抗心衰方對(duì)慢性心力衰竭患者心功能及氧化應(yīng)激功能的影響

龔帆影,杜玉穎,李佳,樊宇,張何璐,馬嘉偉,王順,劉福明

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院/江蘇省中醫(yī)院,江蘇 南京 210029;2.江蘇省南通衛(wèi)生高等職業(yè)技術(shù)學(xué)校醫(yī)學(xué)技術(shù)系,江蘇 南通 226010;3.張家港澳洋醫(yī)院中醫(yī)科,江蘇 張家港 215600)

全球心力衰竭的患者人數(shù)達(dá)2 300萬,其中約半數(shù)以上伴有射血分?jǐn)?shù)降低[1]。慢性心衰(CHF)是多種原因?qū)е滦呐K結(jié)構(gòu)和/或功能的異常改變,使心室泵血和/或充盈功能障礙,從而引起的一組復(fù)雜的臨床綜合征,主要表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏和液體潴留。雖然西醫(yī)治療心衰的手段日趨豐富,但如何進(jìn)一步降低CHF患者死亡率及再次住院率,改善生存質(zhì)量仍是當(dāng)前亟待解決的難題。中醫(yī)藥在治療CHF方面有著獨(dú)特優(yōu)勢，抗心衰方是江蘇省名中醫(yī)李七一教授的經(jīng)驗(yàn)方，具有益氣養(yǎng)陰，化痰祛瘀利水的功效。本團(tuán)隊(duì)前期研究顯示抗心衰方對(duì)于收縮性心衰和舒張性心衰均有良好的療效，可以改善患者臨床癥狀，提高左室射血分?jǐn)?shù)[2]。但目前尚無關(guān)于本方治療CHF患者作用機(jī)制的相關(guān)報(bào)道。本研究擬通過觀察抗心衰方對(duì)CHF患者中醫(yī)證候積分、臨床療效、紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)、6 min步行試驗(yàn)、超聲心動(dòng)圖、血清氧化應(yīng)激水平及安全性等方面的影響，分析抗心衰方潛在作用機(jī)制。

1 臨床資料

1.1 一般資料

收集2019年10月至2020年10月于南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心血管科門診及住院符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病人100例,其中門診患者24例,住院患者76例,采用隨機(jī)數(shù)字表分為對(duì)照組和觀察組各 50 例,均完成整個(gè)試驗(yàn)過程,無脫落。其中對(duì)照組50例,男37例,女13例;年齡46～85歲,平均(72.48±9.56)歲,平均病程(91.92±26.76)月;NYHA分級(jí)Ⅳ級(jí)18例,Ⅲ級(jí)21例,Ⅱ級(jí)11例。觀察組50例,男29例,女21例;年齡37～85歲,平均(73.50±9.18)歲,平均病程(87.12±20.64)月;NYHA分級(jí)Ⅳ級(jí)20例,Ⅲ級(jí)19例,Ⅱ級(jí)11例。2組患者在年齡、性別、病程、NYHA心功能分級(jí)方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)江蘇省中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審查號(hào):2019NL-089-02)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[3]中慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)。具有CHF的癥狀和/或體征,左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<40%為射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭。具有CHF的癥狀和/或體征,40%

