HIV感染/AIDS患者血小板減少和貧血發(fā)病機制及臨床研究進(jìn)展*

薛成軍，羅效梅，楊 坤，李小鳳 綜述，王 靜△ 審校

1.重慶市兩江新區(qū)第二人民醫(yī)院檢驗科，重慶 401123；2.重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心醫(yī)學(xué)檢驗科，重慶 400036

艾滋病(AIDS)是由人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的一類免疫缺陷病。HIV屬于病毒科慢病毒屬中的人類慢病毒組，是一種引起人體多系統(tǒng)疾病的反轉(zhuǎn)錄病毒，主要通過攻擊人體免疫系統(tǒng)中最重要的CD4+輔助性T淋巴細(xì)胞，破壞人體免疫系統(tǒng)來發(fā)揮其致病作用。2019年，世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計報告顯示，全世界約有3 800萬HIV感染者或AIDS患者(簡稱HIV感染/AIDS)。國內(nèi)HIV感染/AIDS患者的數(shù)量也呈逐年上升的趨勢，截至2018年7月31日，全國報告現(xiàn)存活HIV感染/AIDS 患者831 225例，死亡255 995例[1]。AIDS已成為全球最嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，并且HIV的高致病性和HIV感染/AIDS患者多種并發(fā)癥所導(dǎo)致的高病死率也給臨床診療帶來了極大的挑戰(zhàn)。

血液學(xué)的改變是HIV感染/AIDS患者最常見并發(fā)癥。目前已有研究證實，HIV可以通過主要受體CD4和輔助受體(CCR5、CXCR4)直接進(jìn)入輔助性T淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，導(dǎo)致其被感染并最終引發(fā)細(xì)胞的破壞。同時，骨髓作為人體的造血器官，也是HIV感染和藥物作用的靶器官，并且HIV感染/AIDS患者體內(nèi)釋放的炎癥因子也會對骨髓造血功能產(chǎn)生直接的影響。因此，HIV感染/AIDS 患者常常會出現(xiàn)血小板減少、貧血和中性粒細(xì)胞減少等血液系統(tǒng)并發(fā)癥，并且成為患者死亡的風(fēng)險之一。本文就HIV感染/AIDS患者的血小板減少、貧血和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)病機制及相關(guān)臨床研究進(jìn)行綜述。

1 HIV對骨髓系統(tǒng)的影響

骨髓是人體的造血組織，位于身體的許多骨骼內(nèi)。造血組織主要由基質(zhì)細(xì)胞和造血干細(xì)胞組成?；|(zhì)細(xì)胞又包括成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞等。基質(zhì)細(xì)胞及其分泌的多種細(xì)胞因子[干細(xì)胞因子、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、白細(xì)胞介素(IL)-3、IL-4、IL-6、IL-7等]與細(xì)胞外基質(zhì)共同構(gòu)成了造血細(xì)胞賴以分化發(fā)育的造血誘導(dǎo)微環(huán)境。造血干細(xì)胞包括髓系造血干細(xì)胞和淋巴系造血干細(xì)胞，相應(yīng)的干細(xì)胞可以分化為有定向增殖能力的祖細(xì)胞，包括紅系祖細(xì)胞、粒-單核祖細(xì)胞和巨核-紅系祖細(xì)胞，以及T淋巴系祖細(xì)胞和B淋巴系祖細(xì)胞。除了T淋巴系祖細(xì)胞在胸腺分化成熟外，其他造血祖細(xì)胞均在骨髓內(nèi)發(fā)育成熟。這些細(xì)胞中只有巨核細(xì)胞分化成熟后仍保留在骨髓中，通過其細(xì)胞膜的破裂產(chǎn)生血小板釋放到外周血中。

由于造血祖細(xì)胞CD34細(xì)胞亞群可以同時表達(dá)CD4受體和HIV的協(xié)同受體CXCR4和CCR5，也就成為HIV感染的潛在靶點[2-3]。然而，無論在體內(nèi)或體外實驗中，HIV無法直接感染攜帶這些受體的處于靜態(tài)的祖細(xì)胞亞群，可能存在間接感染途徑。有研究顯示，HIV可以通過感染基質(zhì)細(xì)胞并影響細(xì)胞因子的生成而損壞造血微環(huán)境[4]。因此，HIV對造血祖細(xì)胞的破壞機制應(yīng)該包括對骨髓內(nèi)細(xì)胞因子等成分的改變以及病毒或病毒基因產(chǎn)物與造血祖細(xì)胞表面受體的直接結(jié)合2個方面，最終導(dǎo)致造血細(xì)胞的功能缺陷。

