針刺治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的機制探討

叢紅梅,駱 靜,周勝紅

(1. 山東中醫(yī)藥大學針灸推拿學院,山東 濟南 250014;2. 濟南市市中區(qū)人民醫(yī)院,山東 濟南 250002;3. 山東省中醫(yī)藥研究院,山東 濟南 250013)

圍絕經(jīng)期抑郁癥又叫女性更年期抑郁癥,是指女性在絕經(jīng)前后出現(xiàn)的一種情緒和心理困境,是更年期女性的常見病之一。一般認為該病的發(fā)病原因與卵巢功能下降、雌激素水平銳減和內(nèi)分泌代謝紊亂有關,患者多在50歲左右,癥狀主要表現(xiàn)在精神和情緒方面[1],如態(tài)度異常悲觀、心情沮喪、精神緊張、思維遲鈍和認知能力下降等[2],其治療目前多以性激素治療為主。研究表明,激素療法雖然能夠有效緩解由于激素不足所造成的內(nèi)分泌紊亂以及其所帶來的各種心理和生理不適,但因具有不良反應多、價格昂貴、療效滯后、易于成癮、復發(fā)率高等缺點,常導致患者的依從性差[3]。而在激素療法的強烈對比下,針刺療法安全有效、不良反應低,符合“綠色醫(yī)療”的發(fā)展趨勢。目前,雖然越來越多的臨床試驗表明針刺治療圍絕經(jīng)期抑郁癥是有效的,但由于其科學機制闡述尚未達成共識,導致其臨床應用和推廣情況并不十分理想。本文綜合近年來的相關研究文獻就針刺治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的科學機制進行探討分析,為針刺治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的科學研究和臨床應用提供更多的理論支持。

1 針刺療法對神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)

1.1針刺療法對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié) 在圍絕經(jīng)期抑郁癥病發(fā)機制的研究中,學者們提出了很多科學性的假說,其中單胺假說是當下絕大多數(shù)人較為理解并且接受的一種標志性的推理解釋[4],該假說的中心思想是圍絕經(jīng)期抑郁癥的發(fā)生是由于腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少、含量下降所致。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)主要由兩大類構成,一類是吲哚胺,主要是5-羥色胺(5-HT),另一類是兒茶酚胺,主要包括去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)和腎上腺素等。目前研究發(fā)現(xiàn)5-HT作為一種強效收縮刺激劑廣泛存在于大腦皮質(zhì)及神經(jīng)突觸內(nèi),是導致圍絕經(jīng)期抑郁癥發(fā)生厥功至偉的一種神經(jīng)遞質(zhì)[5],在調(diào)節(jié)情緒和行為中發(fā)揮著重要作用。NE不僅對大腦內(nèi)部的獎勵系統(tǒng)、學習區(qū)域和記憶區(qū)域有直接影響[6],還可以作為一種腎上腺素受體激動劑結合并激動相關受體來興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)使人產(chǎn)生愉悅開心等情緒[7]。研究表明,中樞神經(jīng)系統(tǒng)的低水平NE可導致抑郁[8]。DA作為一種神經(jīng)傳導介質(zhì),其不僅可以調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)多種生理功能,還可以作為NE的前身[9],參與大腦的獎賞系統(tǒng),用于傳達愉悅興奮等情感消息,與人的心情和感覺息息相關。DA缺乏會降低患者的興奮感和愉悅感,使其出現(xiàn)壓抑和焦慮等癥狀,也就是我們所說的“快樂缺乏癥”。大量研究[10-12]發(fā)現(xiàn),針刺百會、腎俞等穴位可以使抑郁模型大鼠5-HT、DA及NE含量顯著增加,緩解大鼠海馬內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平的下降從而發(fā)揮抗圍絕經(jīng)期抑郁的療效。

1.2針刺療法對氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié) 氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)是一類在神經(jīng)元之間傳遞消息發(fā)揮神經(jīng)遞質(zhì)功能的氨基酸,分為興奮性和抑制性兩類。谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)含量最大的興奮性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì),儲存在軸突末梢內(nèi),神經(jīng)沖動傳導時被迅速釋放至突觸后膜從而產(chǎn)生興奮效應。γ-氨基丁酸是一種至關重要的抑制性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì),對神經(jīng)元的興奮程度有著重要的抑制性調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn),谷氨酸和γ-氨基丁酸含量水平異?？赡苁菄^經(jīng)期抑郁癥發(fā)病機制之一[13],而針刺療法能夠作用于抑郁模型大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)通過差遣神經(jīng)遞質(zhì)如顯著上調(diào)谷氨酸水平、顯著下調(diào)γ-氨基丁酸的水平[14],從而來改善圍絕經(jīng)期抑郁癥狀。

