女性生殖系統(tǒng)同時(shí)性多原發(fā)癌2例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張小雪 郭慶枝 孫聰聰 周超 高學(xué)鋒 張英姿

1濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，濱州 256603；2惠民縣人民醫(yī)院急診科，濱州 251712

多原發(fā)惡性腫瘤（multiple primary malignant neoplasms，MPMN）指同一患者的單個(gè)或多個(gè)器官、組織同時(shí)或先后發(fā)生2種或2種以上的原發(fā)惡性腫瘤，全身各處均可發(fā)生。醫(yī)學(xué)界對(duì)于其發(fā)生發(fā)展及治療方式等尚無(wú)統(tǒng)一性認(rèn)識(shí)，現(xiàn)筆者對(duì)濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的2 例女性生殖系統(tǒng)同時(shí)性MPMN進(jìn)行報(bào)道。

病例簡(jiǎn)介

病例1，患者52歲，因“絕經(jīng)2+年，陰道出血1+年”于2021 年9 月3 日入院?；颊?+年前絕經(jīng)，1+年前出現(xiàn)間斷性白帶帶血絲及性生活出血，伴陰道流液及腰骶部疼痛；2+月前陰道流血淋漓不盡，色暗紅，2 d 前于外院行彩超檢查示右附件區(qū)囊實(shí)性包塊。腫瘤標(biāo)志物：糖類抗原-125（CA125）47.25 U/ml，CA199 676.982 5 U/ml，癌胚抗原（CEA）50.35 μg/L。為求明確診治來(lái)濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院住院治療。既往史及家族史無(wú)特殊；月經(jīng)婚育史：18歲月經(jīng)初潮，5～7 d/28～32 d，50歲自然絕經(jīng)，G1P1，系26年前自然分娩。

