顧步湯聯(lián)合復(fù)方黃柏液對糖尿病足干性壞疽介入術(shù)后創(chuàng)面改善的影響

康永,李嬋,劉桂芳,徐樹彬,萬良碩,呂延林,劉青

(河北省中醫(yī)院介入血管外科,河北 石家莊 050000)

糖尿病足干性壞疽是糖尿病常見并發(fā)癥,是周圍神經(jīng)病變、感染、高糖血癥、微血管病變等因素共同產(chǎn)生的結(jié)果,臨床表現(xiàn)為下肢軟組織、皮膚組織等產(chǎn)生化膿、潰瘍、感染等癥狀[1-2]。糖尿病足干性壞疽伴隨炎癥及較多壞死組織,易造成感染,創(chuàng)面遷延不愈,最終致殘。據(jù)統(tǒng)計(jì),糖尿病足干性壞疽截肢率高達(dá)5.1%,不利于患者預(yù)后[3]。血管介入治療是保肢治療的重要手段,可改善患者部分微血管循環(huán),但對于已形成潰瘍或壞死部位微循環(huán)改善效果不佳,創(chuàng)面改善較慢,需給予有效治療措施[4]。糖尿病足干性壞疽屬于中醫(yī)學(xué)“脫疽”范疇,由于糖尿病患者久食肥膩,致使脾胃受損,水濕運(yùn)化失司,加上濕熱毒邪侵襲,致脈絡(luò)瘀阻,氣血運(yùn)行不暢,經(jīng)脈失養(yǎng)發(fā)病。復(fù)方黃柏液涂劑屬于外用藥物,可消腫祛腐，清熱祛濕。顧步湯是中醫(yī)經(jīng)典方,出自《外科真詮》,內(nèi)服具有清熱解毒,祛濕活血通絡(luò),生肌止痛的功效,可用于治療濕熱毒盛型糖尿病足干性壞疽。研究表明,顧步湯中含有多種有效成分,可經(jīng)多條信號通路調(diào)節(jié)免疫,抑制機(jī)體炎癥狀態(tài),修復(fù)受損組織。故本研究旨在觀察對糖尿病足干性壞疽介入術(shù)后患者采用顧步湯聯(lián)合復(fù)方黃柏液治療的效果。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選擇2021年1月至7月于河北省中醫(yī)院介入血管外科收治的糖尿病足干性壞疽住院患者80例,按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組、對照組各40例。2組患者性別、年齡、病程、足背動脈血流量、糖化血紅蛋白、Wagner分級[5]、創(chuàng)面大小比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性，見表1。本研究通過河北省中醫(yī)院倫理委員會審批(倫理批號:0020168)。

表1 2組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline information of patients in both groups

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《2型糖尿病基層診療指南(實(shí)踐版·2019)》標(biāo)準(zhǔn)[6]:隨機(jī)血糖在11.1 mmol·L-1及以上,患者伴隨糖尿病典型癥狀;空腹靜脈血糖在7.0 mmol·L-1及以上;經(jīng)過葡萄糖耐量試驗(yàn),患者2 h血糖在11.1 mmol·L-1及以上。符合糖尿病足干性壞疽診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]:下肢對壓力、疼痛等知覺減退,伴隨局部缺血產(chǎn)生的刺痛、麻木、發(fā)涼等癥狀;踝/肱血壓指數(shù)在0.9以下;合并干性壞疽臨床體征;彩超檢查顯示下肢動脈合并斑塊,血流量減少,血管狹窄;介入檢查結(jié)果顯示患肢下肢血管管腔閉塞或狹窄,伴隨缺血癥狀;電生理檢查伴隨周圍神經(jīng)傳導(dǎo)減慢、誘發(fā)電位異常改變。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《糖尿病足病中醫(yī)病證結(jié)合診療指南》辨證為濕熱毒盛證[8];患足局部漫腫、皮色潮紅或紫紅、灼熱,皮下積液、有波動感、皮溫高。舌質(zhì)紅絳,苔黃膩,脈滑數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合糖尿病足診斷標(biāo)準(zhǔn);②辨證為濕熱毒盛證;③年齡18～80歲;④屬于干性壞疽;⑤Wagner分級為4～5級;⑥患者及家屬簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①術(shù)前診斷存在嚴(yán)重心肺功能不全者;②對本研究所用藥物過敏者;③合并臟腑功能不全、血液系統(tǒng)疾病、凝血功能異常、免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、全身感染者;④精神障礙者;⑤合并風(fēng)濕免疫疾病者;⑥依從性差者;⑦哺乳期或妊娠期婦女。

