睪丸鞘膜惡性間皮瘤的診療進(jìn)展

張 昊，鄭萬(wàn)祥，張 磊，袁建林

(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710032)

惡性間皮瘤是一種罕見(jiàn)的腫瘤，可發(fā)生在間皮細(xì)胞覆蓋的體腔，即胸膜、腹膜、心包和睪丸鞘膜，睪丸鞘膜惡性間皮瘤(malignant mesothelioma of the tunica vaginalis testis，MMTVT)占所有間皮瘤病例的0.3%～5%[1]。在胚胎期，睪丸由腹膜后下降至陰囊時(shí)，腹膜隨之下降而成為睪丸鞘膜，睪丸鞘膜上皮內(nèi)層被覆間皮細(xì)胞，因此MMTVT屬于惡性腹膜間皮瘤[2]。MMTVT具有潛在的侵襲性，可侵犯睪丸實(shí)質(zhì)、精索、附睪和陰莖皮下組織，因此也被歸類為睪丸旁惡性間皮瘤[3]。由于這種惡性腫瘤的罕見(jiàn)性，目前關(guān)于MMTVT的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、診斷手段選擇、治療方式以及預(yù)后等方面還存在著較多爭(zhēng)議，本文將對(duì)MMTVT的診療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)和病因?qū)W

MMTVT可發(fā)生在任何年齡段，10%的患者年齡在25歲以下，以60～80歲的發(fā)病率最高[4]。MMTVT的發(fā)病率隨著患者年齡增長(zhǎng)而增加，80歲以上男性的發(fā)病率是50歲以下的18.6倍[5]。一項(xiàng)研究分析了意大利國(guó)家間皮瘤登記處在1993-2015年間收集的80個(gè)MMTVT病例，MMTVT年平均標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為0.095(1/100萬(wàn))[6]。而MMTVT在中國(guó)的發(fā)病率尚鮮見(jiàn)報(bào)道。

MMTVT可分為3種組織學(xué)亞型:上皮型(乳頭狀、管樣腺泡狀或?qū)嶓w狀)、纖維肉瘤型、雙相型。有學(xué)者按組織學(xué)亞型分類統(tǒng)計(jì)MMTVT，其中上皮型最常見(jiàn)(60.8%～75%)，其次是雙相型(25%～37.3%)和纖維肉瘤型(1.9%)[7]。NAZEMI等[8]分析了113例MMTVT，其中上皮型占75%，雙相型占18.8%，纖維肉瘤型占6.2%。

目前普遍認(rèn)為石棉暴露是MMTVT的主要危險(xiǎn)因素[9]。一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，職業(yè)性石棉暴露與MMTVT發(fā)病顯著相關(guān)，優(yōu)勢(shì)比(odds ratio，OR)值為3.42(1.93～6.04)[6]。石棉被攝入后從消化系統(tǒng)或淋巴系統(tǒng)進(jìn)入腹膜，而后引起間皮細(xì)胞的變化，進(jìn)而引起炎癥反應(yīng)，也可通過(guò)淋巴途徑或血行途徑從肺轉(zhuǎn)運(yùn)到身體其他部位[10]。石棉可機(jī)械性損傷遺傳物質(zhì)，也可誘發(fā)巨噬細(xì)胞釋放大量活性氧而引起遺傳物質(zhì)損傷；另外石棉能誘發(fā)炎癥因子釋放，這種慢性炎癥對(duì)局部的間皮細(xì)胞有致癌作用。相反的觀點(diǎn)認(rèn)為，已有的研究沒(méi)有很好地闡明石棉暴露與MMTVT發(fā)病的相關(guān)性[5，11]。BISCEGLIA等[11]回顧性分析了223例MMTVT患者，發(fā)現(xiàn)只有30%～40%的患者發(fā)病與石棉暴露相關(guān)。

