扶正化痰方聯(lián)合EGFR-TKI治療晚期肺腺癌的療效研究

苗健龍 劉瑞娟

濟寧市第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，濟寧 272000

我國肺癌發(fā)病率和病死率均居惡性腫瘤的第一位，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約 占85%［1］，診斷時已為晚期的患者約57%［2］。晚期NSCLC 的治療方案有傳統(tǒng)的放化療及新的免疫治療、靶向治療、抗血管生成藥物治療等方式。2006 年IMPASS 研究證實一代表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）吉非替尼較化療能顯著延長肺癌患者無疾病進展生存期（PFS），自此靶向治療在EGFR 敏感突變肺癌中的治療取得突破性進展，成為該組人群的一線首選治療方案［3-5］。研究發(fā)現(xiàn)TKI類藥物是一種小分子EGFR 抑制劑，目前應(yīng)用于臨床治療的有一代、二代、三代TKI，第四代TKI 藥物主要對抗攜帶EGFR C797S 突變，現(xiàn)處于研究階段，未應(yīng)用于臨床［6］。該類藥物常見的不良反應(yīng)有間質(zhì)性肺炎、腹瀉、皮疹、口腔黏膜炎、甲溝炎等，甚至并發(fā)致死性間質(zhì)性肺炎，所以減少藥物3 級及3級以上不良反應(yīng)是治療過程中需要關(guān)注的問題。

近年來，研究證實部分肺癌患者聯(lián)合治療較單一方案治療更能使患者獲益。中藥是我國瑰寶，現(xiàn)多項研究報道，聯(lián)合中藥治療在肺癌患者中取得良好效果，能改善患者生存質(zhì)量，延長生存時間［7-9］。但對于中藥聯(lián)合靶向藥物治療方面罕見相關(guān)報道。本文對扶正化痰方聯(lián)合EGFR-TKI 對晚期肺腺癌患者療效及安全性影響進行回顧性分析，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

1.臨床資料

入選濟寧市第一人民醫(yī)院自2017 年7 月至2019 年12月就診的初治肺腺癌患者433例，其中ⅢB期或Ⅳ期不能手術(shù)患者239 例。所有患者通過腫瘤組織、胸腔積液或血液行EGFR 基因檢測。據(jù)基因檢測結(jié)果入選EGFR 敏感突變78例患者，治療組40例、對照組38例。

2.納排標(biāo)準

納入標(biāo)準：（1）有明確組織病理學(xué)和（或）細胞學(xué)確診的初治ⅢB 期或Ⅳ期EGFR 敏感突變肺腺癌；（2）胸部CT 至少有一處可測量病灶。排除標(biāo)準：（1）不能接受靶向治療者；（2）合并嚴重感染的患者；（3）患有其他惡性腫瘤患者；（4）胸片有明確的間質(zhì)性肺炎或者肺纖維化的患者。

3.治療方法

（1）對照組給予靶向藥物治療，方案如下：吉非替尼0.25 mg 1 天1 次口服或埃克替尼125 mg 1 天3 次口服或厄洛替尼150 mg 1天1次口服。（2）治療組治療方案：靶向治療聯(lián)合扶正化痰方。扶正化痰方基本方：黨參15 g、半夏10 g、黃芪30 g、茯苓10 g、陳皮5 g、當(dāng)歸10 g、白術(shù)15 g、浙貝15 g、甘草5 g。由醫(yī)院煎藥室統(tǒng)一煎煮，每袋150 ml。服用方法：1 天1劑，早晚分服。治療療程至疾病進展或出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)或患者拒絕繼續(xù)治療為止。

4.隨訪及觀察指標(biāo)

（1）隨訪：隨訪時間為2年。第1年：開始治療后1個月，以后每2 個月隨訪1 次。第2 年：每3 個月隨訪1 次。（2）觀察指標(biāo)。①卡式功能狀態(tài)量表（KPS）評分：顯效，評分增加≥20分；有效，增加≥10分；穩(wěn)定，增加或減少＜10分；無效，減少≥10分以上。②靶向藥物不良反應(yīng)：據(jù)EGFR-TKI不良反應(yīng)管理專家共識，不良反應(yīng)分為1～5 級。每次隨訪詳細觀察記錄指標(biāo)：皮疹、腹瀉、甲溝炎、間質(zhì)性肺炎、肝損害、口腔黏膜炎。③PFS。④腫瘤病灶評價（RECIST 標(biāo)準）：客觀緩解率（ORR）=［完全緩解（CR）例數(shù)+部分緩解（PR）例數(shù)］/總病例數(shù)×100%。

