益氣活血方對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死后心力衰竭患者心肌纖維化的影響

張丞波,張?zhí)K潔,楊月東,沈建平

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院,江蘇 南京 210028;2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,江蘇 南京 210028;3.江蘇省中醫(yī)藥研究院心血管科,江蘇 南京 210028)

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病中的一種嚴(yán)重病變亞型，近年來(lái)我國(guó)STEMI的發(fā)病率呈快速增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)[1]。急性心肌梗死后心力衰竭(簡(jiǎn)稱心梗后心衰)是指心肌梗死后30 min心內(nèi)膜下心肌即出現(xiàn)不可逆的壞死[2],伴隨而來(lái)的細(xì)胞凋亡、炎性損傷、能量代謝障礙等一系列復(fù)雜的病理生理改變,嚴(yán)重影響心臟的收縮和舒張功能,進(jìn)而出現(xiàn)心力衰竭[3]。目前,即使早期開通血管,加上規(guī)范化的藥物治療,心梗后心衰的發(fā)病率仍然較高[4]，對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生不利影響。心肌纖維化作為STEMI后的代償性改變，能夠有助于防止心臟破裂的發(fā)生，但過度的瘢痕增生亦會(huì)降低心室的順應(yīng)性，影響心肌正常的舒縮功能,從而引發(fā)各種惡性結(jié)局如心力衰竭等。研究表明,炎性損傷、細(xì)胞凋亡等是心肌纖維化的重要途徑[5]。

益氣活血方是江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院顧景琰教授治療慢性心力衰竭的經(jīng)驗(yàn)方,對(duì)心梗后心衰患者具有較好的臨床療效。前期研究表明,益氣活血方可減輕H2O2誘導(dǎo)的乳鼠心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激,并具有抑制心肌細(xì)胞凋亡的作用[6]。本研究旨在評(píng)價(jià)益氣活血方對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死后心力衰竭患者炎性損傷和心肌纖維化的影響,以期為急性心梗后心衰的臨床診療提供新的思路。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2019年2月至2021年1月在南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院就診的44例急性ST段抬高型心肌梗死后心力衰竭、均在12 h內(nèi)開通罪犯血管、中醫(yī)辨證為氣虛血瘀證患者作為研究對(duì)象,按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組各22例。其中對(duì)照組1例死亡,1例要求退出研究;觀察組1例失訪。最終共完成41例,對(duì)照組20例,觀察組21例。2組患者性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、合并癥、罪犯血管、Killip分級(jí)[1]比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究經(jīng)南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(倫理批號(hào):2018LWKY073)。

表1 2組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline information of patients in the two

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn),參照《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[1]，①急性心肌缺血癥狀：胸痛呈絞榨樣，位于胸骨后或心前區(qū)，疼痛持續(xù)10～20 min以上，可伴有頸肩背部及左上肢放射痛，部分患者可見惡心、嘔吐、大汗、呼吸困難甚至?xí)炟实龋跛岣视桶Y狀不能完全緩解；②心電圖改變：典型變化為ST段弓背向上型抬高(部分患者可伴有病理性Q波、R波減低)，對(duì)應(yīng)導(dǎo)聯(lián)ST段可見鏡像性壓低；③血清學(xué)及影像學(xué)證據(jù)：急性期心肌損傷標(biāo)志物動(dòng)態(tài)升高，如肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白T等；超聲心動(dòng)圖提示階段性室壁運(yùn)動(dòng)障礙。

