白芍總苷膠囊聯(lián)合他克莫司膠囊治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的療效

宗世華 孫永華 尉世同

煙臺(tái)市煙臺(tái)山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，煙臺(tái) 264000

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種可累及全身多系統(tǒng)、多器官（皮膚、腎臟、心臟、關(guān)節(jié)）的自身免疫功能紊亂性疾病，其使得機(jī)體產(chǎn)生大量致病性抗體，累及臟器組織后危害生命安全［1］。臨床上常規(guī)多給予免疫調(diào)節(jié)藥物治療，抑制疾病向臟器組織進(jìn)展。其中糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑是疾病常用藥物，然而大量使用其不良反應(yīng)顯著，且治療效果不太理想，無(wú)法滿足個(gè)體需求。如何保證治療效果的同時(shí)減少糖皮質(zhì)激素的用量是疾病治療的關(guān)鍵。他克莫司作為一種新型的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)免疫抑制劑，具有強(qiáng)效低毒的優(yōu)勢(shì)，可抑制T 細(xì)胞活化，并抑制T 細(xì)胞依賴(lài)性B 細(xì)胞增生，抑制炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，免疫復(fù)合物含量越來(lái)越高，疾病得到抑制，對(duì)患者病情有利［2］。臨床不少研究顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療有著顯著優(yōu)勢(shì)，可起到增效減毒的效果。楊夏和李煥平［3］的研究發(fā)現(xiàn)在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加以白芍總苷膠囊治療，可明顯改善患者中醫(yī)癥狀及免疫功能，降低疾病活動(dòng)度，提高治療效果。白芍總苷膠囊主要成分為白芍總苷，從芍藥中提取，可起到多重、雙向免疫調(diào)節(jié)的作用，治療效果顯著，可減少糖皮質(zhì)激素的用量［4］。鑒于此，為探究白芍總苷膠囊聯(lián)合他克莫司膠囊效果，現(xiàn)選取78 例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者為研究對(duì)象，報(bào)道如下。

資料與方法

1.一般資料

本研究為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。從2018 年10 月至2020 年10 月在煙臺(tái)市煙臺(tái)山醫(yī)院接受治療的18 歲以上系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，選取78 例符合要求的患者作為研究主體。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)制定的《系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療指南》［5］相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)度指數(shù)（SLEDAI）評(píng)分5～14 分；③首次發(fā)病或首次接受治療者；④知曉本次研究的基礎(chǔ)上，簽署知情同意書(shū)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他自身免疫性疾病；②伴有重癥狼瘡性腎炎、狼瘡腦病等者；③局部真菌或細(xì)菌感染。隨機(jī)抽簽數(shù)字表法分為兩組，各39 例。觀察組男10例，女29例，年齡22～72（34.53±4.89）歲，病程0.5～9.0（3.53±1.92）年；對(duì)照組男12例，女27例，年齡23～79（35.02±4.42）歲，病程0.5～8.0（3.98±1.23）年。兩組患者的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），均衡性良好。

本研究經(jīng)煙臺(tái)市煙臺(tái)山醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)（2022071）。

2.治療方法

兩組患者根據(jù)其年齡、體質(zhì)量及病情采用糖皮質(zhì)激素治療，選擇潑尼松片（廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44020682，規(guī)格：5 mg/片），口服藥物，劑量為1.0 mg/kg，每日1次，待其病情控制后每1～2周減少10%劑量，直至劑量維持在0.5 mg/（kg·d）。（1）對(duì)照組口服他克莫司膠囊（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20084386，規(guī)格：0.5 mg/粒）治療，起始劑量為0.05 mg/（kg·d），每日2次。（2）觀察組除采用對(duì)照組藥物外，口服白芍總苷膠囊（寧波立華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20055058，規(guī)格：0.3 g/粒）治療，每次0.6 g，每日2次。兩組患者均連續(xù)治療6個(gè)月。

3.觀察指標(biāo)

