金匱腎氣丸對2型糖尿病合并亞臨床甲狀腺功能減退患者胰島素抵抗的影響

張麗萍,王 芬,王 銳,王 磊,姜 旻,方 心,婁錫恩,張紹國

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院,北京 100029;2. 北京濟(jì)仁科技中心,北京 100016)

糖尿病和甲狀腺功能紊亂是最常見的內(nèi)分泌疾病。由于肥胖癥的增加和生活方式的改變,全球糖尿病患病率正在上升。而甲狀腺疾病與2型糖尿病密切相關(guān),甲狀腺疾病在2型糖尿病患者中更為普遍,其患病率在9.9%～48%之間,且2型糖尿病女性的患病率(31.4%)高于2型糖尿病男性的患病率(6.9%)[1]。甲狀腺激素會影響葡萄糖代謝和胰腺功能,而糖尿病也會影響甲狀腺功能。甲狀腺功能減退可導(dǎo)致胰島素抵抗。糖尿病患者中促甲狀腺素(TSH)對促甲狀腺激素釋放激素的反應(yīng)降低,導(dǎo)致伴隨的T3水平降低和甲狀腺功能減退[2]。因此,在管理2型糖尿病患者時,也應(yīng)該關(guān)注患者的甲狀腺功能。中醫(yī)認(rèn)為亞臨床甲狀腺功能減退(甲減)常表現(xiàn)為脾腎陽虛證候,2型糖尿病患者晚期也可出現(xiàn)腎陽虛的表現(xiàn),他們有著共同的發(fā)病機制,即腎陽不足,因此本研究選用具有溫補腎陽作用的金匱腎氣丸治療2型糖尿病合并亞臨床甲減的患者,并觀察其對患者胰島素抵抗及甲狀腺功能的影響。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn):采用世界衛(wèi)生組織(WHO)1999年2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn),空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L,和(或)隨機或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L,或既往有2型糖尿病病史。亞臨床甲減診斷標(biāo)準(zhǔn):依據(jù)我國2017版《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》,同時結(jié)合北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院檢驗科甲狀腺功能參考值范圍,選取亞臨床甲減(TSH≥10.0 mIU/L)的患者。

1.1.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[3]及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[4],辨證為腎陽虛證。主癥:腰膝酸軟,性欲減退,畏寒怕冷;次癥:神疲乏力,夜尿頻多,下肢浮腫,動則氣促,發(fā)槁齒搖;舌淡,苔白,脈沉遲,尺無力。具備以上主癥 2 項,次癥2項,同時符合舌象、脈象,即可診斷。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和辨證屬腎陽虛證2型糖尿病合并亞臨床甲減患者;FPG≤13.0 mmol/L。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 1型糖尿病及其他特殊類型糖尿病者;近1個月有糖尿病急性并發(fā)癥或合并感染者;妊娠期、哺乳期婦女;合并其他嚴(yán)重原發(fā)疾病者;中樞性或藥物性甲狀腺功能減退,正在服用的藥物可能影響甲狀腺功能者;合并精神/心理疾病者;對本研究用藥過敏者。

1.4脫落標(biāo)準(zhǔn) 依從性較差,不服從本研究安排者;臨床研究資料缺失影響觀察結(jié)果者;患者試驗中途自動或出現(xiàn)不可抗拒因素等視為脫落;試驗中出現(xiàn)嚴(yán)重肝腎功能損害、過敏等不良反應(yīng)未能完成研究者。

1.5一般資料 選取2019年1月—2021年 12 月在北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院就診的2型糖尿病合并亞臨床甲減患者120例為研究對象。采用隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組,每組60例,其中3例未按規(guī)定服藥按照脫落處理。實際對照組59例、治療組58例完成本次研究。治療組男7例,女51例;年齡35～73(55.8±9.1)歲;糖尿病病程1～8(4.67±1.97)年;亞臨床甲減病程1～9(3.82±2.42)年。對照組男9例,女50例;年齡33～74(54.4±10.0)歲;糖尿病病程1～9年(4.63±1.81)年;亞臨床甲減病程1～10(4.26±2.51)年。2組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