心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn),參照《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》[7],①癥狀：不同程度的呼吸困難(勞力性呼吸困難、端坐呼吸、夜間陣發(fā)性呼吸困難、急性肺水腫等)，咳嗽咳痰(粉紅色泡沫樣痰)甚至咯血，乏力，疲倦，運(yùn)動(dòng)耐量減低，頭暈，心慌，少尿等；②體征：肺部啰音，心臟雜音(二尖瓣關(guān)閉不全所致的反流性雜音、肺動(dòng)脈瓣區(qū)第二心音亢進(jìn)、第三第四心音奔馬律等)，身體低垂部位對(duì)稱性凹陷性水腫，頸靜脈充盈等；③超聲心動(dòng)圖：心臟功能減退，如左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低，舒張期心室充盈速度比值(E/A)<1.2，心臟結(jié)構(gòu)改變；④胸部CT：肺水腫、肺淤血表現(xiàn)，胸腔積液；⑤50 歲以下患者N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)水平>450 ng·L-1，50歲以上>900 ng·L-1，75歲以上>1 800 ng·L-1。同時(shí)采用Killip分級(jí)法評(píng)估患者心功能[1]，①Ⅰ級(jí)：未見明顯心力衰竭表現(xiàn)；②Ⅱ級(jí)：有心力衰竭的癥狀、體征，肺部可聞及少量濕性啰音；③Ⅲ級(jí)：出現(xiàn)急性肺水腫(呼吸困難、端坐呼吸、咯粉紅色泡沫樣痰等)表現(xiàn)，肺部可聞及廣泛干濕性啰音；④Ⅳ級(jí)：不同程度的血流動(dòng)力學(xué)障礙如心源性休克等。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》[8]氣虛血瘀證的證候標(biāo)準(zhǔn),主癥:胸部刺痛,氣短乏力,心悸;次癥:語(yǔ)聲低微,面白少華,活動(dòng)后勞累,自汗,面部、口唇色暗或青紫,肌膚甲錯(cuò);舌脈:舌質(zhì)暗,有瘀斑、瘀點(diǎn),舌下脈絡(luò)青紫,脈細(xì)弱,澀或結(jié)、代。具備胸痛,加其他2項(xiàng)主癥,2項(xiàng)次癥,即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)及脫落標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合STEMI及中醫(yī)氣虛血瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡18～80歲;③發(fā)病12 h內(nèi);④罪犯血管開通,心肌梗死冠脈內(nèi)溶栓治療(Thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)血流3級(jí);⑤Killip分級(jí)心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí);⑥LVEF<50%;⑦所有患者簽署知情同意書。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他原因?qū)е碌男牧λソ?②伴有嚴(yán)重惡性心律失常影響血流動(dòng)力學(xué)、心源性休克或機(jī)械并發(fā)癥;③重度瓣膜狹窄或關(guān)閉不全;④合并風(fēng)濕、慢性阻塞性肺病等慢性疾病;⑤合并嚴(yán)重肝腎功能、肺功能不全,嚴(yán)重腦血管病變;⑥合并中、重度貧血,凝血功能障礙;⑦伴有惡性腫瘤,精神疾病;⑧已知對(duì)本藥物中的成分過敏。

1.3.3 脫落標(biāo)準(zhǔn) ①依從性差,未按要求服藥者;②納入后資料不完全或失訪者;③主動(dòng)退出研究者。

2 方法

2.1 治療方法

基礎(chǔ)治療:明確診斷后予監(jiān)護(hù)吸氧，關(guān)注生命體征，發(fā)病12 h內(nèi)予圍術(shù)期抗血小板治療，口服阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥有限公司，每片100 mg)300 mg+替格瑞洛(阿斯利康制藥有限公司,每片90 mg)180 mg+阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，每片20 mg)40 mg。排除手術(shù)禁忌后即刻行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈造影及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)。操作步驟：右側(cè)橈動(dòng)脈局部麻醉后穿刺，置入動(dòng)脈鞘，經(jīng)鞘管引入造影導(dǎo)管，行選擇性左、右冠狀動(dòng)脈造影，明確狹窄閉塞部位后插入指引導(dǎo)管，在導(dǎo)絲指引下行球囊擴(kuò)張及支架植入術(shù)，術(shù)中酌情行血管內(nèi)超聲檢查指導(dǎo)手術(shù)。支架安放成功后，確認(rèn)血流通暢，TIMI血流3級(jí)，術(shù)后穿刺部位加壓包扎，即刻復(fù)查心電圖，術(shù)后常規(guī)水化減輕造影劑損害。同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行健康教育及基礎(chǔ)對(duì)癥治療。