2 方法

2.1 治療方法

基礎(chǔ)治療:2組患者均給予基礎(chǔ)對癥治療,包含血糖控制、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、抗血小板等。并予外周血管支架介入術(shù)治療,操作步驟:患者于術(shù)前行CTA明確下肢動脈狹窄閉塞情況,評估病情后行數(shù)字化減影血管造影術(shù)(DSA)檢查,明確血管病變部位情況,股動脈局部麻醉后,置入血管鞘。經(jīng)導(dǎo)管鞘引入導(dǎo)絲及導(dǎo)管,造影證實(shí)狹窄閉塞段后,引入球囊導(dǎo)管擴(kuò)張狹窄閉塞段,依據(jù)擴(kuò)張后血管狹窄改善情況置入血管支架。支架安放成功后,造影確認(rèn)血管通暢,術(shù)畢對穿刺點(diǎn)加壓包扎。

對照組:在基礎(chǔ)治療同時給予患者復(fù)方黃柏液涂劑(山東漢方制藥有限公司,每瓶120 mL)外敷治療,取10～20 mL浸泡紗布條,外敷于創(chuàng)面,每日1次,局部外敷30 min。

治療組:在對照組治療基礎(chǔ)上給予顧步湯治療,方藥組成:牛膝30 g,人參9 g,金銀花30 g,黃芪30 g,石斛30 g,當(dāng)歸30 g,蒲公英15 g。藥物由本院中藥制劑室統(tǒng)一煎制,每日1劑,每劑煎制400 mL,分2次口服。

2組均連續(xù)治療4周。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 中醫(yī)證候評分 于治療前后選取皮色潮紅或紫紅，灼熱,周邊呈實(shí)性漫腫,皮下積液等癥狀進(jìn)行積分評估,根據(jù)癥狀的無、輕、中、重程度依次記為0、2、4和6分。

2.2.2 疼痛程度評價 于治療前后采用疼痛數(shù)字評價量表(NRS)測定,在紙上畫一條直線,以0～10作標(biāo)記,0表示無痛,數(shù)值越大,疼痛越強(qiáng)烈。

2.2.3 肉芽組織生長 采用帶網(wǎng)格的無菌方格薄膜(1 mm×1 mm)勾勒新鮮肉芽邊緣,治療過程中觀察創(chuàng)面新鮮肉芽的生長情況,記錄肉芽組織生長面積。

2.2.4 創(chuàng)面面積及改善程度 治療前后采用無菌方格薄膜測量患者創(chuàng)面,薄膜:1 mm×1 mm,創(chuàng)面改善程度(%)=(治療前面積-治療后面積)/治療前面積×100%。

2.2.5 臨床療效評價[9]患者疼痛消失,創(chuàng)面縮小≥75%,記為顯效;患者疼痛基本消失,創(chuàng)面縮小≥25%,記為有效;疼痛無改善,創(chuàng)面縮小<25%,記為無效?？傆行?%)=(痊愈+顯效)/總例數(shù)×100%。

2.2.6 足部微血管循環(huán)情況檢測 采用激光多普勒血流儀(瑞典帕瑞醫(yī)學(xué)(中國)公司,PeriFlux 6000)檢查,采用雙面膠將探頭固定于檢查部位,保持無壓力,測量基礎(chǔ)血流灌注量,將探頭溫度升至44 ℃,加熱10 min,測量血流灌注量。

2.2.7 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測 治療前后空腹抽取5 mL靜脈血,分離上層血清后采用ELISA法(北京鍵平九星生物醫(yī)藥科技有限公司提供試劑盒)檢測患者血清腫瘤壞死因子(TNF-α)、可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1(sVCAM-1)、白細(xì)胞介素-13(IL-13)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、堿性成纖維生長因子(bFGF)、一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET-1)水平;采用XL1000i全自動血凝分析儀(濟(jì)南好來寶醫(yī)療器械有限公司)檢測2組患者纖維蛋白原水平。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分情況比較

結(jié)果見表2。

表2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 2 Comparison of the TCM syndrome scores of both groups before and after