MMTVT其他可能的危險(xiǎn)因素包括放射治療、染色體異常、創(chuàng)傷、慢性鞘膜積液、慢性附睪炎、慢性睪丸炎等[12]。電離輻射和MMTVT之間或存在病因?qū)W聯(lián)系，個(gè)案報(bào)道稱2例前列腺癌患者在分別接受3年和8年放射治療后檢查證實(shí)患有MMTVT[13]。SERIO等[14]首次描述了MMTVT病例中的染色體異常，2例MMTVT相同的染色體缺失區(qū)域位于1p13.3 →q21.1、19q13.42、21q22.2和22q12.2。另一項(xiàng)MMTVT研究也報(bào)道了染色體異常，如1p、3p、6q、9q和22號(hào)染色體缺失[15]。BANDYOPADHYAY等[16]發(fā)現(xiàn)BAP1胚系突變患者易患惡性間皮瘤，然而這種突變?cè)贛MTVT中尚鮮見(jiàn)報(bào)道。綜上，惡性間皮瘤存在多種細(xì)胞遺傳學(xué)異常，但沒(méi)有特定的分子特征，目前還不能確定MMTVT發(fā)生中最重要的遺傳物質(zhì)改變，未來(lái)的研究需要在分子層面展開(kāi)。

2 臨床表現(xiàn)和診斷

MMTVT的主要臨床表現(xiàn)是陰囊增大、無(wú)痛性陰囊內(nèi)腫塊伴鞘膜積液，也可長(zhǎng)期無(wú)癥狀。由于缺乏特異性癥狀和腫瘤標(biāo)志物，MMTVT多在術(shù)中或術(shù)后才被診斷[17]。在術(shù)中根據(jù)出血性鞘膜積液、睪丸鞘膜結(jié)節(jié)或乳頭狀突起進(jìn)行識(shí)別，然后進(jìn)行病理檢查予以確診[18]。

大多數(shù)MMTVT是單側(cè)發(fā)病，只有少數(shù)雙側(cè)MMTVT病例被報(bào)道[19]。VIMERCATI等[3]分析了289例MMTVT，其中僅發(fā)現(xiàn)6例(2.03%)為雙側(cè)發(fā)病。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移通常通過(guò)淋巴轉(zhuǎn)移和血行轉(zhuǎn)移，以淋巴轉(zhuǎn)移為主。淋巴轉(zhuǎn)移常累及腹股溝和腹膜后淋巴結(jié)，這可能是睪丸鞘膜臟層和壁層的淋巴引流途徑不同，前者引流到腹膜后淋巴結(jié)，而后者引流到腹股溝淋巴結(jié)。腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也可能是沿精索擴(kuò)散引起[20]。肺和腹股溝淋巴結(jié)是MMTVT最常轉(zhuǎn)移的兩個(gè)部位[20-21]。肺、肝轉(zhuǎn)移通常是通過(guò)血行轉(zhuǎn)移[4]，其他可能的轉(zhuǎn)移部位包括皮膚轉(zhuǎn)移、腹膜及胸膜轉(zhuǎn)移[21]等。

超聲檢查用于診斷睪丸腫瘤，有操作簡(jiǎn)單、非侵入性等優(yōu)點(diǎn)。MMTVT超聲表現(xiàn)各異，最常見(jiàn)的表現(xiàn)是鞘膜內(nèi)出現(xiàn)不均勻的結(jié)節(jié)狀、乳頭狀或囊性腫塊并伴有鞘膜積液或單純性鞘膜積液[16]。BERTOLOTTO等[22]發(fā)現(xiàn)，半數(shù)MMTVT(5/10)超聲表現(xiàn)是鞘膜積液伴有血管豐富的贅生物形成，因此對(duì)于多普勒超聲顯示鞘膜積液伴鞘膜內(nèi)壁贅生物且有較多的血管分布時(shí)應(yīng)懷疑MMTVT。磁共振可顯示MMTVT患者睪丸鞘膜表面有多個(gè)小結(jié)節(jié)，也可見(jiàn)鞘膜彌漫性增厚或贅生物形成，病灶在T2加權(quán)圖像上呈低信號(hào)，注射造影劑后為高信號(hào)[22]。對(duì)患者肺部、腹部和骨盆進(jìn)行CT檢查有助于進(jìn)行疾病分期以及明確有無(wú)臟器或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

組織形態(tài)多樣性是惡性間皮瘤一個(gè)公認(rèn)的特征，MMTVT有彌漫性管樣乳頭狀間皮瘤、高分化乳頭狀間皮瘤和多囊性間皮瘤3種臨床病理類型[11]。電子顯微鏡顯示間皮瘤細(xì)胞有細(xì)長(zhǎng)的微絨毛、豐富的細(xì)胞質(zhì)絲，上皮細(xì)胞間通過(guò)橋粒形成連接，并形成管腔[23]。