2 HIV感染導(dǎo)致的血小板減少

機體血小板減少的原因是多方面的，主要包括血小板生成減少和消耗或破壞過多2個方面。孫黎飛等[5]的一項研究顯示，骨髓巨核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、幼紅細(xì)胞和漿細(xì)胞的細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)中分泌狀高表達(dá)P24，表明HIV-1侵入上述細(xì)胞，并在其內(nèi)繁殖釋放到細(xì)胞外，同時也導(dǎo)致了外周血內(nèi)的血小板減少。有研究報道，血小板減少作為HIV感染/AIDS患者最早的血液學(xué)表現(xiàn)之一，與CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量、年齡、合并HBV/HCV感染、機會性感染及抗病毒治療相關(guān)聯(lián)[6-7]，同時也是HIV感染/AIDS患者病情進(jìn)展及預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)[8]。巴西的一項臨床研究顯示，在55例HIV關(guān)聯(lián)性血小板減少患者中，63.6%的患者患有特發(fā)性血小板減少性紫癜，25.5%的患者屬于血小板生成不足[9]。HIV感染/AIDS 患者出現(xiàn)特發(fā)性血小板減少性紫癜，可能與患者被HIV感染后產(chǎn)生相關(guān)抗體，并形成抗原-抗體復(fù)合物附著于血小板的表面，使血小板容易被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬與破壞有關(guān)。然而，KYEYUNE等[10]的研究結(jié)果顯示，HIV感染/AIDS患者的CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)<50個/微升時，其血小板減少率為15.3%；CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)在50～200個/微升時，其血小板減少率為6.6%；CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)在>200～350個/微升時，其血小板減少率為9.1%；CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)>350個/微升時，則未發(fā)現(xiàn)血小板減少的情況，說明HIV感染患者的血小板減少率與機體免疫缺陷有直接關(guān)聯(lián)。ENAWGAW等[11]的研究也證實了相似的結(jié)論，即HIV感染/AIDS患者的CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)<200個/微升時，血小板減少率明顯增加。

由于HIV感染/AIDS患者常常存在免疫缺陷，當(dāng)患者發(fā)生機會性細(xì)菌感染時，一些抗菌藥物的使用，如氯霉素類、β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類和磺胺類抗菌藥物都可能會加速患者的血小板減少。但是，通過規(guī)范的抗病毒治療可以明顯降低HIV感染/AIDS患者血小板減少的發(fā)生率。最近的一項研究表明，HIV感染/AIDS患者未經(jīng)過抗病毒治療前，其血小板減少的發(fā)生率為64.6%，而經(jīng)過抗病毒治療后，HIV感染/AIDS患者血液中的HIV載量明顯降低，其血小板減少的發(fā)生率則下降至6.9%[12]。

3 HIV感染導(dǎo)致的貧血

HIV感染/AIDS患者貧血的發(fā)病機制與血小板減少有相似之處，主要與外周免疫抑制和骨髓造血功能降低有關(guān)。多項研究顯示，當(dāng)HIV感染/AIDS患者CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)<200個/微升時，貧血的發(fā)生率處于較高水平[13-15]。HARDING等[16]通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，HIV感染/AIDS患者CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量與貧血的嚴(yán)重程度相關(guān)聯(lián)且有性別差異，當(dāng)CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)<100個/微升時，女性HIV感染/AIDS患者患貧血的風(fēng)險較男性明顯增加。除CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)，HIV病毒載量同樣與貧血的發(fā)生率有關(guān)[17-18]。有研究報道，HIV病毒載量>1 000 copy/mL的HIV感染/AIDS患者貧血發(fā)生率明顯增高[19]。