2 針刺療法促進神經(jīng)元生成與修復

神經(jīng)可塑性假說主要內(nèi)容是大腦具有無可比擬的適應性,其認為腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和環(huán)磷腺苷效應元件結合蛋白(CREB)等與圍絕經(jīng)期抑郁癥有著不可分割的關系[4]。BDNF是一種具有抑制大腦細胞凋亡、促進腦細胞正常成長及發(fā)揮功能的特異性蛋白,其大量存在于大腦和外圍神經(jīng)系統(tǒng),特別是擁有改善情緒和心理困境效用的中樞神經(jīng)部位如下丘腦及海馬[15],在圍絕經(jīng)期抑郁癥的產(chǎn)生以及發(fā)展歷程中發(fā)揮著重要的影響。BDNF可以促使新的神經(jīng)元生成,營養(yǎng)現(xiàn)有的神經(jīng)元,推動神經(jīng)元的損傷修復;同時BDNF還可以促進突觸生長發(fā)育,增加突觸可塑性,進而影響長期增益效應,此為長期記憶形成過程的根本。BDNF缺乏會導致大腦神經(jīng)發(fā)育異常,影響患者的神經(jīng)發(fā)生及認知功能,進而誘導圍絕經(jīng)期抑郁癥的產(chǎn)生[16]。實驗結果顯示圍絕經(jīng)期抑郁癥患者海馬中的BDNF含量顯著下降[17],而BDNF腦灌注實驗可以明顯改善動物的焦躁壓抑等行為。CREB是大腦神經(jīng)細胞中廣泛存在的一種調(diào)節(jié)基因轉錄的“反應結合蛋白”[18]。它可以通過激活相關基因,調(diào)節(jié)其轉錄,從而加強細胞彼此之間的聯(lián)系,參與長期記憶的形成過程。研究表明,CREB可以通過刺激BDNF的表達來推動神經(jīng)組織修復,增強突觸可塑性,促進神經(jīng)元功能的恢復,有助于圍絕經(jīng)期抑郁癥的治療[19]。通過實驗發(fā)現(xiàn)對照組模型大鼠腦內(nèi)CREB、BDNF的含量[18-20]顯著降低,而針刺療法能夠顯著提升大鼠腦內(nèi)CREB、BDNF 的含量。說明針刺療法可以通過直接提高BDNF的含量或者通過推動CREB的表達來間接調(diào)節(jié)BDNF的水平,從而加速神經(jīng)元的生成與修復,以此來治療圍絕經(jīng)期抑郁癥。

3 針刺療法抑制神經(jīng)細胞凋亡

研究發(fā)現(xiàn),圍絕經(jīng)期抑郁癥患者的一系列心理和情緒的變化與大腦內(nèi)環(huán)境的改變,特別是海馬區(qū)的異常改變有關[21],而這種異常改變尤其是神經(jīng)方面的變化是由神經(jīng)細胞凋亡增加導致的[22]。因此,調(diào)整海馬區(qū)神經(jīng)細胞凋亡過程的紊亂,促進神經(jīng)元的損傷修復已經(jīng)成為控制圍絕經(jīng)期抑郁癥病情進展的方法之一。神經(jīng)細胞凋亡的發(fā)生需要各種基因和蛋白的喚醒、表達以及操作調(diào)整,而Bcl-2家族和Caspase家族的相關蛋白對細胞凋亡的影響舉足輕重[23]。

3.1針刺療法對Bcl-2家族的調(diào)節(jié) Bcl-2蛋白家族在調(diào)控細胞凋亡方面發(fā)揮主要作用,其對細胞凋亡的影響具有雙面性,如具有促進作用的Bax、Bid等及具有抑制作用的Bcl-2、Bcl-x等。其中Bcl-2與Bax可以通過蛋白之間的相互作用來控制凋亡的速度[24]。因此Bcl-2/Bax的比值對細胞凋亡強度的影響至關重要[22]。吳成舉等[25]證實,多種針刺均可增強Bcl-2蛋白表達,降低Bax蛋白表達,從而減少大鼠腦組織細胞凋亡的數(shù)目。王戈等[22]通過研究發(fā)現(xiàn)對照組模型大鼠海馬區(qū) Bcl-2含量下降,Bax含量上升,Bcl-2/Bax比值降低,說明細胞凋亡增多會誘導圍絕經(jīng)期抑郁狀態(tài)的發(fā)生;在針刺治療28 d之后,大鼠腦內(nèi)Bcl-2含量上調(diào),Bax含量下調(diào),Bcl-2/Bax比值明顯增大。這表明針刺療法可以促使Bcl-2/Bax比值升高,降低細胞凋亡的速度,從而發(fā)揮對圍絕經(jīng)期抑郁癥的治療作用。

