化療聯(lián)合程序性死亡受體 1抑制劑新輔助治療局部晚期食管鱗狀細(xì)胞癌的療效

李芬芬，肖曉敏

江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，南昌 330000

2018年，食管癌發(fā)病率居全球惡性腫瘤第7位（新發(fā)572 000例），病死率居第6位（病死509 000例）[1]。依據(jù)組織學(xué)類型，可將食管癌分為腺癌和鱗狀細(xì)胞癌兩種亞型，其中食管鱗狀細(xì)胞癌占比約為87%[2]。西方人群中，腺癌是食管癌最常見的亞型[3]，但中國(guó)食管鱗狀細(xì)胞癌的占比超過90%[4]。食管鱗狀細(xì)胞癌在中國(guó)仍然是一個(gè)嚴(yán)峻的問題，2018年食管鱗狀細(xì)胞癌新發(fā)病例和死亡病例分別為30.7萬例和28.3萬例，分別占全球食管癌新發(fā)病例和死亡病例總數(shù)的53.7%和55.7%[1]。單純手術(shù)治療局部晚期食管癌患者的療效較差，5年生存率僅為25%[5]。與單純手術(shù)切除相比，綜合治療可明顯提高局部晚期食管癌患者的總生存率[6]。研究顯示，為提高食管癌患者的生存率，減少局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，可以行新輔助治療，如果腫瘤的大小或范圍沒有縮小，則需要更進(jìn)一步的治療[7-8]。多項(xiàng)研究表明，新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)可明顯減小腫瘤體積，降低復(fù)發(fā)率，提高R0切除率和總生存率[6,9-11]。新輔助放化療后的食管腺癌患者的病理學(xué)完全緩解（pathologic complete response，pCR）率為13%～22%，新輔助放化療后的食管鱗狀細(xì)胞癌患者的pCR率約為40%[12-15]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)治療食管鱗狀細(xì)胞癌患者的術(shù)后心律失常發(fā)生率（13.0%vs4.0%，P=0.001）高于單純手術(shù)患者[15]。FFCD9901研究中也觀察到了類似結(jié)果，與單純手術(shù)相比，新輔助放化療不僅沒有提高Ⅰ期或Ⅱ期食管癌患者的R0切除率或3年生存率，還提高了術(shù)后死亡率（11.1%vs3.4%，P=0.049）[16]。

紫杉醇是從紫杉植物樹皮中提取出來的，同時(shí)具有抗白血病和抗腫瘤的特性[17]。紫杉醇已被用于胃、食管、宮頸、前列腺、頭頸和子宮內(nèi)膜相關(guān)腫瘤的輔助治療中[18]。紫杉醇是經(jīng)典的微管抑制劑，通過微管蛋白聚合及微管的穩(wěn)定性，促進(jìn)G2/M期細(xì)胞阻滯并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[19-21]。微管解聚蛋白是調(diào)控磷酸化的微管結(jié)合蛋白，微管解聚蛋白的磷酸化降低了微管的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致有絲分裂停止，這一現(xiàn)象被歸因于紫杉烷活性[22-25]。臨床前模型表明，白蛋白紫杉醇峰值濃度為游離型紫杉醇的10倍，可以更有效地穿過內(nèi)皮細(xì)胞[26-27]。

在晚期食管鱗狀細(xì)胞癌中，與5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑相比，順鉑聯(lián)合紫杉醇沒有明顯提高客觀緩解率（42.5%vs38.4%，P=0.948），但延長(zhǎng)了無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）（7.85個(gè)月vs6.53個(gè)月，P=0.020）[28]。研究顯示，術(shù)前給予順鉑+5-氟尿嘧啶+紫杉醇新輔助化療，pCR率提高至24.1%，R0切除率為82.5%，圍手術(shù)期死亡率僅為1.9%[29]。與化療相比，程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）抑制劑已被證實(shí)可明顯延長(zhǎng)患者的總生存期（overall survival，OS），同時(shí)具有可管理的安全性[30-32]。程序性死亡受體配體 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）在食管鱗狀細(xì)胞癌中高表達(dá)，這可能增加了患者在免疫抑制后抗腫瘤治療的敏感性[33]。本研究采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇、卡鉑、卡瑞利珠單抗三聯(lián)新輔助治療局部晚期食管鱗狀細(xì)胞癌，探討三聯(lián)新輔助治療方案的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年7月至2021年11月江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院收治的局部晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲；②經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為局部晚期食管鱗狀細(xì)胞癌，美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第八版[34]TNM 分期為 cT1～2N+M0期、cT3～4aNxM0期；③美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評(píng)分為0～1分；④血常規(guī)、生化指標(biāo)正常；⑤無嚴(yán)重器官功能障礙，骨髓、心、腎、肝、肺功能正常；⑥既往未接受過任何抗腫瘤治療；⑦病歷及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并重要臨床意義且不受控制的重大疾病，包括但不限于不受控制的感染、有癥狀的充血性心力衰竭、不穩(wěn)定心絞痛或心律失常；②合并精神疾病/社會(huì)狀況，治療依從性差；③難以耐受化療；④體重下降較基線＞10%；⑤合并其他惡性腫瘤，或既往5年內(nèi)合并除基底細(xì)胞皮膚癌或子宮頸原位癌外的其他惡性腫瘤；⑥已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑦妊娠期、哺乳期女性。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入21例局部晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者，其中男17例，女4例；年齡44～77歲，中位年齡66歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意。