對(duì)照組:予阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥有限公司，每片100 mg)100 mg，每日1次；替格瑞洛(阿斯利康制藥有限公司，每片90 mg)90 mg，每日2次；阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，每片20 mg)20 mg，每日1次。根據(jù)血壓、心率考慮使用調(diào)整血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)、β受體阻滯劑(β-RB)、醛固酮受體拮抗劑。

觀察組:在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用益氣活血方(藥物組成：生黃芪20 g，紫丹參20 g，紅景天15 g，黨參10 g，肉桂3 g，麥冬10 g，五味子10 g，玉竹10 g，赤芍10 g)，由南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中藥煎藥室統(tǒng)一提供，每劑2袋，每袋100 mL，每日早、晚餐后30 min口服。

2組均連續(xù)治療12周。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 中醫(yī)證候積分及療效評(píng)價(jià) 治療前后記錄2組患者中醫(yī)氣虛血瘀證量化積分,參照《慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》[8]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9],主癥:胸部刺痛,氣短乏力,心悸;次癥:語(yǔ)聲低微,面白少華,活動(dòng)后勞累,自汗,面部、口唇色暗或青紫,肌膚甲錯(cuò)。將主癥按無(wú)、輕、中、重度分別記0、2、4、6分,次癥按無(wú)、輕、中、重度分別記0、1、2、3分。積分越高,癥狀越嚴(yán)重。

療效評(píng)價(jià):①顯效:胸痛、胸悶、乏力等癥狀及肺部濕啰音消失,中醫(yī)證候積分減少≥70%;②有效:胸痛、胸悶、乏力等癥狀基本消失,肺部濕啰音較前好轉(zhuǎn),中醫(yī)證候積分減少≥30%，<70%;③無(wú)效:胸痛、胸悶、乏力等癥狀及肺部濕啰音無(wú)明顯改善,甚至加重,中醫(yī)證候積分減少<30%?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 治療前后取患者清晨空腹血5 mL,以3 000 r·min-1離心10 min,取上清,采用ELISA法檢測(cè)人血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)和N末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平,試劑盒購(gòu)自蘇州卡爾文生物科技有限公司,貨號(hào)為CK-E05264H、CK-E65981H、CK-E10140H、CK-G54879M,檢測(cè)儀器為FT-SY96S酶標(biāo)儀,嚴(yán)格按照試劑盒說明操作。

2.2.3 心功能指標(biāo) ①6 min步行試驗(yàn)(6 Minutes walk test, 6MWT):試驗(yàn)前患者休息至少15 min,選擇一段長(zhǎng)60 m的平直硬質(zhì)路面,囑患者以最快步行速度前進(jìn),計(jì)時(shí)6 min,測(cè)量患者總步行距離。450～550 m為輕度心功能不全;150～450 m為中度心功能不全;<150 m為重度心功能不全。②超聲心動(dòng)圖:由同一位經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化培訓(xùn)的超聲專業(yè)醫(yī)師按常規(guī)操作進(jìn)行超聲檢查。采用GE彩色多普勒超聲診斷儀(型號(hào):Vivid q),探頭頻率3.5 Hz,采集胸骨旁左心室長(zhǎng)軸、短軸(二尖瓣水平、乳頭肌水平、心尖水平)和心尖(四腔心、三腔心、兩腔心)切面。在胸骨旁左室長(zhǎng)軸切面測(cè)量左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心房前后徑(LAD)和左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)。

2.2.4 心肌纖維化指標(biāo) 采用SIEMENS 3.0T磁共振及32通道表面相控陣心臟線圈,運(yùn)動(dòng)自動(dòng)矯正反轉(zhuǎn)恢復(fù)真實(shí)穩(wěn)態(tài)自由進(jìn)動(dòng)T1 mapping序列,按參考文獻(xiàn)[10]進(jìn)行掃描、圖像處理。根據(jù)紅細(xì)胞比容(hematocrit)及左室基底段、中間段及心尖段層面的心肌及血池增強(qiáng)前、后的平均縱向弛豫時(shí)間(T1)值,按以下公式計(jì)算細(xì)胞外容積(ECV)。