3.2 2組患者治療前后NRS評分、肉芽組織生長面積、創(chuàng)面面積、創(chuàng)面改善程度比較

結(jié)果見表3。

表3 2組患者治療前后NRS評分、肉芽組織生長面積、創(chuàng)面面積、創(chuàng)面改善程度比較Table 3 Comparison of NRS score, granulation tissue growth area, wound area and wound improvementbefore and after treatment in the two

3.3 2組患者臨床療效比較

結(jié)果見表4。

表4 2組患者臨床療效比較(n=40)Table 4 Comparison of clinical efficacy betweenthe two groups ( n=40)

3.4 2組患者治療前后足部微血管血流灌注量比較

結(jié)果見表5。

表5 2組患者治療前后足部微血管血流灌注量比較Table 5 Comparison of blood flow perfusion of footmicrovessels between two groups before

3.5 2組患者治療前后IL-13、sVCAM-1、TNF-α、ET-1、NO、纖維蛋白原、VEGF 、TGF-β1、bFGF水平比較

結(jié)果見表6。

表6 2組患者治療前后IL-13、sVCAM-1、TNF-α、ET-1、NO、纖維蛋白原、VEGF 、TGF-β1、bFGF水平比較 Table 6 Comparison of IL-13,sVCAM-1,TNF-α,ET-1,NO,fibrinogen,VEGF ,TGF-β1,bFGF level before and aftertreatment in both groups

4 討論

糖尿病足干性壞疽是糖尿病患者在血管病、圍神經(jīng)病變等作用影響下產(chǎn)生的疾病。糖尿病患者存在糖脂代謝異常,糖脂異?？蓪?dǎo)致血管壁增厚,降低血管彈性,促進(jìn)血管產(chǎn)生動脈粥樣硬化改變,致使肢端產(chǎn)生血液循環(huán)障礙,誘發(fā)相應(yīng)組織壞死[10]。高糖狀態(tài)可增厚血管基底膜,減少血管內(nèi)纖維細(xì)胞,損傷肢端血管,降低紅細(xì)胞變性能力,增大血液黏度,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生,增加血液流動阻力,產(chǎn)生血液循環(huán)障礙,致使組織糜爛、壞死[11]。糖尿病足干性壞疽的創(chuàng)面大小與產(chǎn)生血液循環(huán)障礙血管有關(guān),若產(chǎn)生循環(huán)障礙的血管為少量的小動脈,糖尿病足干性壞疽創(chuàng)面相對較小,但若病變的血管為大動脈時,則會涉及大面積組織壞死,嚴(yán)重威脅患者生命質(zhì)量[12]。

糖尿病足干性壞疽在祖國醫(yī)學(xué)屬于“脫疽”范疇,由于患者先天稟賦不足,加上過食肥甘及糖尿病病久,正氣受損,無以抵御濕、熱毒邪侵襲,日久,濕邪郁結(jié),聚而成痰,脈絡(luò)瘀阻,氣血不暢,經(jīng)脈、筋肉組織無以滋養(yǎng),進(jìn)而發(fā)病[13-14],因此中醫(yī)治療原則為補(bǔ)益氣血，通絡(luò)解毒，生肌。復(fù)方黃柏液是中藥成方制劑,由蜈蚣、連翹、金銀花、黃柏、蒲公英組成,具有清熱解毒,消腫祛腐的功效。黃柏中甾醇類、黃酮類、生物堿等化學(xué)成分可抑制多種細(xì)菌,提升免疫力,產(chǎn)生抗炎作用[15]。但復(fù)方黃柏液僅局限于藥物透皮吸收,發(fā)揮局部治療作用,在復(fù)方黃柏液外敷治療基礎(chǔ)上給予顧步湯內(nèi)服,通過機(jī)體內(nèi)環(huán)境到達(dá)病患處治療疾病,內(nèi)外兼治,調(diào)理患者機(jī)體狀態(tài),驅(qū)除患者體內(nèi)濕邪,增強(qiáng)機(jī)體免疫功能,促進(jìn)血液循環(huán)、抑菌,可以改善炎癥情況等。顧步湯出自《外科真詮》[16],具有益氣活血,清熱解毒之功效。由牛膝、人參、金銀花、黃芪、石斛、當(dāng)歸、蒲公英組成,黃芪益氣，排膿生肌，利水消腫,為君藥;牛膝活血通經(jīng),人參益氣,為臣;當(dāng)歸補(bǔ)血活血，通經(jīng)止痛,石斛疏清虛熱,蒲公英清熱解毒，利濕散結(jié)通絡(luò),為佐;金銀花清熱解毒,為使;諸藥合用,共達(dá)活血通絡(luò)，清熱解毒，生肌止痛之功?，F(xiàn)代藥理研究表明:黃芪中含有多糖APS2-1成分,是黃芪中免疫活性最強(qiáng)的一類物質(zhì),可顯著增強(qiáng)非特異性免疫功能和體液免疫功能,促進(jìn)EGF、細(xì)胞周期調(diào)控蛋白等分泌和表達(dá),有利于表皮細(xì)胞及血管再生，改善創(chuàng)面[17];黃芪還含有黃芪甲苷、黃芪多糖等有效成分,具有提升患者免疫力、改善血管損害等藥理作用[18]。