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)心病分會(huì)2014年發(fā)布的《慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識(shí)》[4]擬定CHF氣陰兩虛,痰瘀水停證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥:氣短喘息、乏力、心悸。次癥:①口渴咽干;②自汗或盜汗;③手足心熱;④面色及口唇紫暗。兼證:咳嗽咯痰、胸滿腹脹、面浮肢腫、小便不利。符合主癥2項(xiàng)+次癥2項(xiàng)+兼證1項(xiàng),結(jié)合舌脈即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡30～85歲;③NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí);④LVEF<50%;⑤至少接受2周的標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療;⑥研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①先天性心臟病所致心衰、急性心衰、或急性心肌梗死后心衰;②計(jì)劃于8周內(nèi)行冠脈血運(yùn)重建治療及心臟再同步化治療者;③存在心肌炎、動(dòng)脈瘤、左室流出道梗阻及致明顯血液動(dòng)力學(xué)改變的未修補(bǔ)的心臟瓣膜病患者;④存在心源性休克、難以控制的惡性心律失常、Ⅱ度Ⅱ型以上未置入起搏器治療的竇房或房室傳導(dǎo)阻滯、進(jìn)行性加重的不穩(wěn)定心絞痛或急性心肌梗死者;⑤合并肺部感染患者、腫瘤患者、精神病患者,嚴(yán)重血液、神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病患者;⑥合并肝腎嚴(yán)重原發(fā)性疾病,肝腎功能嚴(yán)重異常者;⑦未獲控制的高血壓患者，收縮壓≥180 mmHg和/或舒張壓≥110 mmHg;⑧1個(gè)月內(nèi)參加其他藥物臨床研究者;⑨妊娠或正準(zhǔn)備妊娠及哺乳期婦女;⑩過敏體質(zhì)者,或已知對(duì)治療藥物過敏者。

2 方法

2.1 治療方法

對(duì)照組參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[3]選取慢性心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)化藥物,應(yīng)包括下述1種或多種藥物,除非有禁忌癥:①血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB),沙庫巴曲纈沙坦鈉片(北京諾華制藥有限公司,每片100 mg),每次100 mg,每日2次,根據(jù)患者病情及耐受情況調(diào)整用藥劑量,保證SBP≥95 mmHg;②β受體阻滯劑,琥珀酸美托洛爾緩釋片(阿斯利康制藥有限公司,每片47.5 mg),每次23.75 mg,每日1次,在患者可耐受的情況下,靜息心率降至60 min-1左右的劑量為目標(biāo)劑量;③醛固酮受體拮抗劑,螺內(nèi)酯(江蘇正大豐海制藥有限公司,每片20 mg),每次20 mg,每日1次。根據(jù)病情使用其他心血管藥物(洋地黃、利尿劑、硝酸酯類、華法林、鈣拮抗劑、抗血小板類、他汀類等)。

觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)用抗心衰方,藥物組成:黃芪30 g,麥冬15 g,山萸肉12 g,海藻15 g,生蒲黃10 g,路路通3 g,桂枝9 g,每日 1 劑,濃煎 200 mL,早飯后1 h 溫服(中藥材由江蘇省中醫(yī)院中藥房提供,煎藥中心按既定工藝制備),定期電話隨訪。2組均連續(xù)治療 12周。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 中醫(yī)證候積分及臨床療效評(píng)定 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]進(jìn)行中醫(yī)證候評(píng)分,選取氣陰兩虛、痰瘀水停證中氣短喘息、乏力、心悸、咳嗽咯痰、胸滿腹脹、面浮肢腫、小便不利、口渴咽干、自汗或盜汗、手足心熱、面色及口唇紫暗等癥狀，根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度分別計(jì)為0、1、2、3分,分?jǐn)?shù)越高,癥狀越嚴(yán)重。證候療效按以下標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定:①顯效:中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善,證候積分減少≥70%;②有效:中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn),證候積分減少≥30%;③無效:中醫(yī)臨床癥狀、體征無明顯改善,甚或加重,證候積分減少<30%;④加重:中醫(yī)臨床癥狀、體征均有明顯加重,證候積分改善<0。療效指數(shù)計(jì)算公式為:(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。

2.2.2 NYHA心功能分級(jí)及療效判定 根據(jù)NYHA心功能分級(jí):日?；顒?dòng)不受限為Ⅰ級(jí);活動(dòng)輕度受限為Ⅱ級(jí);活動(dòng)明顯受限為Ⅲ級(jí);任何體力活動(dòng)均會(huì)引起不適為Ⅳ級(jí)。療效判定:①顯效:心功能達(dá)到Ⅰ級(jí)或提高2級(jí);②有效:心功能提高1級(jí),但不足Ⅱ級(jí)者;③無效:心功能分級(jí)無變化。