入院查體：體溫36.3 ℃，脈搏86 次/min，呼吸頻率21 次/min，血壓108/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），一般情況良好，發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)良好，正常體型，無(wú)病容，神志清，精神可。婦科查體：外陰發(fā)育正常，已婚已產(chǎn)式；陰道暢，壁光滑，內(nèi)見(jiàn)鮮紅色血跡；宮頸正常大小，表面光滑，無(wú)舉痛及搖擺痛，觸血（-）；子宮前位，如孕2 個(gè)月大，活動(dòng)可，壓痛，右附件區(qū)可觸及一約9 cm 包塊，質(zhì)硬，邊界清，活動(dòng)度差，壓痛，左附件區(qū)增厚壓痛。彩超：1.右附件區(qū)囊實(shí)占位性病變，2.宮腔內(nèi)雜亂回聲，3.左卵巢囊腫。盆腔MR：1.右側(cè)附件區(qū)占位性病變，考慮惡性，2.宮腔內(nèi)占位性病變，考慮子宮內(nèi)膜癌，3.左側(cè)附件區(qū)生理性囊腫，4.子宮肌瘤，5.盆腔內(nèi)及雙側(cè)腹股溝區(qū)稍大淋巴結(jié)。診刮病理：宮腔、宮頸管子宮內(nèi)膜樣癌。術(shù)前診斷：1.子宮內(nèi)膜癌，2.卵巢癌？，3.子宮肌瘤。2021 年9 月9 日行次廣泛全子宮+雙附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃+腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)取樣+闌尾、大網(wǎng)膜切除+腹壁結(jié)節(jié)切除術(shù)，術(shù)中見(jiàn)子宮如孕80 d大小，右側(cè)卵巢內(nèi)見(jiàn)一長(zhǎng)徑約10.0 cm 的腫瘤，右輸卵管附于其上，左側(cè)卵巢略大，質(zhì)地硬，左側(cè)輸卵管未見(jiàn)明顯異常，右側(cè)盆壁見(jiàn)一長(zhǎng)徑約1.5 cm質(zhì)硬結(jié)節(jié)，余未見(jiàn)明顯異常；術(shù)中快速冰凍病理：右附件黏液性腫瘤，局部異型顯著，傾向癌。子宮內(nèi)膜腺癌。另見(jiàn)一梭形細(xì)胞腫瘤，有異型，不除外惡性。子宮平滑肌瘤，慢性子宮頸炎。術(shù)后病理：1.子宮體及雙側(cè)宮角子宮內(nèi)膜樣癌，高分化，未見(jiàn)肌壁侵犯，宮頸及陰道壁未見(jiàn)癌累及；免疫組化結(jié)果提示高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定。免疫組化：MSH2（+），MSH6（+），MLH1（-），PMS2（-），ER（80%，強(qiáng)+），PR（80%，強(qiáng)+），HER2（-），P53（2+），Ki-67（+約30%）。2.子宮腺肉瘤，侵犯宮體肌壁淺層，免疫組化：SMA（-），Desmin（-），CD10（局灶+），CK（腺體+），Vimentin（+），Ki-67（+約70%）。3.雙側(cè)卵巢黏液性囊腺癌，左側(cè)輸卵管受累，右側(cè)輸卵管未見(jiàn)累及，免疫組化：CK7（+），CDX2（部分+），Ki-67（+約70%）。4.腹壁結(jié)節(jié)為轉(zhuǎn)移癌。5.子宮多發(fā)性平滑肌瘤，右卵巢子宮內(nèi)膜異位癥。術(shù)后主要診斷：1.雙側(cè)卵巢黏液性囊腺癌Ⅱb 期（圖1A），2.子宮內(nèi)膜樣癌Ⅰa 期G1（圖1B），3.子宮腺肉瘤Ⅰa 期（圖1C），4.子宮多發(fā)性平滑肌瘤，5.右卵巢子宮內(nèi)膜異位癥。術(shù)后1+月復(fù)查腫瘤標(biāo)志物均降至正常，術(shù)后已先后給予TC 方案（紫杉醇脂質(zhì)體240 mg d1，卡鉑注射液500 mg d1）全身化療2個(gè)周期，給予瘤床及周圍高危淋巴引流區(qū)放療，DT 4 400 cGy/25 f，過(guò)程順利。后鑒于患者骨髓抑制較重?zé)o法按期化療，結(jié)合患者高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定，給予信迪利單抗注射液免疫治療。化療過(guò)程中患者有上腹部飽脹不適等消化道癥狀，現(xiàn)一般情況可。

圖1 病例1術(shù)后病理示同時(shí)性多原發(fā)癌（HE染色 ×40）。A為卵巢黏液性囊腺癌；B為子宮內(nèi)膜樣癌；C為子宮腺肉瘤

病例2，患者50歲，因“陰道不規(guī)則出血半個(gè)月”于2021 年3 月入院，半月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)陰道不規(guī)則流血，量時(shí)多時(shí)少，多時(shí)似月經(jīng)量，色鮮紅，伴下腹脹痛，無(wú)血塊及爛肉樣組織排出，余無(wú)不適；月經(jīng)婚育史：17 歲月經(jīng)來(lái)潮，7～8 d/30 d，末次月經(jīng)（LMP）：2021-01-30，規(guī)律，量多，鮮紅伴血塊；G2P1A1，26 年前自然分娩，孕2 個(gè)月人工流產(chǎn)1次。既往史及家族史無(wú)特殊。