1.6治療方法 入組前2組受試者均給予糖尿病基礎(chǔ)干預(yù),包括飲食、運動控制,糖尿病患者教育,病情監(jiān)測等。合并高血壓者,入組前控制血壓正常,并在研究期間維持降壓藥治療。

1.6.1對照組 基礎(chǔ)治療+鹽酸二甲雙胍片(格華止,中美上海施貴寶制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20023370)0.5 g,3次/d,飯后口服。根據(jù)甲狀腺功能給予左甲狀腺素鈉片(優(yōu)甲樂,德國Merck KGaA,進(jìn)口藥品注冊證號H20140052,規(guī)格:50 μg)25～100 μg/d口服,調(diào)整左甲狀腺素鈉片劑量維持甲狀腺功能正常。

1.6.2治療組 在對照組基礎(chǔ)上加服金匱腎氣丸(北京同仁堂科技發(fā)展股份有限公司制藥廠,國藥準(zhǔn)字Z11020054),6 g/次,2次/d,治療12周。

1.7觀察指標(biāo)

1.7.1實驗室檢測指標(biāo) 檢測入組時及治療12周后FPG、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素及空腹C肽、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、TSH水平。使用穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA2-IR)評價胰島素抵抗程度,使用穩(wěn)定模型評估的胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA2-%β)評價胰島β細(xì)胞分泌功能,HOMA2-IR、HOMA2-%β可在HOMA2計算器中輸入FPG、C肽計算得出。

1.7.2中醫(yī)證候積分及疾病療效 ①入組時及治療12周后參照 《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[3]中中醫(yī)證候分級量化表對主要癥狀進(jìn)行評分,分為無、輕、中、重4 級,分別記0,2,4,6分。②治療12周后根據(jù)中醫(yī)證候積分評定疾病療效。顯效:癥狀、體征明顯改善,95%>中醫(yī)證候積分減少≥70%;有效:癥狀、體征均有好轉(zhuǎn),70%>中醫(yī)證候積分減少≥30%;無效:癥狀、體征均無明顯改善,甚或加重,中醫(yī)證候積分減少<30%或升高?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后HbA1c、FPG水平比較 治療前2組患者HbA1c、FPG水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。治療后治療組HbA1c、FPG明顯低于治療前及對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組腎陽虛型2型糖尿病合并亞臨床甲狀腺功能減退患者治療前后HbA1c、FPG水平比較

2.22組治療前后空腹胰島素、空腹C肽、ln(HOMA2-% β)、ln(HOMA2- IR)比較 治療前2組空腹胰島素、空腹C肽、ln(HOMA2-%β)、ln(HOMA2-IR)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。治療后2組空腹胰島素、空腹C肽、ln(HOMA2-IR)均較治療前明顯下降(P均<0.05),且治療組各指標(biāo)較對照組低(P均<0.05);治療后2組ln(HOMA2-%β)均較治療前明顯升高(P均<0.05),但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組腎陽虛型2型糖尿病合并亞臨床甲狀腺功能減退患者治療前后空腹胰島素、空腹C肽、ln(HOMA2-% β)、ln(HOMA2-IR)比較

2.32組治療前后FT3、FT4、TSH水平比較 治療前2組患者FT3、FT4、TSH水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。治療后2組 FT3、FT4水平均較治療前明顯升高(P均<0.05),TSH水平均較治療前明顯降低(P均<0.05),但2組間各指標(biāo)水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

表3 2組腎陽虛型2型糖尿病合并亞臨床甲狀腺功能減退患者治療前后血清FT3、FT4、TSH水平比較

2.42組治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療前2組神疲乏力、腰膝酸軟、畏寒肢冷、性欲減退、夜尿頻多、下肢浮腫評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。治療后治療組神疲乏力、腰膝酸軟、畏寒肢冷、夜尿頻多、性欲減退、夜尿頻多、下肢浮腫評分均較治療前降低(P均<0.05);對照組神疲乏力、畏寒怕冷、夜尿頻多、下肢浮腫評分均較治療前明顯降低(P均<0.05)。組間比較,治療組神疲乏力、腰膝酸軟、畏寒怕冷、性欲減退、夜尿頻多、下肢浮腫評分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組腎陽虛型2型糖尿病合并亞臨床甲狀腺功能減退患者治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

