[15-16])，涉及616例病人，試驗組 305例，對照組311例。結(jié)果顯示，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.99，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗組心房顫動復(fù)發(fā)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.31，95%CI (0.20，0.48)，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 中醫(yī)藥對心房顫動射頻消融術(shù)后心房顫動復(fù)發(fā)率影響的Meta分析森林圖

2.4.2 LAD 5篇文獻(xiàn)報道了LAD[5-8，10]，涉及419例病人，試驗組209例，對照組210例。各研究間異質(zhì)性較小(P=0.61，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組LAD縮小優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.06，95%CI(-1.36，-0.76)，P<0.000 01]。詳見圖5。

圖5 中醫(yī)藥對心房顫動射頻消融術(shù)后病人LAD影響的Meta分析森林圖

2.4.3 血清炎性因子 7項研究[7，9-14]報道了血清炎性因子，涉及879例病人，試驗組437例，對照組442例。其中，5項研究[10-14]報道了TNF-α，試驗組170例，對照組175例，各研究間存在較大異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=96%)，故采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：試驗組TNF-α降低優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-1.96，95%CI(-3.33，-0.60)，P=0.005]。共有4項研究[7，9-10，14]報道了hs-CRP，試驗組137例，對照組137例。各研究間存在較大異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=97%)，故采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：試驗組hs-CRP降低優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-2.42，95%CI(-4.31，-0.52)，P=0.01]。4項研究[10，12-14]報道了IL-6，各研究間存在較大異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=97%)，故采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：試驗組IL-6水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-2.65，95%CI(-4.43，-0.86)，P=0.004]。詳見圖6。

圖6 中醫(yī)藥對心房顫動射頻消融術(shù)后血清炎性因子影響的Meta分析森林圖

通過敏感性分析或亞組分析均未查明異質(zhì)性的原因，考慮可能源于TNF-α、hs-CRP、IL-6指標(biāo)陽性預(yù)測作用并不理想，容易受病人性別、年齡、治療周期、檢測方法及伴隨基礎(chǔ)疾病不同等因素有關(guān)。

2.4.4 LVEF 3篇文獻(xiàn)[6，8，10]報告了LVEF，涉及268例病人，試驗組134例，對照組134例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P=0.16，I2=45%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，Meta分析結(jié)果顯示：中醫(yī)藥可以改善心房顫動病人射頻消融術(shù)后LVEF，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=2.52，95%CI(1.51，3.53)，P<0.000 01]。詳見圖7。

圖7 中醫(yī)藥對心房顫動射頻消融術(shù)后病人LVEF影響的Meta分析森林圖

2.5 GRADE證據(jù)質(zhì)量評級 采用GRADE 3.2分級系統(tǒng)對納入研究中差異具有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評級，依據(jù)研究的局限性、不一致性、間接性、不精確性和發(fā)表偏倚5個因素進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評估。結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)率、LAD、LVEF關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)為中等級別證據(jù)，TNF-α、hs-CRP、IL-6重要結(jié)局指標(biāo)為低級別證據(jù)。詳見表2。

表2 相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的GRADE證據(jù)質(zhì)量評級

3 討 論

心房顫動作為臨床最常見的房性心律失常，其發(fā)生時可致心房收縮功能障礙，局部血流異常，附壁血栓形成，引發(fā)心、腦、肺、腎等重要臟器嚴(yán)重并發(fā)癥。由于藥物復(fù)律療效的有限性、不良反應(yīng)的多樣性，使導(dǎo)管射頻消融逐漸成為指南推薦的心房顫動治療一線方案。隨著心房顫動射頻消融術(shù)在臨床的廣泛應(yīng)用，術(shù)后心房顫動再發(fā)問題日益成為亟待解決的關(guān)鍵性問題[17]。中醫(yī)學(xué)沒有“心房纖顫”的病名，臨床將有癥狀者歸屬為“心悸”“驚悸”“怔忡”等范疇，無癥狀者歸屬為“心脈顫動病”范疇[18]。歷代學(xué)者統(tǒng)一認(rèn)為心房顫動基本病機為本虛標(biāo)實、虛實夾雜，多由心臟氣血陰陽虧虛或情志內(nèi)傷，心神失養(yǎng)，心中悸動不安或者實邪擾亂心神所致[19]?！兜は姆āん@悸怔忡》提出“心悸責(zé)之虛與痰”，證實了心悸虛實夾雜的病機特點。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，中醫(yī)藥成方炙甘草湯、生脈散、補陽還五湯等可通過阻斷炎癥途徑、清除氧自由基、抗氧化、改善心肌能量代謝發(fā)揮治療心房顫動及心房顫動復(fù)發(fā)的作用[20-23]。隨著中藥藥理學(xué)的進(jìn)步，研究發(fā)現(xiàn)，三七重要成分三七總皂苷[24]、炙甘草重要成分甘草次酸和異甘草素[25-26]、甘松重要成分甘草新酮[27]可以有效預(yù)防心房顫動的發(fā)生。中成藥如參松養(yǎng)心膠囊、穩(wěn)心顆粒[28-29]以及多種經(jīng)驗方如補氣轉(zhuǎn)律湯、滋陰轉(zhuǎn)律湯、益心復(fù)脈湯、消顫湯等[30-32]在治療或輔助治療心房顫動方面也取得了良好的療效。許宏珂等[33]研究證明，針刺內(nèi)關(guān)、神門、膻中等穴位與靜脈注射胺碘酮相比轉(zhuǎn)復(fù)成功率高且副作用小。