3.2針刺療法對Caspase-3蛋白的調(diào)節(jié) Caspase家族是一類具備高度特異性的半胱氨酸蛋白水解酶,其與真核生物的細胞凋亡聯(lián)系緊密[23]。其中Caspase-3被稱為“凋亡執(zhí)行者”,其能夠對某些蛋白質(zhì)進行剪切活化從而來執(zhí)行細胞的凋亡[12]。荊秦等[12]通過研究發(fā)現(xiàn)圍絕經(jīng)期抑郁癥模型大鼠Caspase-3蛋白含量上升,而經(jīng)過28 d的針刺治療后,與對照組模型大鼠相比針刺組大鼠體內(nèi)Caspase-3蛋白含量明顯降低,這表明針刺療法能夠降低Caspase-3 的含量并以此來調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)細胞凋亡,從而使圍絕經(jīng)期抑郁癥得到有效調(diào)控。

4 針刺療法對信號通路的調(diào)節(jié)

4.1針刺療法對Notch信號通路的調(diào)節(jié) 由受體、配體、結合蛋白和下游靶基因構成的Notch信號通路在人體中廣泛存在并與細胞發(fā)育的各個過程有著廣泛而密切的關系,其主要通過鄰近細胞的膜蛋白受體與配體結合觸發(fā)相關信號的活化,從而激活下游靶基因的轉錄,發(fā)揮生物學效應,在細胞增殖分化以及衰老死亡等各個過程展現(xiàn)著舉足輕重的作用[26]。其中Notch1是主要受體之一,Jagged1是重要配體之一,Hes1是下游靶基因之一[27]。趙娜等[28]和張金培等[29]通過研究發(fā)現(xiàn)抑郁模型大鼠腦內(nèi)Notch1和Hes1表達明顯低于正常組。于雪萍等[30]通過針刺聯(lián)合電針刺激模型大鼠的穴位,發(fā)現(xiàn)針刺組大鼠腦組織Notch1、Hes1蛋白的濃度顯著增加。陶靜等[31]通過研究發(fā)現(xiàn)針刺療法能夠通過促進Jagged1和Hes1的含量上升,從而調(diào)節(jié)細胞的增殖和分化,進而推動大腦神經(jīng)功能的損傷修復。這表明針刺能夠調(diào)節(jié)Notch信號通路相關蛋白的表達并以此來調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞的增殖分化,治療圍絕經(jīng)期抑郁癥。

4.2針刺療法對Wnt信號通路的調(diào)節(jié) Wnt信號途徑存在遺傳學上的高度保守性,在動物的發(fā)育過程中展現(xiàn)著舉足輕重的作用,其組成部分包括Wnt蛋白、Wnt受體、Dishevelled蛋白、β-連鎖蛋白(β-catenin) 、糖原合成酶激酶3β (GSK-3β) 、APC蛋白等。Wnt蛋白作為一種糖蛋白可以通過胞間交流或者自體細胞間的交流來施展功效,其不僅對細胞的增殖分化和遷移起著巨大的調(diào)節(jié)作用[32],還可以推動β-catenin在細胞內(nèi)的含量增加。β-catenin是一類具有多種用途的蛋白質(zhì),其不僅可以作用于細胞質(zhì)膜的特化區(qū)域,用于傳達外界的信號,還可以激活具有推動細胞分裂增殖功能的基因并促進其發(fā)揮作用。GSK-3β作為一類蛋白激酶其分布范圍可以遍布于各種細胞中,其可以作用于β-catenin上,引起β-catenin磷酸化,而β-catenin上被磷酸化的氨基酸序列發(fā)生變異則可能誘導圍絕經(jīng)期抑郁癥的發(fā)生[33]。研究顯示,圍絕經(jīng)期抑郁癥模型大鼠體內(nèi)Wnt信號通路組成蛋白的含量與正常組相比存在顯著變化[34],其組成部分中的Wnt蛋白、β-catenin水平下降, GSK-3β的含量水平上升,而荊秦等[35]通過實驗發(fā)現(xiàn)針刺可以顯著提高大鼠腦內(nèi)β-catenin的含量,降低GSK-3β的含量。這表明針刺療法可以調(diào)控Wnt信號途徑中的組成蛋白的表達水平從而改善圍絕經(jīng)期抑郁狀態(tài)。