2.52組療效比較 治療組總有效率為94.83%,對照組總有效率為83.05%,治療組總有效率高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組腎陽虛型2型糖尿病合并甲狀腺功能減退患者治療12周后臨床療效比較 例(%)

3 討 論

2型糖尿病可因甲狀腺疾病而加重,糖尿病可加重甲狀腺功能障礙。胰島素抵抗已被發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病和甲狀腺功能障礙中發(fā)揮重要作用。TSH升高可加重高胰島素血癥、胰島素抵抗風(fēng)險[5]。亞臨床甲減也可導(dǎo)致胰島素抵抗,這是由于葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-2(GLUT2)基因易位誘導(dǎo)的胰島素刺激葡萄糖轉(zhuǎn)移率降低所致[1]。有研究發(fā)現(xiàn),甲減的患者胃腸道葡萄糖吸收減少,肝糖原合成減少[6]。在甲減的情況下,外周肌肉對胰島素的敏感性降低,這可能與瘦素代謝異常有關(guān)[7]。有研究表明,2型糖尿病早期階段出現(xiàn)的高胰島素血癥,可代償性地引起甲狀腺激素水平升高,隨著胰島素抵抗情況的加重,逐漸導(dǎo)致甲狀腺功能耗竭,進(jìn)而引發(fā)亞臨床甲減,甚至出現(xiàn)臨床甲減[8]。因此,2型糖尿病和甲減之間存在著直接聯(lián)系,這種聯(lián)系與胰島素抵抗相關(guān)。

中醫(yī)學(xué)中并無亞臨床甲減的專屬病名記載,現(xiàn)代醫(yī)家多根據(jù)其病位特點及癥狀、體征,將其歸為“癭病”“虛勞”“水腫”范疇。從病位看,《靈樞·經(jīng)脈》曰:“足少陰腎經(jīng)……上貫肝、膈,入肺中,循喉嚨,挾舌本?！笨梢娂谞钕倥c腎經(jīng)關(guān)系密切。從功能看,《素問·六節(jié)臟象論》曰:“腎者主蟄,封藏之本,精之處也?！蹦I精是構(gòu)成人體的基本物質(zhì),也是人體生長、發(fā)育、生殖及各種功能運動的物質(zhì)基礎(chǔ)。《醫(yī)宗必讀·虛勞》曰:“腎臟先天精氣,內(nèi)寓元陰元陽?！痹柤茨I陽,為人體諸陽之根本,對機體有溫煦、激發(fā)、蒸化、興奮和制約陰寒等作用,這與甲狀腺激素可促進(jìn)人體生長發(fā)育的作用相似。現(xiàn)代醫(yī)家觀察亞臨床甲減的患者多有精神不振、倦怠嗜臥、畏寒肢冷、腰膝酸軟、乏力納差、肢體浮腫、動作遲緩、反應(yīng)遲鈍等表現(xiàn),將其病因病機歸納為脾腎陽虛為本,氣滯、痰凝、血瘀為標(biāo)。李小娟教授明確其病機以氣虛、陽虛為本,責(zé)之于脾腎二臟[9]。倪林等[10]認(rèn)為亞臨床甲減病機為脾腎虧虛,精氣不充,溫煦失職,水飲濁氣搏結(jié)而致。潘立文等[11]認(rèn)為亞臨床甲減病位責(zé)之于腎,以腎陽虛衰為本,氣滯、痰凝、瘀血為標(biāo)。腎為先天之本,腎陽虛衰,溫煦不足,則導(dǎo)致氣血津液運行障礙,氣、血、痰聚而發(fā)病。因此,從腎陽虛論治甲減具有一定的理論依據(jù)。消渴后期,陰損及陽,可出現(xiàn)腎陰陽兩虛的證候表現(xiàn),甚則腎陽虛衰之候,必予桂附八味丸取效?！督饏T要略》:“男子消渴,飲水一斗,小便一斗者,腎氣丸主之?！崩钪需鳌蹲C治匯補·消渴》中說:“蓋五臟之津液,皆本乎腎,故腎暖則氣上升而肺潤。腎冷則氣不升而肺枯,故腎氣丸為消渴之良方也?！币虼?本研究選用金匱腎氣丸治療2型糖尿病合并亞臨床甲減的患者,具有異病同治之意。