入院彩超檢查示：子宮體大小為7.0 cm×5.9 cm×7.5 cm，肌層回聲不均，宮腔探及雜亂回聲，范圍約4.7 cm×1.9 cm×2.7 cm；左卵巢內(nèi)探及無(wú)回聲，大小1.8 cm×1.4 cm×1.6 cm，內(nèi)透聲可；右卵巢內(nèi)探及混合型回聲，大小1.5 cm×1.2 cm×1.3 cm，邊界請(qǐng)，內(nèi)以低回聲為主，見(jiàn)少許無(wú)回聲。彩色多普勒血流顯像（CDFI）：雜亂回聲周邊見(jiàn)少許血流信號(hào)。提示：1.宮體偏大，肌層回聲不均，2.宮腔內(nèi)雜亂回聲，3.右卵巢混合性回聲，黃體不除外。婦科檢查：外陰發(fā)育正常，已婚未產(chǎn)式；陰道通暢，壁光滑；宮頸正常大小，表面光滑，無(wú)舉痛及搖擺痛，宮頸管內(nèi)布滿菜花樣腫物，質(zhì)脆，觸血（+）；子宮前位，質(zhì)中，如孕2+月大小，形態(tài)規(guī)則，活動(dòng)可，無(wú)壓痛；右附件區(qū)輕壓痛，左附件區(qū)未觸及明顯異常。盆腔MRI：1.子宮內(nèi)膜增厚，提示占位，子宮內(nèi)膜癌？，右附件區(qū)異常信號(hào)灶，內(nèi)膜樣癌？轉(zhuǎn)移？；2.左附件區(qū)囊性信號(hào)，考慮生理性囊腫；3.盆腔少量積液。行宮頸贅生物活檢，病理示：宮頸子宮內(nèi)膜腺癌，考慮子宮內(nèi)膜樣癌，免疫組化：P16 灶+，CEA-，ER+，PR+，P53+，Ki-67 陽(yáng)性細(xì)胞約30%。診斷性刮宮病理：宮腔、宮頸管子宮內(nèi)膜腺癌。術(shù)前診斷：子宮內(nèi)膜癌。入院后第6 天行經(jīng)腹次廣泛全子宮+雙附件切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)+大網(wǎng)膜、闌尾切除術(shù)，術(shù)中見(jiàn)子宮如孕2 個(gè)月大小，質(zhì)硬，形態(tài)飽滿，左卵巢見(jiàn)2 cm囊性腫物，右卵巢未見(jiàn)明顯異常，雙側(cè)輸卵管充血。剖視子宮見(jiàn)宮腔內(nèi)布滿菜花樣組織，質(zhì)脆，灰白色，似侵及子宮淺肌層，累及宮頸管，宮頸未見(jiàn)明顯受累。術(shù)中快速病理：子宮體子宮內(nèi)膜樣癌，中分化，侵犯淺肌層＜1/2，累及宮頸管及右側(cè)卵巢，宮頸外口及陰道斷端未見(jiàn)累及。術(shù)后常規(guī)病理：1.子宮體子宮內(nèi)膜樣癌，中分化，侵犯淺肌層（＜1/2），累及宮頸管，宮頸外口及陰道斷端未見(jiàn)累及。免疫組化示MSH2、MSH6、MLH1、PMS2、P53 均（+），Ki-67（+約50%）。2.右卵巢漿液性癌，高級(jí)別，右輸卵管未見(jiàn)累及；左卵巢濾泡囊腫伴出血，未見(jiàn)癌累及，左輸卵管未見(jiàn)特殊。免疫組化示P53（+），WT-1（-），P16彌漫強(qiáng)（+），PAX-8（+），ER（弱陽(yáng)性，著色面積約5%），PR（-），Vimentin 局灶（+），CK（+），Ki-67 增值指數(shù)約50%。3.標(biāo)記左側(cè)盆腔淋巴結(jié)（1/9）、右側(cè)盆腔淋巴結(jié)（1/7）內(nèi)均查見(jiàn)轉(zhuǎn)移癌，考慮轉(zhuǎn)移性漿液性癌。免疫組化：PAX-8（+），P16（強(qiáng)+），P53（+），Vimentin（-）。4.腹腔沖洗液、大網(wǎng)膜及闌尾均未見(jiàn)癌累及。術(shù)后主要診斷：1.子宮內(nèi)膜癌Ⅱ期，2.右卵巢漿液性癌Ⅲ期。