睪丸良性和惡性腫瘤病理分型多樣，如睪丸鞘膜間皮增生、睪丸腺瘤樣瘤、睪丸腺癌、睪丸和附睪的漿液性乳頭狀腫瘤、睪丸生殖細(xì)胞腫瘤等，免疫組織化學(xué)染色對(duì)鑒別上述腫瘤和MMTVT至關(guān)重要。當(dāng)鈣視網(wǎng)膜蛋白、細(xì)胞角蛋白CK5/6、波形蛋白和上皮膜抗原陽(yáng)性染色，以及癌胚抗原CEA、CD15和細(xì)胞角蛋白20(CKL20)陰性染色時(shí)，常提示間皮瘤的診斷[3]。COMIN等[24]發(fā)現(xiàn)，鈣視網(wǎng)膜蛋白是間皮瘤標(biāo)志物中敏感度(100%)和特異度(91.3%)最高的。細(xì)胞角蛋白CK5/6對(duì)上皮型間皮瘤具有較高的敏感性和特異性，目前認(rèn)為是區(qū)分MMTVT與腺癌和肉瘤有價(jià)值的標(biāo)志物，VIMERCATI等[3]的研究證實(shí)了鈣視網(wǎng)膜蛋白和CK5/6共表達(dá)陽(yáng)性在惡性間皮瘤診斷中的價(jià)值。波形蛋白也可作為間皮瘤的陽(yáng)性標(biāo)志物， HAI等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，波形蛋白在多數(shù)MMTVT中(4/6)染色陽(yáng)性。CEA和CD15在MMTVT中呈陰性染色，因?yàn)檫@兩種標(biāo)志物與間皮瘤細(xì)胞缺乏反應(yīng)性[12]。與睪丸腺癌進(jìn)行鑒別時(shí)，Ber-EP4、CEA、CD15和腫瘤相關(guān)糖蛋白(tumor-associated glycoprotein 72，TAG-72) 在MMTVT通常為陰性表達(dá)，而在腺癌中通常為陽(yáng)性表達(dá)[25]。此外，惡性間皮瘤有區(qū)別于其他腫瘤的超微結(jié)構(gòu)特征，因此電子顯微鏡可用于復(fù)雜性病例的確診[25]，例如MMTVT與睪丸乳頭狀漿液性癌具有相似的形態(tài)學(xué)和免疫組織化學(xué)特征，應(yīng)用電子顯微鏡可進(jìn)行鑒別[23]。另有研究者認(rèn)為熒光原位雜交技術(shù)(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)檢測(cè)p16基因缺失有助于惡性間皮瘤與反應(yīng)性間皮增生和高分化乳頭狀間皮瘤的鑒別診斷[26]。

除了睪丸良性和惡性腫瘤外，MMTVT的鑒別疾病還包括睪丸鞘膜積液、腹股溝疝、精液囊腫、睪丸扭轉(zhuǎn)、創(chuàng)傷后睪丸病變以及附睪炎等。

有學(xué)者認(rèn)為，當(dāng)睪丸旁腫瘤伴有鞘膜積液時(shí)，可通過(guò)超聲引導(dǎo)下細(xì)針抽吸對(duì)鞘膜積液進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查，細(xì)胞涂片通常為單層細(xì)胞、簇狀聚集以及分散分布，偶爾可發(fā)現(xiàn)砂粒體[16]。相反的觀點(diǎn)認(rèn)為，由于低敏感性和潛在的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)而不推薦行細(xì)胞學(xué)檢查[27]。

3 治 療

由于MMTVT發(fā)病率很低，目前還沒(méi)有相關(guān)的診療指南，早期診斷和治療至關(guān)重要。治療方法通常是從胸膜或腹膜間皮瘤的治療方案中衍生而來(lái)，以手術(shù)治療、放射治療和化學(xué)治療的綜合治療為特征[28]。