5 針刺對HPA軸的調(diào)節(jié)

神經(jīng)內(nèi)分泌負反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)失常特別是下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能亢進是導致圍絕經(jīng)期抑郁癥發(fā)生的一個關鍵因素[36]。圍絕經(jīng)期抑郁癥患者最明顯的變化是卵巢功能的衰退,卵泡數(shù)量銳減,雌激素含量嚴重不足,從而導致下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸負反饋調(diào)節(jié)功能下降[37],造成下丘腦功能亢進,促性腺激素釋放激素(GnRH)水平上升,進而刺激垂體引起可以促進卵泡數(shù)量增多性能成熟的促黃體生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)等激素的分泌水平增多[38],引起HPO軸功能紊亂失調(diào)。而由于下丘腦功能亢進,導致促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)含量增加,誘導垂體前葉釋放大量的促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH),ACTH在外周的腎上腺皮質(zhì)發(fā)揮作用,誘使腎上腺分泌大量的腎上腺皮質(zhì)激素(CORT),引起HPA軸功能亢進[39]。CORT分為鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素(GC),CORT大量分泌導致GC釋放量增加,而分泌增多的GC會去結合變異種類的糖皮質(zhì)激素受體(GR),來控制HPA軸的功能表達以期望其恢復至原有水準[40]。同時過度表達的HPA 軸阻礙β-內(nèi)啡肽(β-EP)發(fā)揮作用。β-EP是一類擁有高活性的阿片樣激動劑,其不僅可以發(fā)揮減輕疼痛、抗抑郁和緩解壓力的作用,還可以調(diào)節(jié)HPO軸和HPA軸,使其紊亂的功能逐漸恢復正常[41]。

相關實驗研究表明,針刺療法可以通過以下四個方面來實現(xiàn)對HPA軸的良性調(diào)節(jié),從而治療圍絕經(jīng)期抑郁癥:第一,蔣希榮等[37]通過研究發(fā)現(xiàn)針刺組較模型組E2含量顯著增加,而FSH、LH、GnRH含量卻顯著下降。這表明針刺療法可以通過促進雌激素的分泌,控制FSH、LH的分泌從而調(diào)控紊亂的HPO軸,以此來抑制GnRH過度表達,間接調(diào)控HPA軸的功能。第二,蔣希榮等[39]的研究發(fā)現(xiàn)與對照組模型大鼠相比較,針刺組大鼠體內(nèi)的CRH、ACTH、CORT水平均明顯下降。表明針刺療法可以通過降低CRH、ACTH、CORT的水平來使過度表達的HPA軸逐漸恢復至正常水平。第三,皇甫偉玲等[40]通過研究發(fā)現(xiàn)與對照組模大鼠相比較,針刺組大鼠的GR水平明顯增加。這表明針刺療法可以提高GR水平并以此來調(diào)控HPA軸。第四,蔣希榮等[37,41]通過研究發(fā)現(xiàn)針刺組β-EP含量較模型組明顯增加。這表明針刺療法可以通過提高β-EP含量,更好地發(fā)揮對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)尤其是HPO軸和HPA軸的良性調(diào)節(jié)作用。

6 針刺對炎癥反應的調(diào)節(jié)