1.2 資料收集和治療方法

收集患者的臨床特征，包括性別、年齡、病史、體格檢查、血常規(guī)指標(biāo)、相關(guān)生化指標(biāo)、心電圖、腎功能指標(biāo)、肝功能指標(biāo)、TNM分期、腫瘤部位、腫瘤直徑等。

治療前采用CT、MRI或正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（position emission tomography，PET）/CT對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，若隆突附近有病變需進(jìn)行支氣管鏡檢查，以排除氣管食管瘺，若臨床需要也可進(jìn)行骨掃描。

21例局部晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者均給予化療聯(lián)合PD-1抑制劑新輔助治療，治療方案為白蛋白結(jié)合型紫杉醇、卡鉑、卡瑞利珠單抗三聯(lián)方案：第1、8天，白蛋白結(jié)合型紫杉醇125 mg/m2靜脈滴注；第1天，卡鉑5×（肌酐清除率+25）mg/m2靜脈滴注；第1天，卡瑞利珠單抗200 mg靜脈滴注；21天為1個(gè)周期。治療前30 min給予5 mg地塞米松、40 mg奧美拉唑預(yù)處理。新輔助治療期間，每2個(gè)周期需進(jìn)行頸部、胸部及腹部增強(qiáng)CT評(píng)估療效。若患者出現(xiàn)2級(jí)貧血、3級(jí)血小板減少、中度肝腎功能損傷、4級(jí)白細(xì)胞減少或中性粒細(xì)胞減少、其他非同源3級(jí)毒性，應(yīng)終止卡瑞利珠單抗+白蛋白結(jié)合型紫杉醇+卡鉑三聯(lián)新輔助治療，若停藥后1周內(nèi)不良反應(yīng)降至0～1級(jí)，患者可重新給予原劑量治療，否則應(yīng)停止治療。若患者出現(xiàn)急性毒性，應(yīng)延遲治療直至毒性降低至≤1級(jí)，3級(jí)及以上的血液學(xué)毒性應(yīng)減少劑量，患者出現(xiàn)伴有發(fā)熱的3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少，化療及免疫治療劑量在第2個(gè)療程降低至80%，若患者出現(xiàn)疑似免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse event，irAE），可以根據(jù)治療醫(yī)師的判斷，暫時(shí)或永久停止使用卡瑞利珠單抗治療。

臨床癥狀緩解的患者最多給予4個(gè)周期的新輔助治療，最后1次新輔助治療結(jié)束后4～6周內(nèi)進(jìn)行食管癌根治性切除術(shù)。食管癌的術(shù)式選擇根據(jù)腫瘤分期及位置而定，Ivor Lewis或McKeown術(shù)式為胸上段食管癌的最常見術(shù)式，Sweet食管癌切除術(shù)則為胸中下段食管癌的最常見術(shù)式。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

本研究的主要終點(diǎn)為pCR，次要終點(diǎn)為R0切除率和安全性，其中pCR指原發(fā)灶、淋巴結(jié)術(shù)后病理檢查顯示無浸潤(rùn)性腫瘤細(xì)胞的殘余，還包括殘留高級(jí)別異常增生或原位癌，但無浸潤(rùn)癌。①采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版[35]評(píng)估臨床療效，且為了對(duì)治療反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)，本研究將腫瘤消退分級(jí)分為以下4類：0級(jí)，無殘留腫瘤細(xì)胞；1級(jí)，殘留單個(gè)細(xì)胞或小群腫瘤細(xì)胞；2級(jí)，纖維化后殘留腫瘤細(xì)胞；3級(jí)，無效[36-37]。②依據(jù)美國(guó)常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteriafor adverse event，CTCAE）5.0版[38]評(píng)估治療相關(guān)毒性，采用Clavien-Dindo分級(jí)系統(tǒng)[39]評(píng)估術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況，如果3/4級(jí)毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)超過25%，則治療風(fēng)險(xiǎn)加大。

1.4 隨訪

術(shù)后前2年每3個(gè)月復(fù)查一次，3～5年每6個(gè)月復(fù)查一次，5年后每年復(fù)查一次。復(fù)查血常規(guī)、肝功能指標(biāo)、腎功能指標(biāo)、相關(guān)腫瘤標(biāo)志物水平，復(fù)查頸部、胸部、腹部增強(qiáng)CT，復(fù)查頸部、腹部超聲，并進(jìn)行食管造影和穿刺細(xì)胞學(xué)檢查。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