術(shù)后半個(gè)月行全腹及盆腔CT 示：腸系膜周圍多發(fā)小淋巴結(jié)；子宮未見(jiàn)顯示；直腸局部腸壁略厚。給予TP 方案（紫杉醇脂質(zhì)體240 mg d1，順鉑40 mg d1～3）全身化療8 個(gè)周期，期間行盆腔淋巴結(jié)引流區(qū)局部放療DT 50 Gy/25 f，末次化療時(shí)間為2021年11月，現(xiàn)一般情況好，密切隨訪中。

討論

目前，多采用國(guó)際癌癥登記協(xié)會(huì)和國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］：（1）2 種或多種原發(fā)癌的存在不依賴于時(shí)間；（2）原發(fā)癌特指病變?cè)从谠l(fā)部位并排除擴(kuò)散、復(fù)發(fā)等；（3）發(fā)生于同一組織或器官的多原發(fā)癌應(yīng)具有明確的組織形態(tài)學(xué)證據(jù)，但累及多臟器的單一腫瘤不應(yīng)當(dāng)診斷為MPMN。陳舒蘭［2］對(duì)于同時(shí)性及異時(shí)性多原發(fā)癌的分類（原發(fā)腫瘤發(fā)生時(shí)間間隔＜6 個(gè)月為同時(shí)性，＞6 個(gè)月為異時(shí)性）。故本文2 例患者均符合女性生殖系統(tǒng)同時(shí)性MPMN，例1 為三原發(fā)癌伴盆壁轉(zhuǎn)移，例2 為雙原發(fā)癌伴雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。然而，在臨床工作過(guò)程中，女性生殖系統(tǒng)MPMN 的確診依靠術(shù)后病理，術(shù)前易發(fā)生漏診、誤診，本報(bào)道中2 例患者術(shù)前診斷均部分漏診，例1 術(shù)前各項(xiàng)檢查均未提示子宮腺肉瘤及子宮內(nèi)膜異位癥存在，例2 術(shù)前MRI 提示卵巢存在子宮內(nèi)膜癌轉(zhuǎn)移可能，而術(shù)后病理提示右卵巢漿液性癌。如術(shù)前診斷明確，可在手術(shù)過(guò)程中加以注意，從而降低惡性腫瘤播散可能性。故對(duì)于如何提高M(jìn)PMN 診斷的準(zhǔn)確性，需要廣大專家學(xué)者在之后的臨床工作過(guò)程中進(jìn)一步積累經(jīng)驗(yàn)。

隨著診斷水平的提高、人平均壽命的延長(zhǎng)以及更加廣泛的隨訪，MPMN 的發(fā)生率逐漸提高，以雙重惡性腫瘤為主，三重惡性腫瘤較少見(jiàn)，四重及以上惡性腫瘤罕見(jiàn)。一般認(rèn)為異時(shí)性MPMN 較同時(shí)性多［3］。女性生殖系統(tǒng)MPMN中，如例2 子宮內(nèi)膜和卵巢雙原發(fā)癌報(bào)道相對(duì)較少，據(jù)統(tǒng)計(jì)，MPMN 的發(fā)生率為2%～17%，其中累及子宮體的MPMN發(fā)生率為13.6%，累及卵巢的發(fā)生率為14.9%［4］，如例1 所見(jiàn)，生殖系統(tǒng)同時(shí)性三重原發(fā)癌合并多發(fā)性子宮平滑肌瘤、卵巢子宮內(nèi)膜異位癥，實(shí)屬罕見(jiàn)。子宮內(nèi)膜癌與卵巢癌大部分為散發(fā)性，但約有5%的子宮內(nèi)膜癌和1%的卵巢癌與Lynch 綜合征相關(guān)［5］，Lynch 綜合征是錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair，MMR）系統(tǒng)基因發(fā)生種系或胚系突變所致的一種常染色體顯性遺傳性疾病，表現(xiàn)為多系統(tǒng)多器官腫瘤易感性。雖然結(jié)直腸癌是Lynch 綜合征最常見(jiàn)的癌癥，但在攜帶MMR 基因突變的女性中，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率與結(jié)直腸癌相當(dāng)，甚至超過(guò)結(jié)直腸癌［6］。例1 術(shù)前胃腸鏡檢查無(wú)異常，但免疫組化提示高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定，故有必要行分子分型檢測(cè)、MMR 基因檢測(cè)從而及時(shí)發(fā)現(xiàn)和預(yù)防Lynch 綜合征相關(guān)的其他腫瘤的發(fā)生，嚴(yán)密隨訪。