其中，T1 myo post為心肌增強(qiáng)后的T1值;T1 myo pre為心肌增強(qiáng)前的T1值;T1 blood post為血池增強(qiáng)后的T1值;T1 blood pre為血池增強(qiáng)前的T1值。

2.2.5 主要心血管不良事件 治療前后監(jiān)測(cè)心電圖,記錄支架內(nèi)血栓事件、惡性心律失常、再次血運(yùn)重建、再發(fā)性急性心肌梗死(Acute myocardial infarction,AMI)、死亡等主要心血管不良事件。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

結(jié)果見表2。

表2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores between 2 groups before and after treatment

3.2 2組患者中醫(yī)臨床療效比較

結(jié)果見表3。

表3 2組患者中醫(yī)臨床療效比較Table 3 Comparison of clinical efficacy of TCMsymptoms between 2 groups

3.3 2組患者治療前后炎性指標(biāo)比較

結(jié)果見表4。

表4 2組患者治療前后Lp-PLA2、hs-CRP及IL-6水平比較Table 4 Comparison of Lp-PLA2, hs-CRP and IL-6 levels between 2 groups before and after

3.4 2組患者治療前后心功能指標(biāo)比較

結(jié)果見表5。

表5 2組患者治療前后心功能指標(biāo)比較Table 5 Comparison of cardiac function indexes between 2 groups before and after

3.5 2組患者治療前后心肌纖維化指標(biāo)比較

結(jié)果見表6。

表6 2組患者治療前后心肌纖維化指標(biāo)比較Table 6 Comparison of myocardial fibrosis indexesbetween 2 groups before and after

3.6 主要心血管不良事件

對(duì)照組出現(xiàn)惡性心律失常1例,再發(fā)性AMI1例；觀察組出現(xiàn)惡性心律失常1例。2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

4 討論

心梗后心衰病情兇險(xiǎn),合并癥多,即使早期開通血管,仍有極高的致死和致殘率。近年來(lái),ARNI、β-RB、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(S-GLT2)抑制劑等藥物的廣泛應(yīng)用可明顯改善心衰患者的預(yù)后，但由于梗死部位、再灌注時(shí)間、炎癥反應(yīng)等因素,心梗后心衰患者死亡率遠(yuǎn)高于非心衰患者。臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn),心梗后心衰患者氣虛血瘀證為多,《醫(yī)林改錯(cuò)》云:“元?dú)饧忍?必不能達(dá)于血管,血管無(wú)氣,必停留而瘀”[11]。本研究采用的益氣活血方前期研究已證實(shí)能改善保留射血分?jǐn)?shù)的心衰患者左室功能和6MWT,同時(shí)改善心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡[6]。方中黃芪、丹參為君藥,補(bǔ)氣升陽(yáng)，活血化瘀，是治療氣虛血瘀證最常用的藥對(duì)組合，現(xiàn)代藥理學(xué)表明,在心肌梗死急性期,黃芪甲苷可以通過抑制炎癥反應(yīng)的“瀑布效應(yīng)”解除心肌頓抑[12]；丹參中主要化學(xué)成分丹酚酸B、丹參素,可以提高內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)功能[13],減輕心肌炎癥水平，抑制細(xì)胞凋亡,改善心肌缺血再灌注損傷[14]。紅景天益氣活血,通脈平喘;黨參溫補(bǔ)陽(yáng)氣,養(yǎng)陰生津;肉桂補(bǔ)火助陽(yáng),三藥配伍,溫陽(yáng)補(bǔ)氣,使泉源有根,陽(yáng)氣得載,升運(yùn)無(wú)窮。紅景天中的重要成分紅景天苷被證實(shí)能減少心肌梗死面積,改善氧化應(yīng)激,抗細(xì)胞凋亡[15]。黨參能夠改善心力衰竭大鼠射血分?jǐn)?shù),左室短軸收縮率,并且能夠擴(kuò)冠,增加血流量[16],與肉桂合用能提高每搏量,改善低心排出量。赤芍活血止痛,配伍麥冬、五味子、玉竹補(bǔ)腎養(yǎng)血,益氣生津。全方共奏益氣活血,養(yǎng)陰生津之效。本研究結(jié)果顯示,益氣活血方可明顯改善患者胸部刺痛、氣短乏力、語(yǔ)聲低微、活動(dòng)后勞累、自汗、肌膚甲錯(cuò)等癥狀，具有較好的臨床療效。同時(shí)，益氣活血方可顯著降低NT-proBNP含量,提高LVEF,增加6MWT距離，提示益氣活血方可改善心梗后心衰患者的心功能，該結(jié)果與辛玲等[17]研究結(jié)果一致。