圍絕經(jīng)期抑郁癥發(fā)病機制的另一個重要假說是細胞因子假說,其內(nèi)容是該種病癥的產(chǎn)生常伴隨有不同等級水平的炎癥反應,且與之相關的炎性細胞因子表達水平亦發(fā)生了某種程度的改變。細胞因子是由單核巨噬細胞或者其他器官的細胞產(chǎn)生的一種可以聯(lián)系相關受體調(diào)節(jié)細胞增殖發(fā)育及機體免疫應答的蛋白質(zhì)[42]。大量學者的研究證明:患有圍絕經(jīng)期抑郁癥的患者和動物模型的腦組織中均表現(xiàn)出炎癥反應[43],且與正常人相比,該病患者體內(nèi)抗炎性細胞因子如IL-10等比例下滑而促炎性細胞因子如白細胞介素(IL)-1β和IL-6等含量增加[44]。王玉等[42]的實驗研究通過與對照組抑郁模型大鼠相比較發(fā)現(xiàn)針刺組大鼠的血清內(nèi) IL-1β、IL-6顯著減少而IL-10卻顯著增加。多項研究證實針灸能夠通過減少促炎性細胞因子水平、增加抗炎性細胞因子水平來減輕抑郁癥狀[45-47]。因此針刺療法可以通過操縱調(diào)整炎性細胞因子水平來改善炎癥反應進而發(fā)揮抗圍絕經(jīng)期抑郁癥的效果。

NF-κB是一種蛋白質(zhì)復合物,可以調(diào)控相關炎性細胞因子的表達水平,是自身炎癥和免疫反應中不可或缺的一部分。大量文獻表明針刺療法能夠阻礙NF-κB信號通路,進而使圍絕經(jīng)期抑郁癥模型大鼠海馬內(nèi)促炎性細胞因子的比例下滑,起到抗炎效果[48]。NLRP3炎性小體作為自身免疫系統(tǒng)中至關重要的一部分在機體免疫應答和疾病產(chǎn)生的過程中發(fā)揮著舉足輕重的作用,其構成成分包括半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1前體(pro-Caspase-1)[49]。研究發(fā)現(xiàn),NLRP3炎性小體可以喚醒Caspase-1,導致其自切割并活化,從而推動IL-1β和其他炎性因子釋放與成熟,繼發(fā)炎性反應[50]。王紅梅等[49]通過研究發(fā)現(xiàn)與對照組模型大鼠相比,針刺組大鼠體內(nèi)NLRP3、ASC、Caspase蛋白的水平以及IL-β的比例較模型組明顯下滑,表明針刺療法不僅可以阻礙NF-κB信號通路,還可以在一定程度上降低NLRP3炎性小體相關蛋白的表達水平,從而間接調(diào)節(jié)炎性細胞因子表達水平,起到抗炎效果,治療圍絕經(jīng)期抑郁癥。

7 小 結

針刺療法因其治療相對安全、無明顯不良反應、治療效果顯著等優(yōu)勢成為科學研究的重點,在臨床上具有廣闊的發(fā)展前景。綜合當下的研究文獻來看,針刺療法對圍絕經(jīng)期抑郁癥的治療是多靶點、多通路、多維度的,其可以通過增加腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量,抑制海馬神經(jīng)細胞凋亡及HPA軸功能亢進,促進海馬神經(jīng)元的損傷修復,調(diào)控相關信號通路以及炎癥反應,從而改善圍絕經(jīng)期抑郁癥狀。

由于當下醫(yī)學界對于圍絕經(jīng)期抑郁癥的病發(fā)機制并沒有相對清晰的認知,所以目前針刺療法對圍絕經(jīng)期抑郁癥治療機制的研究是從眾多不同方向切入的,尚缺乏系統(tǒng)性,且研究大多注重單個靶點、單條通路,但是中醫(yī)強調(diào)人體自身的整體性,針刺對其的治療機制一定是全面且綜合的,并非是從單個靶點或者單條通路入手的,如針刺可以通過提高BDNF的含量來調(diào)節(jié)DA水平[51],又如針刺在調(diào)節(jié)細胞凋亡及抑制HPA軸功能亢進的過程中均有炎性細胞因子的參與[52],所以不僅需要密切關注圍絕經(jīng)期抑郁癥病發(fā)機制研究的最新形勢,還要注重針刺療法多個靶點、多個通路之間作用的聯(lián)系與交互。

另外,未來可圍繞腦腸軸、同型半胱氨酸等方向進一步研究針刺治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的潛在機制,為針刺治療機制研究提供新思路。而且不同針刺方法、不同腧穴發(fā)揮的作用大小亦不相同,未來研究或許可以從不同針刺方法、不同腧穴對此病的作用機制、當前及遠期治療效果方向入手,從而更周密、更系統(tǒng)地闡述針刺治療的作用機制及探究更優(yōu)的治療方案,提高圍絕經(jīng)期抑郁癥的臨床治療效果,從而為針刺療法治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的科學研究和臨床應用提供更多的數(shù)據(jù)支持。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。