貧血是HIV感染/AIDS患者在抗病毒治療過程中常見的并發(fā)癥，特別是晚期AIDS患者貧血的發(fā)生率更高[20]。然而，由于研究對象不一樣，世界各地報道的HIV感染/AIDS患者貧血發(fā)生率有明顯的差異。一方面，西方發(fā)達(dá)國家報道的HIV感染/AIDS患者貧血發(fā)生率處于較低水平。美國的一項多中心聯(lián)合研究顯示，通過對接受抗病毒治療的HIV感染/AIDS患者隨訪，只有7.2%的隨訪對象在7年后出現(xiàn)貧血[16]。丹麥的AKDAG等[21]通過縱向研究發(fā)現(xiàn)，接受抗病毒治療的HIV感染/AIDS患者，當(dāng)體內(nèi)病毒載量無法檢測時，貧血發(fā)生率只有6.4%。另一方面，發(fā)展中國家的HIV感染/AIDS患者的貧血發(fā)生率則處于較高水平。印度尼西亞的WAHYUWIBOWO等[22]研究顯示，HIV感染/AIDS患者的貧血發(fā)生率為38.8%。非洲的研究者在兩項回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，HIV感染/AIDS患者接受抗病毒治療前，貧血的發(fā)生率分別為44.2%和42.9%，但經(jīng)過治療后，貧血發(fā)生率顯著下降[23-24]。在中國，王麗娜等[25]對517例HIV感染/AIDS 患者接受抗病毒治療后的不良反應(yīng)進(jìn)行隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)貧血的發(fā)生率為12.6%。以上研究數(shù)據(jù)顯示，世界各地HIV感染/AIDS患者貧血的發(fā)生率存在較大差異，并與當(dāng)?shù)鼐用竦纳钏胶蛧业陌l(fā)展程度存在較高的關(guān)聯(lián)性，而通過規(guī)范的抗病毒治療可以明顯降低HIV感染/AIDS患者貧血的發(fā)生率。

4 HIV感染導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少

健康成年人外周血中的中性粒細(xì)胞通常占白細(xì)胞總數(shù)的70%左右，并且在人體的免疫防御系統(tǒng)和機體應(yīng)急反應(yīng)中起著非常重要的作用。外周血的中性粒細(xì)胞減少根據(jù)嚴(yán)重程度可分為中性粒細(xì)胞減少(<1.5×109個/升)和中性粒細(xì)胞缺乏 (<0.5×109個/升)。在HIV感染/AIDS患者中，中性粒細(xì)胞減少是常見的血液系統(tǒng)并發(fā)癥，其發(fā)病原因是多方面的，包括HIV對骨髓的直接破壞和治療藥物的骨髓抑制作用，繼發(fā)感染和惡性腫瘤也會導(dǎo)致其數(shù)量減少。一項薈萃分析顯示，未經(jīng)治療的HIV感染/AIDS患者中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為0%～28.3%(M:12.1%；IQR：1.5%～26.2%)[26]。文獻(xiàn)[27]報道，HIV感染/AIDS患者中性粒細(xì)胞的減少程度與其機會性感染的概率呈正相關(guān)，特別是中性粒細(xì)胞計數(shù)<1.0×109個/升時，HIV感染/AIDS患者機會性感染的風(fēng)險顯著增加。在晚期HIV感染/AIDS患者中，中性粒細(xì)胞減少也非常普遍，通常與CD4+T淋巴細(xì)胞減少或全血細(xì)胞減少并發(fā)，同時伴有高HIV病毒載量[28]。由于晚期HIV感染/AIDS患者病情的復(fù)雜性，因此精準(zhǔn)判斷其中性粒細(xì)胞減少的原因?qū)罄m(xù)治療方式的選擇顯得尤為重要。一般情況下，高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療對緩解晚期HIV感染/AIDS患者的骨髓抑制具有一定作用，同時采用粒細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行輔助治療將有利于逆轉(zhuǎn)中性粒細(xì)胞減少和控制嚴(yán)重機會性感染。

5 小 結(jié)

血小板減少、貧血和中性粒細(xì)胞減少作為HIV感染/AIDS患者常見的并發(fā)癥，其發(fā)病機制較為復(fù)雜，可能是由多種影響因素協(xié)同作用的結(jié)果，這些影響因素包括骨髓造血功能、體內(nèi)炎癥因子、患者基礎(chǔ)營養(yǎng)狀況、HIV病毒載量和用藥情況等。雖然血小板計數(shù)、血紅蛋白和中性粒細(xì)胞計數(shù)是HIV感染/AIDS患者臨床診療過程中的常規(guī)檢驗項目，但是如何判斷其減少的具體原因，進(jìn)一步行更全面的檢驗和檢查必不可少，包括骨髓穿刺、炎癥因子檢測、免疫功能檢測和既往病史的詢問等。通過及時評估HIV感染/AIDS患者血小板減少、貧血和中性粒細(xì)胞減少的程度和原因，特別是在CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)<200個/微升時，重點監(jiān)測血小板、血紅蛋白和中性粒細(xì)胞水平，積極對癥治療，對改善患者生存質(zhì)量及降低病死率有著重要意義。