心肌梗死后心臟的修復(fù)過程主要分為3個(gè)階段:炎癥期、纖維增殖期及穩(wěn)定期。心肌梗死急性期,大量炎性因子釋放,激活體內(nèi)免疫應(yīng)答,吞噬壞死細(xì)胞,隨后血管內(nèi)皮修復(fù)、成纖維細(xì)胞生成,引起心肌纖維化。最終心肌壞死區(qū)域被交聯(lián)纖維形成的瘢痕組織取代,保持動(dòng)態(tài)穩(wěn)定[18]。在心肌細(xì)胞凋亡、纖維化逐步加劇的過程中,梗死區(qū)域室壁變薄,張力下降,心室逐步擴(kuò)大,泵功能下降,心梗后心衰由此發(fā)生。故早期阻斷炎癥反應(yīng),抑制促炎因子的釋放,將有助于抑制心肌纖維化,改善心肌梗死后泵衰竭的不良結(jié)局。Lp-PLA2是一種具有血管炎癥的特異性的新型炎癥標(biāo)志物,與動(dòng)脈斑塊的發(fā)生發(fā)展、穩(wěn)定性、冠脈病變程度及AMI預(yù)后密切相關(guān)[19]。hs-CRP,IL-6等促炎因子與斑塊破裂,急性血栓事件密切相關(guān),同時(shí)也是誘發(fā)或加重心力衰竭重要因素[20]。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療后Lp-PLA2、hs-CRP、IL-6均顯著低于對(duì)照組,提示益氣活血方可降低心梗后心衰患者的炎癥水平，該結(jié)果與胡芳等[21]研究結(jié)果一致。

心肌纖維化是心梗后心衰的病理生理基礎(chǔ)的重要環(huán)節(jié)。近年來(lái),心臟磁共振成像(Cardiac magnetic resonance imaging,CMR)已逐步取代心肌活檢成為診斷心肌纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)。CMR T1 mapping技術(shù)敏感性高,可早期定量評(píng)估心肌纖維化,其中心肌增強(qiáng)前、后ECV和T1值可反映心肌纖維化程度,有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值[22]。ECV可以抵消磁場(chǎng)、造影劑、腎小球?yàn)V過率等因素,是相對(duì)穩(wěn)定的心肌定量標(biāo)記物。T2受年齡、功能等多種因素干擾,同時(shí)與ECV相關(guān)性不大,故本研究未采用。本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組ECV和T1值顯著低于對(duì)照組,提示益氣活血方可抑制心梗后心衰患者的心肌纖維化，該結(jié)果與褚福永等[23]、王新東等[24]研究結(jié)果一致。

綜上所述,益氣活血方可改善患者臨床癥狀,降低炎癥反應(yīng),抑制心肌纖維化,具有潛在的改善預(yù)后作用。但由于本實(shí)驗(yàn)觀察時(shí)間較短、單中心、樣本量較小等原因,并未將病死率、再住院率、全因死亡等硬終點(diǎn)納入統(tǒng)計(jì),今后將進(jìn)行多中心、大樣本研究,以進(jìn)一步完善研究結(jié)果,尋找高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。