手術(shù)指征常見(jiàn)于快速生長(zhǎng)的鞘膜積液或疑似的睪丸腫瘤。手術(shù)方式有經(jīng)腹股溝根治性睪丸切除術(shù)、經(jīng)陰囊根治性睪丸切除術(shù)、患側(cè)陰囊切除術(shù)、睪丸鞘膜切除術(shù)等。根治性睪丸切除術(shù)是MMTVT的主要治療方式，研究發(fā)現(xiàn)根治性睪丸切除術(shù)后的復(fù)發(fā)率為10.5%～11.5%，而保守性手術(shù)治療(如睪丸鞘膜切除術(shù))的復(fù)發(fā)率為36%[29]。也有觀點(diǎn)認(rèn)為初次診斷為MMTVT的患者，應(yīng)行患側(cè)陰囊切除術(shù)和根治性睪丸切除術(shù)；而對(duì)于在術(shù)中發(fā)現(xiàn)可疑表現(xiàn)的患者，考慮到術(shù)中冰凍病理的診斷準(zhǔn)確性仍不明確等原因，應(yīng)先完成患側(cè)睪丸鞘膜切除術(shù)，如果最終組織病理學(xué)診斷為MMTVT，則再進(jìn)行患側(cè)陰囊切除術(shù)[21]。

MMTVT患者術(shù)前檢查如有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，需要進(jìn)行淋巴結(jié)清掃[30]。1例MMTVT患者腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，接受了根治性睪丸切除術(shù)和腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)(retroperitoneal lymph node dissection,RPLND)治療，隨訪至少66個(gè)月無(wú)疾病跡象[22]。也有學(xué)者認(rèn)為，一旦確診MMTVT應(yīng)考慮行雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)，HAI等[12]報(bào)道2例MMTVT局部復(fù)發(fā)伴有腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?？傊?，由于MMTVT潛在的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，需要更積極的手術(shù)治療方式。

目前放療和化療治療MMTVT仍有爭(zhēng)議[1]。有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于晚期或復(fù)發(fā)性疾病，建議采用根治性睪丸切除術(shù)聯(lián)合化療和/或放療[30]。也有研究表明積極的手術(shù)治療是達(dá)到完全緩解的最重要的治療方法，化療或放療并沒(méi)有顯示出明顯的益處[31]。

由于病例稀少，化療方案類似用于胸膜間皮瘤的方案，順鉑和培美曲塞可用作MMTVT的化療藥物。在胸膜間皮瘤治療中，順鉑和培美曲塞聯(lián)合化療效果較好[20]。1例MMTVT患者接受了根治性睪丸切除術(shù)36個(gè)月后出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,在6個(gè)周期的順鉑和培美曲塞化療和培美曲塞維持治療后，隨訪42個(gè)月時(shí)無(wú)疾病跡象[32]。二線化療由聯(lián)合用藥或單一用藥組成。針對(duì)那些對(duì)鉑類化療藥物反應(yīng)不佳的患者，吉西他濱化療可作為二線治療，二線治療中其他方案包括雷替曲塞和奧沙利鉑，以及伊立替康、順鉑和絲裂霉素的組合[33]。有學(xué)者認(rèn)為，醫(yī)生應(yīng)建議患者咨詢有經(jīng)驗(yàn)的多學(xué)科癌癥中心，以獲得關(guān)于治療方案的第二意見(jiàn)[30]。

PLAS等[29]認(rèn)為，在轉(zhuǎn)移性MMTVT患者中，放療聯(lián)合化療比單純化療有更好的療效。另有學(xué)者認(rèn)為對(duì)于臨床狀態(tài)良好的轉(zhuǎn)移性MMTVT患者和腫瘤切除術(shù)后局部復(fù)發(fā)患者，應(yīng)考慮放療[34]。HAI等[12]則認(rèn)為無(wú)論手術(shù)切緣是否有腫瘤，或是否為轉(zhuǎn)移性MMTVT，對(duì)常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位如腹股溝淋巴結(jié)、腹膜后淋巴結(jié)和肺應(yīng)考慮行輔助放療，雖然放射治療不能提高總生存率，但它可以在局部更好地控制腫瘤。另有觀點(diǎn)認(rèn)為手術(shù)入路經(jīng)陰囊皮膚的情況下，建議術(shù)后放療[4]。

4 預(yù) 后

MMTVT容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，初次診斷為MMTVT的患者有18/52(35%)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，而34/52(65%)的患者在隨訪17個(gè)月時(shí)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)，轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素包括年齡≥42歲、腫瘤直徑≥49 mm、腫瘤組織壞死、血管淋巴管受侵犯以及局部復(fù)發(fā)等[21]。