2.2.3 6 min步行試驗(yàn)(6MWT) 于治療前及治療后常規(guī)進(jìn)行。要求患者在平直走廊中盡可能快地行走,試驗(yàn)中不干擾、不鼓勵(lì),6 min內(nèi)行走的最大距離作為6 min步行距離。取3次行走距離的平均值。

2.2.4 生活質(zhì)量評(píng)分 采用明尼蘇達(dá)生活質(zhì)量問卷(MLHFQ)[6]評(píng)價(jià)2組患者治療前及治療結(jié)束當(dāng)天的生活質(zhì)量評(píng)分。分?jǐn)?shù)為0～105分,分?jǐn)?shù)越高表示生活質(zhì)量越差。

2.2.5 超聲心動(dòng)圖指標(biāo)檢測 采用飛利浦 CX50 彩色多普勒超聲診斷儀,探頭頻率 3.5 Hz?；颊呷∽髠?cè)臥位,采集胸骨旁左心室長軸、短軸(二尖瓣水平、乳頭肌水平和心尖水平)和心尖(兩腔、三腔、四腔心)二維超聲切面。于胸骨旁左室長軸切面,獲得左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮期內(nèi)徑(LVESD)及左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。超聲心動(dòng)圖檢查由功能科對(duì)患者分組情況不知情的同一名醫(yī)師進(jìn)行檢測。

2.2.6 血清學(xué)檢測 于治療前及治療結(jié)束當(dāng)天抽取患者晨起空腹靜脈血15 mL分為3份,放置15 min凝固,4 000 r·min-1離心10 min取血清,其1、2送至江蘇省中醫(yī)院檢驗(yàn)科,其3置于-80 ℃保存,后送至江蘇省中醫(yī)院藥理實(shí)驗(yàn)室。其1所取血清檢測血清N末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平,試劑盒來自奧森多醫(yī)療器械貿(mào)易(中國)有限公司,采用化學(xué)發(fā)光法,按試劑盒說明進(jìn)行。其2所取血清檢測可溶性生長刺激表達(dá)基因2蛋白(sST2)水平,試劑盒來自天津康爾克生物科技有限公司,采用ELISA法,按試劑盒說明進(jìn)行。其3所取血清分別檢測血紅素氧合酶-1(HO-1)、過氧化物酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)、醌氧化還原酶-1(NQO-1)活性,試劑盒購自上?？瓢┥锟萍加邢薰?采用ELISA法,均按照試劑盒說明進(jìn)行。

2.2.7 安全性指標(biāo) 分別采集患者治療前后空腹靜脈血及尿液，由江蘇省中醫(yī)院檢驗(yàn)科進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等檢測。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

3 結(jié)果

3.1 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分變化及療效比較

結(jié)果見表1～2。

表1 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 1 Comparison of TCM syndrome scores between 2 groups before and after

表2 2組患者中醫(yī)證候積分療效比較(n=50)Table 2 Comparison of TCM clinical efficacybetween 2 groups(n=50)

3.2 2組患者NYHA心功能分級(jí)療效比較

結(jié)果見表3。

表3 2組患者NYHA心功能分級(jí)療效比較(n=50)Table 3 Comparison of NYHA cardiac function efficacybetween 2 groups of patients(n=50)

3.3 2組患者治療前后6MWT、MLHFQ評(píng)分比較

結(jié)果見表4。

表4 2組患者治療前后6MWT、MLHFQ評(píng)分比較Table 4 Comparison of 6MWT and MLHFQ score between 2 groups before and after

3.4 2組患者治療前后超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較

結(jié)果見表5。

表5 2組患者治療前后超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較Table 5 Comparison of echocardiographic parametersbetween 2 groups before and after

3.5 2組患者治療前后血清NT-proBNP、sST2水平比較

結(jié)果見表6。

表6 2組患者治療前后NT-proBNP、sST2水平比較Table 6 Comparison of NT-proBNP and sST2 levelsbetween 2 groups before and after

3.6 2組患者治療前后內(nèi)源性抗氧化應(yīng)激因子水平比較

結(jié)果見表7。

表7 2組患者治療前后內(nèi)源性抗氧化應(yīng)激因子水平比較Table 7 Comparison of endogenous antioxidative stress factors levels between 2 groups before and