5.統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0 進行統(tǒng)計分析；計量資料符合正態(tài)分布用均數(shù)±標(biāo)準差描述，兩組間比較用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料比較用χ2檢驗或Fisher確切概率法；采用Kaplan-Meier法分析2組PFS。以P＜0.05作為差異有統(tǒng)計學(xué)意義判斷標(biāo)準。

結(jié)果

1.兩組患者臨床資料

共入選78例患者（治療組40例，對照組38例），男36例（治療組17例，對照組19例），女42例（治療組23例，對照組19 例），年齡（60.65±12.12）歲，治療組年齡30～88歲，對照組年齡34～81 歲。治療前KPS 評分（63.84±15.30）分，其中治療組（63.75±15.30）分，對照組（63.94±15.51）分。兩組患者的性別、年齡、KPS 評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組晚期EGFR敏感突變肺腺癌患者臨床資料

2.兩組患者療效評價

兩組ORR 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（82.50%比81.57%，χ2=0.011，P＞0.05）；隨訪2年，治療組PFS 6.0～18.0 個月，對照組PFS 7.0～13.0 個月，兩組mPFS 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療組與對照組治療后KPS 評分比較，顯效及有效患者比例增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（77.50%比55.26%；P＜0.05）。見表2。

表2 兩組晚期EGFR敏感突變肺腺癌患者療效比較

3.兩組患者不良反應(yīng)比較

治療組≥3級不良反應(yīng)發(fā)生率較對照組降低，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組肝功能、皮膚損害、腹瀉、口腔黏膜炎、間質(zhì)性肺炎發(fā)生率分別為2.50%比2.63%、5.00%比7.89%、2.50%比7.89%、2.50%比5.26%、0比2.63%（均P＞0.05）。見表3。

表3 兩組晚期EGFR敏感突變肺腺癌患者≥3級不良反應(yīng)比較[例（%）]

4.聯(lián)合治療對患者生存期的影響

采用Kaplan-Meier法分析兩組PFS，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見圖1。

討論

本研究對扶正化痰方聯(lián)合EGFR-TKI 治療EGFR 敏感突變肺腺癌患者的臨床療效進行回顧性分析，研究結(jié)果表明：聯(lián)合治療可以提高EGFR 敏感突變肺腺癌患者生存質(zhì)量，可能會降低患者不良反應(yīng)發(fā)生率，但不能明顯延長患者PFS。

中醫(yī)認為肺癌的病因與臟腑功能失調(diào)、正氣虛損，從而聚濕生痰，凝結(jié)成塊，形成腫物［10-12］。臨床研究結(jié)果顯示：康萊特、華蟾素等中藥注射液與EGFR-TKI 聯(lián)用可以改善患者的免疫狀態(tài)及生活質(zhì)量，對提高療效及延長生存期有一定作用。本研究扶正化痰方中黃芪、白術(shù)、黨參、甘草、茯苓能補氣、杜絕痰生成。半夏、陳皮、茯苓、浙貝能化痰軟堅，又能止咳，改善患者咳嗽、咳痰、喘息等癥狀，與上述補氣藥物同用能起到補氣化痰、標(biāo)本同治的作用。肺癌的靶向藥物治療過程中，會發(fā)生腹瀉、皮疹、口腔黏膜炎等不良反應(yīng)［13］，中藥不僅能通過促進腫瘤細胞凋亡、預(yù)防腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移等機制針對腫瘤細胞本身起作用，還能調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境。研究顯示陳皮提取物能增強免疫介導(dǎo)的小鼠腎腫瘤模型的抑瘤作用，陳皮中的檸檬酸及次級代謝產(chǎn)物能抑制腫瘤細胞中的P-糖蛋白活性，可能會增加抗腫瘤藥物的療效，本研究證實扶正化痰方能提高患者生活質(zhì)量，但不能明顯延長患者PFS，是否能改善患者總生存期（OS）需進一步研究證實。

本研究結(jié)果顯示中藥聯(lián)合靶向藥物治療是一種安全有效的治療措施，能改善患者生活質(zhì)量。但本文為回顧性研究，未來值得進一步多樣本、多中心的臨床研究，為中藥抗腫瘤治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。