MMTVT的中位生存期尚無(wú)定論，或與選擇的治療方案有關(guān)。某單一醫(yī)療機(jī)構(gòu)確診的15例MMTVT患者經(jīng)過(guò)42個(gè)月的隨訪，中位生存期尚未達(dá)到，這些患者都接受了積極的手術(shù)治療，或手術(shù)與輔助化療方案相結(jié)合[20]；相比之下，之前發(fā)表的MMTVT系列研究的中位生存期為18～23個(gè)月[29]。NAZEMI等[8]隨訪了113例MMTVT患者，5年和10年總體生存率(overall survival，OS)分別為49%和33%[8]。積極的手術(shù)治療包括根治性睪丸切除術(shù)或有助于更好的預(yù)后，日本報(bào)道了1例MMTVT患者接受了經(jīng)腹股溝睪丸切除術(shù)，未行輔助治療，隨訪至少72個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[35]。另一隊(duì)列研究中，2例腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的MMTVT患者接受了患側(cè)陰囊切除術(shù)、盆腔淋巴結(jié)清掃和RPLND，在隨訪6年和8年后仍無(wú)疾病復(fù)發(fā)，而對(duì)于接受根治性睪丸切除術(shù)的MMTVT患者來(lái)說(shuō)，陽(yáng)性手術(shù)切緣與更差的疾病特異生存率(disease-specific survival，DSS)相關(guān)[20]。

MMTVT患者高齡或與更差的預(yù)后相關(guān)。PLAS等[29]進(jìn)行了單變量Cox回歸模型分析，發(fā)現(xiàn)MMTVT確診年齡≥ 60歲和診斷時(shí)存在轉(zhuǎn)移與較差的OS相關(guān)，然而多變量分析沒(méi)有顯著差異。MMTVT較高的腫瘤分期(腫瘤≥4 cm，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)和雙相型組織學(xué)亞型與更差OS和DSS相關(guān)[8]，上皮型MMTVT比纖維肉瘤型、雙相型的預(yù)后好[2，20]。

大多數(shù)惡性間皮瘤具有多種染色體改變。有研究者對(duì)MMTVT患者進(jìn)行了全基因組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)了一些間皮瘤相關(guān)的突變基因，如KIF25、AHNAK和PRDM2；一些抑癌基因的缺失，包括NF2(在22q12上)、CDKN2A(在9p21上)、BAP1(在3p21上)、LATS1和LATS2(在13q12上)、WT1(在11p13上)與惡性間皮瘤的生物學(xué)行為、診斷和預(yù)后有關(guān)[36]。這些染色體和基因改變同樣可能成為患者的預(yù)后預(yù)測(cè)因子。

定期隨訪對(duì)于復(fù)發(fā)的早期診斷至關(guān)重要。60%以上的MMTVT在診斷后的2年內(nèi)發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)，90%以上在診斷后的5年內(nèi)發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)[37]。約翰·霍普金斯醫(yī)院報(bào)道了1例MMTVT在15年后復(fù)發(fā)[38]，因此應(yīng)建議MMTVT患者終身隨訪，推薦的常規(guī)隨訪方案是在治療后的前2年內(nèi)每3個(gè)月進(jìn)行1次臨床查體和CT掃描。

5 總結(jié)與展望

隨著外科技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡技術(shù)應(yīng)用于腹股溝及腹膜后淋巴結(jié)清掃時(shí)有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)。分子靶向治療和免疫治療可能是MMTVT潛在的治療手段。MMTVT的發(fā)展可能與PARP1、RNF213、PAX8、MTRR、KMT2C等基因的體細(xì)胞突變有關(guān)，在MMTVT中檢測(cè)到上述突變基因可能是各種新型分子靶向治療的靶點(diǎn)[39]。CheckMate-743是首個(gè)公布并取得陽(yáng)性結(jié)果的免疫治療用于惡性胸膜間皮瘤一線治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[40]，為MMTVT免疫治療的研究也帶來(lái)了新的希望。此外，多學(xué)科診療模式(multi-disciplinary treatment，MDT)的發(fā)展，將為MMTVT患者帶來(lái)更多的獲益。