（1）治療效果根據(jù)患者的癥狀、自身抗體指標(biāo)、疾病活動(dòng)度及血常規(guī)檢查結(jié)果加以判斷。其中臨床緩解指患者治療后主要癥狀消失，自身抗體指標(biāo)恢復(fù)正常，疾病活動(dòng)基本正常，血常規(guī)檢查結(jié)果恢復(fù)正常；顯效指治療后患者主要癥狀趨于正常，自身抗體指標(biāo)顯著改善，疾病活動(dòng)度顯著下降，血常規(guī)檢測(cè)結(jié)果趨向正常；有效指患者治療后主要癥狀有所改善，自身抗體指標(biāo)也有所改善，疾病活動(dòng)度有所下降，血常規(guī)指標(biāo)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，血小板計(jì)數(shù)及血紅蛋白水平提升；無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。治療有效率為前3 項(xiàng)之和。（2）疾病活動(dòng)度：治療前及療程結(jié)束后，采用SLEDAI評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估疾病活動(dòng)度，共計(jì)15 條目，分為4 個(gè)等級(jí)，其中0～4 分表示基本無(wú)活動(dòng)，5～9 分表示輕度活動(dòng)，10～14 分表示中度活動(dòng)，15 分及以上為重度活動(dòng)。統(tǒng)計(jì)患者治療前后糖皮質(zhì)激素每日平均用量。（3）免疫指標(biāo)：治療前及療程結(jié)束后空腹抽取患者肘靜脈血5 ml，3 000 r/min（離心半徑為10 cm）離心處理10 min，取上層血清，置于-20 ℃環(huán)境下保存，采用全自動(dòng)生化分析儀，免疫比濁法檢測(cè)患者血清免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）及補(bǔ)體（C3、C4）水平，試劑盒由上?？迫A生物工程股份有限公司提供，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)步驟進(jìn)行操作。（4）血清β2-微球蛋白（β2-MG）、顆粒蛋白前體（PGRN）、生長(zhǎng)停滯基因6（Gas6）水平：分別于治療前及療程結(jié)束后取患者清晨空腹靜脈血2 ml，均采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者以上指標(biāo)，采用北京中山金橋生物技術(shù)有限公司提供的試劑盒，并嚴(yán)格按照其說(shuō)明書(shū)步驟操作。（5）詳細(xì)記錄患者治療期間出現(xiàn)的惡心嘔吐、腹瀉及發(fā)熱等并發(fā)癥，隨訪1 年觀察復(fù)發(fā)率。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.兩組患者治療效果比較

觀察組患者的治療有效率高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.303，P=0.012），見(jiàn)表1。

表1 兩組系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者治療效果比較[例（%）]

2.兩組患者SLEDAI評(píng)分及糖皮質(zhì)激素使用量比較

治療前兩組患者的SLEDAI 評(píng)分及糖皮質(zhì)激素使用量均基本一致（均P＞0.05）；治療后觀察組患者的SLEDAI評(píng)分及糖皮質(zhì)激素使用量均低于對(duì)照組（均P＜0.001）。見(jiàn)表2。

表2 兩組系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者治療前后SLEDAI評(píng)分及糖皮質(zhì)激素使用量比較（）

注：常規(guī)治療時(shí)，對(duì)照組給予他克莫司膠囊治療，觀察組聯(lián)合白芍總苷膠囊治療；SLEDAI為系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)度指數(shù)

3.兩組患者免疫指標(biāo)水平檢測(cè)結(jié)果比較

治療后兩組患者IgA、IgG、IgM 水平均低于治療前，C3、C4 水平均高于治療前，觀察組各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者治療前后免疫指標(biāo)水平比較（g/L，）

表3 兩組系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者治療前后免疫指標(biāo)水平比較（g/L，）