MPMN 的發(fā)生可能與患者的遺傳因素、免疫水平降低、醫(yī)源性因素、個(gè)體易感性、生活方式及環(huán)境等有關(guān)［7-8］。有學(xué)者認(rèn)為女性生殖系統(tǒng)MPMN 的發(fā)病機(jī)制可能與以下兩方面有關(guān)［9］：（1）女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生常與p53、HER2、c-myc 基因突變相關(guān)，各個(gè)組織對(duì)癌基因的反應(yīng)并非同步，導(dǎo)致生殖系統(tǒng)不同組織可以原發(fā)≥2 種不同程度的腫瘤；（2）子宮頸、子宮內(nèi)膜、卵巢及輸卵管上皮共同起源于苗勒管，易受相同致癌因素影響而出現(xiàn)MPMN。2例患者免疫組化均示p53（+），考慮2 例患者多原發(fā)癌的發(fā)生可能與p53基因突變有一定相關(guān)性。但因患者個(gè)人原因，未進(jìn)一步行基因檢測(cè)。關(guān)于女性生殖系統(tǒng)同時(shí)性MPMN 的發(fā)病機(jī)制，目前已存在的多種學(xué)說(shuō)也只能部分解釋多原發(fā)癌的發(fā)生發(fā)展，在未來(lái)的研究過(guò)程中有待進(jìn)一步的完善和發(fā)展。

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于女性生殖系統(tǒng)MPMN 還沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療模式。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為MPMN 首選手術(shù)治療，如果不能手術(shù)，較為合理的治療需兼顧各原發(fā)癌并以惡性程度較高者為主［10］。應(yīng)根據(jù)腫瘤部位、病理類型和臨床分期，并結(jié)合患者身體狀況選擇手術(shù)、輔助放化療、分子靶向治療、生物治療等綜合治療方法。對(duì)于MPMN 患者的預(yù)后報(bào)道不一，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為多原發(fā)癌患者的生存期取決于惡性程度最高的腫瘤，與多原發(fā)腫瘤的個(gè)數(shù)無(wú)關(guān)。目前對(duì)于MPMN 的治療及預(yù)后還缺乏大樣本資料的統(tǒng)計(jì)分析，故對(duì)預(yù)后的影響因素還有待進(jìn)一步研究。

總之，早期診斷和治療是影響MPMN 患者生存的主要因素，提升癌癥的早期檢出率、精準(zhǔn)判斷癌癥分期可極大程度改善治療預(yù)后、提升治療有效率、延長(zhǎng)患者生存期。例1 對(duì)于絕經(jīng)后出血這一癥狀并未引起重視，1 年半后就診即發(fā)現(xiàn)三重癌，對(duì)于治療和預(yù)后均產(chǎn)生不利的影響。這也提醒我們，臨床工作者要加強(qiáng)婦女宣教，強(qiáng)調(diào)定期婦科檢查的重要性，提高圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)期婦女對(duì)于異常陰道流血的認(rèn)識(shí)，尤其對(duì)于MPMN 的易感人群如兒童癌癥患者、免疫缺陷患者、有家族遺傳史患者等，在篩查、隨訪和宣教方面，我們臨床工作者需要做出更多努力，盡量做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，從而降低病死率。

作者貢獻(xiàn)聲明張小雪：采集數(shù)據(jù)，起草文章；郭慶枝：實(shí)施研究，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，指導(dǎo)；孫聰聰：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)分析；周超：分析/解釋數(shù)據(jù)，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，行政、技術(shù)或材料支持；高學(xué)鋒：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)分析，支持性貢獻(xiàn)；張英姿：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，行政、技術(shù)或材料支持，指導(dǎo)