本研究通過系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥聯(lián)合西藥常規(guī)在降低心房顫動射頻消融術(shù)后心房顫動復(fù)發(fā)率，縮小LAD，降低術(shù)后血清炎性因子(TNF-α、hs-CRP、IL-6)水平，提高LVEF等方面優(yōu)于常規(guī)西藥治療，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。心房顫動射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)率的高低是評價手術(shù)成功與否的重指標(biāo)，也是評價中醫(yī)藥治療效果的重要依據(jù)，本系統(tǒng)評價表明，中醫(yī)藥聯(lián)合常規(guī)西藥比單獨使用西藥能更好地降低射頻消融術(shù)后心房顫動的復(fù)發(fā)率，提高病人生活質(zhì)量。左房擴大可致心房內(nèi)不同部位電活動紊亂，是誘發(fā)心房顫動的重要因素。而心房顫動的復(fù)發(fā)又會導(dǎo)致左房收縮舒張節(jié)律紊亂，心房舒張期變短，心房肌發(fā)生缺血及重塑，使左心房進(jìn)一步擴大，形成惡性循環(huán)。治療心房顫動及射頻消融術(shù)后心房顫動再發(fā)的關(guān)鍵是抑制心肌重塑和心房擴大。因此，LAD的改變被公認(rèn)為用于預(yù)測心房顫動射頻消融術(shù)后心房顫動的復(fù)發(fā)。本研究證實，中醫(yī)藥聯(lián)合常規(guī)西藥可進(jìn)一步縮小心房顫動病人射頻消融術(shù)后LAD。消融術(shù)后心肌損傷引起的炎癥反應(yīng)是心房顫動復(fù)發(fā)的另一重要機制。有研究表明，心房顫動病人心房組織中IL-6和TNF-α的mRNA表達(dá)水平顯著增高，提示炎癥反應(yīng)的存在是心房顫動發(fā)生和維持的重要因素。產(chǎn)生炎癥的心肌細(xì)胞處于易于激動狀態(tài)，誘導(dǎo)心房電重構(gòu)，從而導(dǎo)致異位激動和更加頻繁的心房顫動發(fā)生。隨著炎性因子水平增高，心臟結(jié)構(gòu)發(fā)生一定程度的改變，即LAD增大，表明LAD與炎性因子水平也存在一定的正相關(guān)關(guān)系。本系統(tǒng)評價表明，中醫(yī)藥能夠明顯降低TNF-α、IL-6、hs-CRP水平，說明中醫(yī)藥在有效降低心房顫動病人射頻消融術(shù)后心房顫動復(fù)發(fā)率的同時還能抑制射頻消融術(shù)后的炎癥反應(yīng)。這也為中醫(yī)藥治療心房顫動射頻消融術(shù)再發(fā)的機制研究提供一定的啟示和思路。超聲心動圖檢查LVEF是評價心功能的重要指標(biāo)。本研究表明中醫(yī)藥聯(lián)合西藥常規(guī)比單獨使用西藥常規(guī)能更好地改善心房顫動射頻消融術(shù)后病人的心功能，提高病人的生存質(zhì)量。

本研究的局限性：①納入的文獻(xiàn)數(shù)量有限，10篇文獻(xiàn)均為國內(nèi)研究者發(fā)表的中文文獻(xiàn)，且納入的文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量較低，部分文獻(xiàn)未明確隨機方法，所有文獻(xiàn)均未顯示是否采用盲法，亦存在納入研究文獻(xiàn)的樣本量少等問題；②由于相關(guān)參考文獻(xiàn)的有限性，以中醫(yī)藥整體為研究對象，研究的針對性不強，相關(guān)文獻(xiàn)之間雖有共同的結(jié)局指標(biāo)，但由于中醫(yī)用方(成方、自擬方)、用藥(中成藥)、用法(針灸)等治療措施的差異可能導(dǎo)致相關(guān)結(jié)局指標(biāo)結(jié)果異質(zhì)性增高；③中醫(yī)藥預(yù)防心房顫動射頻消融術(shù)后再發(fā)是建立在中醫(yī)辨證論治基礎(chǔ)之上的，目前大多數(shù)參考文獻(xiàn)只報告中醫(yī)藥在心房顫動射頻消融術(shù)后對心房顫動復(fù)發(fā)具有治療作用，但未明確對心房顫動射頻消融術(shù)后病人進(jìn)行針對性中醫(yī)辨證分型，這也可能是導(dǎo)致相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的結(jié)果存在差異的重要原因之一；④納入研究均未對臨床研究病人進(jìn)行長期安全性方面的隨訪，缺乏對病人的病死率、再住院率及脫落等指標(biāo)進(jìn)行跟蹤調(diào)查，無法對其遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行評價。以上這些問題給療效評價的結(jié)果帶來較大的測量偏倚可能，從而降低了系統(tǒng)評價的證據(jù)力度。

綜上所述，本研究從目前的RCT中提取有效數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)評價，研究表明，中醫(yī)藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療心房顫動射頻消融術(shù)后心房顫動再發(fā)與單純應(yīng)用西藥相比具有一定優(yōu)勢，有良好的臨床療效，且安全性較好。但由于納入研究的質(zhì)量和數(shù)量有限等問題，降低了系統(tǒng)評價證據(jù)力度，故本系統(tǒng)評價的結(jié)論僅供臨床參考。