同仁堂金匱腎氣丸是由張仲景《傷寒雜病論》中的腎氣丸加牛膝、車前子組成的,包括桂枝、附子、熟地黃、山藥、山茱萸(酒炙)、茯苓、牡丹皮、澤瀉、牛膝、車前子,此方具有溫補腎陽、化氣行水之功效,治療亞臨床甲減腎陽虧虛之本,并且在消渴(糖尿病)后期腎陰陽兩虛之證中廣泛應(yīng)用。方中桂枝、附子溫腎助陽,用量最少,體現(xiàn)了 “善補陽者,必于陰中求陽,而生化無窮”的中醫(yī)理論。熟地黃、山茱萸、山藥滋補肝、脾、腎三臟之陰,陰陽相生,剛?cè)嵯酀?jì),使腎之元氣生化無窮;再以澤瀉、茯苓、車前子利水滲濕,牡丹皮、牛膝擅入血分,伍桂枝可調(diào)血分之滯,牛膝又可引藥下行。諸藥合用,助陽之弱以化水,滋陰之虛以生氣,使腎陽振奮,氣化復(fù)常,具有“壯水之主,以制陽光,益火之源,以消陰翳”的功效。本方針對本虛標(biāo)實的病機特點,標(biāo)本兼顧,溫腎補陽的同時,輔以利水滲濕、活血化瘀之品,使痰濁得以溫化,瘀血得以攻破。

現(xiàn)代研究證實本方有降血糖作用[12],能改善胰島素分泌,降低血清TSH[13]。郭麗民[14]發(fā)現(xiàn)地黃寡糖可以通過促進(jìn)PPAR-α mRNA和胰島素受體mRNA的表達(dá),抑制GLUT-2 mRNA的表達(dá),改善HepG2 細(xì)胞(人肝癌細(xì)胞株)的胰島素抵抗。張明麗等[15]發(fā)現(xiàn)澤瀉多糖具有改善2型糖尿病大鼠胰島素抵抗及脂代謝紊亂作用。薯蕷皂苷能抑制鏈脲佐菌素所誘導(dǎo)的2型糖尿病大鼠NF-κB、GRP78、ATF6、eIF2的蛋白表達(dá),上調(diào)IRS-1、GLUT-4,p-Akt和p-AMPK的蛋白表達(dá),提高PFK、PK和GK的活性,調(diào)節(jié)體內(nèi)糖脂代謝的平衡[16]。楊瑾等[17]通過實驗得出茯苓胞外多糖可以加速高胰島素抵抗HepG2細(xì)胞葡萄糖消耗,促進(jìn)肝糖原合成,抑制α-葡萄糖苷酶活性,是一種天然的降糖藥物。桂枝的主要成分桂皮醛可以保護(hù)胰島β細(xì)胞[18]。彭東輝等[19]發(fā)現(xiàn)車前子主要含有多糖、環(huán)烯醚萜、苯乙醇苷、黃酮類、揮發(fā)油及生物堿等成分,具有抗感染、降血糖、降血脂、免疫調(diào)節(jié)等作用。由此可見,上述諸藥合用無論是從中醫(yī)理論還是現(xiàn)代藥理方面考慮,均有一定的理論依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示,2組患者治療后ln(HOMA2-IR)均較入組時降低,ln(HOMA2-%β)較入組時升高,說明患者胰島素抵抗得到有效緩解,胰島β細(xì)胞的負(fù)擔(dān)有所減輕。另外,在改善神疲乏力、腰膝酸軟、畏寒怕冷、性欲減退、夜尿頻多、下肢浮腫癥狀及臨床總療效方面,聯(lián)合使用金匱腎氣丸效果更好。因此,2型糖尿病合并亞臨床甲減患者給予金匱腎氣丸聯(lián)合一定劑量的甲狀腺激素治療,可在不增加胰島β細(xì)胞負(fù)擔(dān)的前提下更有效地減輕胰島素抵抗,降低血糖,改善臨床癥狀,提高臨床療效,這也體現(xiàn)了中醫(yī)“整體觀念、辨證論治”的思想,值得臨床推廣應(yīng)用。

利益沖突: 所有作者均聲明不存在利益沖突。