注：常規(guī)治療時(shí)，對(duì)照組給予他克莫司膠囊治療，觀察組聯(lián)合白芍總苷膠囊治療；Ig為免疫球蛋白

4.兩組患者血清β2-MG、PGRN、Gas6水平比較

治療后兩組患者血清β2-MG、PGRN 水平均顯著低于治療前，Gas6 水平顯著高于治療前；觀察組血清β2-MG、PGRN 水平均低于對(duì)照組，Gas6 水平高于對(duì)照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001）。見(jiàn)表4。

表4 兩組系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者治療前后血清β2-MG、PGRN、Gas6水平比較（）

表4 兩組系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者治療前后血清β2-MG、PGRN、Gas6水平比較（）

注：常規(guī)治療時(shí)，對(duì)照組給予他克莫司膠囊治療，觀察組聯(lián)合白芍總苷膠囊治療；β2-MG 為β2-微球蛋白，PGRN 為顆粒蛋白前體，Gas6為生長(zhǎng)停滯基因6

5.兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率比較

觀察組患者的不良反應(yīng)率低于對(duì)照組，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.157，P=0.692）；觀察組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.303，P=0.012）。見(jiàn)表5。

表5 兩組系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者不良反應(yīng)發(fā)生情況及復(fù)發(fā)情況比較[例（%）]

討論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是臨床常見(jiàn)的皮膚損害疾病，好發(fā)于女性患者，其中女性患者是男性的10倍［6］，而育齡女性是疾病的高發(fā)人群。該種疾病的發(fā)病機(jī)制臨床尚不明確，臨床認(rèn)為與環(huán)境、遺傳、內(nèi)分泌及感染等多種因素有關(guān)，而體液免疫失調(diào)，使得補(bǔ)體系統(tǒng)功能異常，導(dǎo)致血清中大量自身抗體產(chǎn)生，形成免疫復(fù)合物在機(jī)體多系統(tǒng)及多器官沉積是疾病發(fā)生的重要機(jī)制［7-8］。目前臨床尚無(wú)根治的方法，以緩解患者癥狀、調(diào)節(jié)其免疫功能為主，以減輕對(duì)組織器官的損害。藥物治療是疾病主要治療方式，以糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑為主，在緩解患者癥狀方面效果顯著，但長(zhǎng)期服藥難以避免會(huì)出現(xiàn)耐藥性及不良反應(yīng)，使患者病情反復(fù)［9］，有研究顯示，糖皮質(zhì)激素會(huì)降低機(jī)體抵抗力，增加感染風(fēng)險(xiǎn)［10-12］，給疾病治療帶來(lái)難題。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步及研究的不斷深入，疾病的治療獲得顯著進(jìn)展。

他克莫司作為一種鈣調(diào)蛋白磷酸酶抑制劑，可與T 淋巴細(xì)胞內(nèi)的蛋白相結(jié)合，形成復(fù)合物，抑制鈣離子內(nèi)流，進(jìn)而抑制炎性介質(zhì)的表達(dá)［13］。白芍總苷膠囊具有鎮(zhèn)痛、抗炎及抑制自身免疫的效果，其在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的使用受到臨床重視［14］。何浩等［15］的研究中發(fā)現(xiàn)，觀察組治療有效率高于對(duì)照組（93.75%比79.17%），且治療后SLEDAI 評(píng)分及糖皮質(zhì)激素用量的差值均大于對(duì)照組。本次研究結(jié)果顯示，觀察組與對(duì)照組治療有效率分別為94.87%及74.36%，且治療后觀察組SLEDAI評(píng)分低于對(duì)照組，糖皮質(zhì)激素使用量少于對(duì)照組，與以上學(xué)者研究結(jié)果相印證，證實(shí)了白芍總苷膠囊聯(lián)合他克莫司膠囊治療能降低機(jī)體炎性反應(yīng)，抑制免疫應(yīng)答，減輕對(duì)器官組織造成的損傷，還能減少糖皮質(zhì)激素用量，使得患者的臨床癥狀及疾病活動(dòng)度得以改善。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的血清Ig及補(bǔ)體含量存在顯著變化，前者顯著升高，后者顯著下降［16］。白芍總苷可從多個(gè)環(huán)節(jié)對(duì)細(xì)胞免疫及體液免疫產(chǎn)生影響，對(duì)患者自身免疫細(xì)胞功能起到調(diào)節(jié)作用，常用于銀屑病、特發(fā)性關(guān)節(jié)炎等疾病的治療中，可減少炎性因子釋放，緩解機(jī)體變態(tài)反應(yīng)［17］。他克莫司進(jìn)一步增強(qiáng)免疫抗體功能，增強(qiáng)藥物對(duì)疾病的抑制作用［18］。李智等［19］的研究中，采用白芍總苷膠囊聯(lián)合他克莫司膠囊治療，結(jié)果顯示，研究組患者治療后IgA、IgG、IgM 水平均低于對(duì)照組，且C3、C4 水平均高于對(duì)照組。本次研究結(jié)果也顯示，觀察組治療后IgA、IgG、IgM 水平均更低，C3、C4 水平均更高，與以上學(xué)者研究結(jié)果一致?？梢?jiàn)白芍總苷膠囊聯(lián)合他克莫司膠囊治療可減少血液循環(huán)中的B 淋巴及T淋巴細(xì)胞，使得血清Igμ及復(fù)合物水平得以降低。