糖尿病足干性壞疽多伴隨炎癥損傷,IL-13為促炎因子,可誘導(dǎo)黏附分子表達(dá),加重炎癥,sVCAM-1是細(xì)胞間黏附分子,可反映機(jī)體炎癥程度[19];TNF-α是炎癥產(chǎn)生的始動因子,可分泌多種炎性因子,介導(dǎo)炎性介質(zhì)釋放,誘發(fā)炎癥[20]。本次研究結(jié)果表明，治療組IL-13、sVCAM-1、TNF-α水平較對照組低,說明糖尿病足干性壞疽介入術(shù)后患者采用顧步湯聯(lián)合復(fù)方黃柏液治療,可抑制患者炎癥。糖尿病性足患者由于糖脂代謝異常,機(jī)體多伴隨氧化、炎癥損傷,血管內(nèi)皮受到破壞[21]。NO可提升血管通透性,保護(hù)血管內(nèi)皮功能。高水平ET-1對血管內(nèi)皮功能有損傷作用[22]。參與血栓形成的主要物質(zhì)為纖維蛋白原,纖維蛋白原在相應(yīng)酶作用下可降解為纖維蛋白,損傷內(nèi)皮細(xì)胞,瘀滯下肢靜脈,加重患者病情,其還可反映患者感染程度[23]。治療組NO水平較對照組高,纖維蛋白原、ET-1水平較對照組低,說明顧步湯聯(lián)合復(fù)方黃柏液治療,可減少纖維蛋白原水平,提升血管內(nèi)皮功能。

創(chuàng)面改善包含炎癥期、細(xì)胞增殖期、組織重塑期,期間創(chuàng)面會形成新生血管,促進(jìn)血液灌注,為組織供血供氧,促進(jìn)創(chuàng)面改善。VEGF為血管內(nèi)皮生長因子,可誘導(dǎo)血管新生,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞管形成,加速創(chuàng)面修復(fù);bFGF可促進(jìn)微血管內(nèi)皮新生,提升纖維母細(xì)胞增殖能力[24]。TGF-β1是成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)趨化因子,可誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu),促進(jìn)形成新生血管,趨化炎癥細(xì)胞遷移,促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)[25]。血流儀可檢測微血管血流灌注情況,用以反應(yīng)微血管形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能及血液循環(huán)狀態(tài)[26]。治療組VEGF、TGF-β1、bFGF水平較對照組高,足部微血管血流灌注高于對照組,說明顧步湯聯(lián)合復(fù)方黃柏液治療,可改善足部微血管循環(huán),提升生長因子水平。治療組中醫(yī)證候、NRS評分少于對照組,創(chuàng)面面積小于對照組,肉芽組織生長面積、創(chuàng)面改善程度高于對照組,總有效率高于對照組,說明顧步湯聯(lián)合復(fù)方黃柏液治療,可緩解患者疼痛,促進(jìn)患者肉芽組織生長及創(chuàng)面改善,提升臨床療效。

綜上所述,糖尿病足干性壞疽介入術(shù)后患者采用顧步湯聯(lián)合復(fù)方黃柏液治療,可提升生長因子水平,抑制患者炎癥,改善足部微血管循環(huán)、血管內(nèi)皮功能,緩解患者疼痛,促進(jìn)患者肉芽組織生長及創(chuàng)面改善,提升臨床療效,值得推廣。本次研究受限于研究樣本病例數(shù)量以及研究觀察時間,未能夠采集更大的樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,同時缺乏對患者遠(yuǎn)期療效的觀察,未來將在此方面進(jìn)行更深入的研究,以得到更可靠有力的臨床證據(jù)。