3.7 安全性分析

觀察組及對(duì)照組治療期間均未發(fā)生明顯不良事件,治療前后生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、肝腎功能無明顯改變。

4 討論

CHF是多種心血管疾病發(fā)展的終末階段,當(dāng)前對(duì)CHF的治療策略已從單純改善血流動(dòng)力學(xué)觀點(diǎn)聚焦到調(diào)整生物學(xué)的觀點(diǎn),治療的核心在改善腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)及利鈉肽系統(tǒng)的紊亂,抑制心肌纖維化及延緩心肌重構(gòu),以改善臨床癥狀及預(yù)后、降低住院率和死亡率[7]。

中醫(yī)古典醫(yī)籍中對(duì)于“心衰”的病名并不統(tǒng)一，根據(jù)本病的臨床表現(xiàn)可歸于“心脹”“喘證”“心悸”“心水”等范疇。李七一教授[8]認(rèn)為本病病性多為虛實(shí)夾雜，基本病機(jī)以心氣虧虛為本，常兼陰虛，血瘀、痰濁、水飲為標(biāo)。心氣虧虛是本病發(fā)生的始動(dòng)因素，患者多先天稟賦不足或心痹日久不愈。心主一身之氣血，心氣虧虛，則無法推動(dòng)血液循行，導(dǎo)致脈道壅澀不通，瘀血內(nèi)停。陰血互生，心血不充，加上CHF患者常常年紀(jì)較高，多伴有高血壓、冠心病、糖尿病等原發(fā)病，這些疾病的病理基礎(chǔ)多為陰虛，因此常兼有陰虛。又因津血同源，互相影響，津液難以運(yùn)行，則停聚為痰，同時(shí)“血不利則為水”，因而造成水液代謝失常，血瘀、痰濁、水飲等標(biāo)實(shí)之候相互搏結(jié)，促生頑疾?；谝陨险J(rèn)識(shí)，確立益氣滋陰，活血化瘀，化痰利水為治療大法，創(chuàng)立抗心衰方。該方以黃芪為君藥，補(bǔ)氣益心，利水消腫；麥冬養(yǎng)陰生津、除煩安神，山茱萸味酸性溫，補(bǔ)益肝腎，收斂耗散的心氣，與麥冬同為臣藥；生蒲黃行血祛瘀，利水消腫，路路通行氣寬中，活血通絡(luò)利水，海藻化痰軟堅(jiān)利水，三者共為佐藥，三藥主治厘然，兼治互助，倍增活血化痰利水之功；桂枝和營通陽，化氣利水，為使藥。全方虛實(shí)兼顧，補(bǔ)瀉兼施，瘀、痰、水、氣并治，共奏益氣養(yǎng)陰，化痰祛瘀利水之效，甚合心衰的病機(jī)變化。

本研究顯示,觀察組可改善患者氣短喘息、乏力、咳嗽咳痰、胸滿腹脹、口渴咽干、自汗盜汗、面浮肢腫、小便不利、手足心熱、面色及口唇紫暗等臨床癥狀,且總有效率為88%,優(yōu)于對(duì)照組。觀察組對(duì)患者NYHA心功能分級(jí)療效、6 min步行試驗(yàn)、MLHFQ的改善程度均優(yōu)于對(duì)照組,說明抗心衰方聯(lián)合慢性心衰標(biāo)準(zhǔn)化治療對(duì)CHF臨床癥狀、心功能及預(yù)后的改善較單純西藥治療效果更佳。