β2-MG 存在于有核細(xì)胞細(xì)胞膜上的Ⅰ類(lèi)人白細(xì)胞抗原的輕鏈亞基，由淋巴細(xì)胞、血小板等產(chǎn)生，機(jī)體出現(xiàn)免疫功能異常時(shí)，其水平顯著升高；PGRN 是一種由顆粒蛋白基因編碼的可溶性蛋白，可被巨噬細(xì)胞釋放的蛋白酶水解，在免疫細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞的上皮細(xì)胞中異常表達(dá)，可起到調(diào)節(jié)免疫的效果［20］；Gas6作為血清抗凝蛋白的一種，可對(duì)免疫進(jìn)行負(fù)性調(diào)節(jié)，在呼吸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達(dá)，其與系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)生與發(fā)展存在密切關(guān)聯(lián)，直接調(diào)節(jié)人體的免疫因子水平，進(jìn)而促進(jìn)疾病發(fā)展；β2-MG、PGRN 等指標(biāo)也與系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)生與發(fā)展存在密切關(guān)聯(lián)，其水平通過(guò)相關(guān)信號(hào)通路得以升高，促進(jìn)疾病發(fā)生發(fā)展［21］。因此可通過(guò)檢測(cè)機(jī)體以上指標(biāo)的高低，了解系統(tǒng)性紅斑狼瘡進(jìn)展及治療結(jié)局。本次研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清β2-MG、PGRN 水平均比對(duì)照組更低，Gas6 水平更高，可見(jiàn)白芍總苷膠囊聯(lián)合他克莫司膠囊治療使得血清β2-MG、PGRN 水平均下降，Gas6水平提升，抑制疾病的發(fā)展。而白芍總苷膠囊聯(lián)合他克莫司膠囊治療，可降低復(fù)發(fā)率，且不會(huì)增加不良反應(yīng)。本次研究結(jié)果顯示，觀察組與對(duì)照組的總不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.69%、10.26%，且兩組復(fù)發(fā)率分別為5.13%、25.64%，證實(shí)了白芍總苷膠囊聯(lián)合他克莫司膠囊治療的效果。

綜上所述，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者采用白芍總苷膠囊聯(lián)合他克莫司膠囊治療能改善其免疫功能，減少糖皮質(zhì)激素用量，降低血清β2-MG、PGRN水平，提升Gas6水平，使得疾病活動(dòng)度得以下降，復(fù)發(fā)率得以下降，且不良反應(yīng)未見(jiàn)增加，證實(shí)了以上藥物聯(lián)合使用的有效性及安全性，具有顯著的臨床推廣價(jià)值。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突