有研究發(fā)現(xiàn),CHF過程中常伴有心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷、心肌細(xì)胞重構(gòu)及心肌纖維化的病理過程。因此,通過檢測外周血抗氧化應(yīng)激、心肌重構(gòu)等相關(guān)指標(biāo),可能有助于評(píng)估CHF患者的病情及預(yù)后[9]。目前,臨床常用NT-proBNP評(píng)價(jià)CHF的嚴(yán)重程度及預(yù)后[10],LVEF、LVEDD、LVESD常用來反映心臟的結(jié)構(gòu)和功能[11]。這些指標(biāo)可以評(píng)估CHF患者的心功能情況。本研究結(jié)果顯示,經(jīng)治療,2組NT-proBNP水平均明顯下降(P<0.01),且觀察組低于對(duì)照組(P<0.01);2組LVEDD、LVESD、LVEF均有改善(P<0.01),觀察組改善程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05,P<0.01)。由此可見,抗心衰方可能通過抑制CHF患者的左室心肌重塑進(jìn)程,提高心功能。sST2是心肌細(xì)胞、心肌成纖維細(xì)胞受機(jī)械應(yīng)力、負(fù)荷變化時(shí)分泌的一種敏感心肌蛋白,通過促進(jìn)氧化應(yīng)激和炎癥,參與心肌重塑[12]。sST2可以通過中和IL-33,抑制IL-33/ST2L信號(hào)通路的心臟保護(hù)作用,該指標(biāo)升高與心輸出量減弱有關(guān),可作為CHF死亡的預(yù)測指標(biāo)[13]。sST2還能促進(jìn)干擾素γ和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的表達(dá),促進(jìn)心肌纖維化及心室重構(gòu)[14]。本研究結(jié)果顯示,經(jīng)治療,2組sST2水平均有明顯下降(P<0.01),且觀察組低于對(duì)照組(P<0.01)。由此可見,抗心衰方可能通過抑制CHF患者心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),抑制左室心肌重塑和心肌細(xì)胞纖維化,保護(hù)心肌細(xì)胞。

諸多研究證據(jù)表明,機(jī)體氧化應(yīng)激水平與心肌重構(gòu)的進(jìn)展密切相關(guān)[15]。氧化應(yīng)激參與CHF的進(jìn)展,是生物體促氧化與抗氧化之間平衡的打破,傾向于氧化,導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷。因此,調(diào)節(jié)內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)可能作為CHF的一種治療策略。SOD是機(jī)體的抗氧化酶,可清除氧自由基,有效反映心肌細(xì)胞對(duì)抗脂質(zhì)過氧化的能力。GPx是機(jī)體的過氧化物分解酶,能清除羥基自由基,降解過氧化物,防止細(xì)胞和組織損傷。HO-1、NQO-1是內(nèi)源性抗氧化物,研究發(fā)現(xiàn)[16]HO-1可參與血小板聚集、心肌細(xì)胞凋亡及心肌肥大等過程。國外研究[17]也發(fā)現(xiàn)通過藥物和基因誘導(dǎo)HO-1的表達(dá)能夠有效保護(hù)血管內(nèi)皮,其代謝產(chǎn)物具有抗氧化、抑制炎癥和細(xì)胞凋亡的作用,在氧化損傷的病理狀態(tài)下保護(hù)細(xì)胞,抑制心肌重塑。因此,SOD、GPx、HO-1、NQO-1的表達(dá),可以反映體內(nèi)抗氧化應(yīng)激能力[18]。研究結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,觀察組可進(jìn)一步提高內(nèi)源性抗氧化應(yīng)激因子水平(P<0.01),由此可見,抗心衰方可能通過清除氧自由基,改善體內(nèi)抗氧化能力,從而調(diào)控CHF患者的氧化應(yīng)激反應(yīng),抑制心肌重構(gòu),保護(hù)心肌細(xì)胞。

綜上所述,抗心衰方治療氣陰兩虛、痰瘀水停型CHF患者有一定的效果,能夠改善患者臨床癥狀、心功能水平及預(yù)后,且安全性良好,其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)內(nèi)源性抗氧化應(yīng)激系統(tǒng),減少氧化應(yīng)激損傷、改善抗氧化能力,延緩心肌重構(gòu)有關(guān)。但本研究也存在一定的局限性,如隨訪時(shí)間不夠長,樣本量較小,后期我們將對(duì)患者延長隨訪時(shí)間,擴(kuò)大樣本量,進(jìn)一步探討本方保護(hù)心肌細(xì)胞的分子機(jī)制。