21例局部晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者中，男17例，女4例；年齡44～77歲，中位年齡66歲；均為食管鱗狀細(xì)胞癌。（表1）

表1 21例局部晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者的臨床特征

2.2 治療情況

21患者均完成了2～4個(gè)周期的化療，3例完成4個(gè)周期的新輔助治療，3例完成3個(gè)周期的新輔助治療，15例完成2個(gè)周期的新輔助治療；18例接受手術(shù)切除，3例患者新輔助治療后拒絕行手術(shù)（年齡＞70且＜80歲），1例患者新輔治療+手術(shù)后因病情進(jìn)展給予放療。

2.3 臨床療效

依據(jù)RECIST 1.1評(píng)價(jià)療效，21例局部中晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者治療結(jié)束4周后，完全緩解（complete response，CR）10例，部分緩解（partial response，PR）7例，疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）1例，疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）3例，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為80.95%（17/21）；18例患者達(dá)到R0切除，R0切除率為85.71%（18/21），其中7例（7/18，38.89%）實(shí)現(xiàn)pCR。

2.4 不良反應(yīng)

采用CTCAE 5.0評(píng)估21例行新輔助治療的局部中晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者的血液學(xué)毒性，最常見的是白細(xì)胞減少（其中1級(jí)9例，2級(jí)1例，3級(jí)1例），多數(shù)患者可以通過皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子恢復(fù)；其次為血小板減少（其中1級(jí)1例，2級(jí)1例）和貧血（其中1級(jí)10例，2級(jí)1例）。無患者死于急性治療相關(guān)毒性，未發(fā)現(xiàn)與紫杉醇相關(guān)的心臟毒性或超敏反應(yīng)。

3 討論

與單純手術(shù)或輔助治療相比，新輔助治療（主要是化療或放化療）可提高食管或食管胃交界處癌患者的生存率[9,40]。因此對(duì)可能治愈的局部晚期食管癌患者，新輔助治療后進(jìn)行食管癌切除術(shù)已被作為標(biāo)準(zhǔn)的治療策略。隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）在黑色素瘤[41]、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌[42]、非小細(xì)胞肺癌[43]、腎細(xì)胞癌[44]、尿路上皮癌[45]和復(fù)發(fā)或難治性霍奇金淋巴瘤[46]等多種腫瘤中有良好的效果，ICI作為低毒、療效較好的新輔助治療方案，在食管癌中的應(yīng)用有待進(jìn)一步研究。

本研究對(duì)可能治愈的局部晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者給予PD-1抑制劑聯(lián)合化療的新輔助治療，患者均接受2～4個(gè)周期的新輔助治療，直接和嚴(yán)重不良事件較少，不會(huì)延遲手術(shù)計(jì)劃，且38.89%的患者達(dá)到了pCR。本研究患者未觀察到嚴(yán)重的irAE，如肺炎、心肌炎或肝炎，這可能與本研究納入患者身體狀況比晚期或轉(zhuǎn)移性患者更好有關(guān)。研究顯示，行化療聯(lián)合免疫治療的新輔助治療患者的pCR明顯優(yōu)于單純新輔助化療[9]。對(duì)于外科醫(yī)師，化療聯(lián)合免疫治療的新輔助治療的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是不會(huì)增加手術(shù)的難度，與未接受新輔助治療的食管癌根治術(shù)的時(shí)間相當(dāng)。新輔助治療后，多數(shù)食管腫瘤與周圍組織的黏附更松，更容易切除。

本研究沒有觀察到腫瘤假進(jìn)展，但有研究表明，部分患者接受ICI治療后會(huì)出現(xiàn)腫瘤假進(jìn)展。Checkmate-159試驗(yàn)中，接受ICI治療的2例患者術(shù)前CT評(píng)估腫瘤體積增加，手術(shù)標(biāo)本顯示沒有或存在可忽略的殘余腫瘤[47]。PD-1抑制劑聯(lián)合化療時(shí)，術(shù)前CT掃描與最終病理結(jié)果基本一致，除化療本身能夠殺傷腫瘤細(xì)胞外，還可能因?yàn)榛熂せ盍怂拗鞯拿庖呦到y(tǒng)，有助于腫瘤的消退[48]?；熗ㄟ^促進(jìn)瘤細(xì)胞死亡，促進(jìn)腫瘤抗原呈遞并破壞免疫抑制因子，從而激活腫瘤特異性T細(xì)胞[49-50]。因此，適當(dāng)?shù)幕熕幬锱cPD-1受體阻滯劑聯(lián)合使用可以提高PD-1受體阻滯劑的療效，尤其是免疫原性弱及化療敏感性差的腫瘤[51]。

本研究采用白蛋白結(jié)合紫杉醇、卡鉑、卡瑞利珠單抗三聯(lián)新輔助治療方案治療局部晚期食管鱗狀細(xì)胞癌，結(jié)果顯示抗腫瘤活性較高，腫瘤降期明顯。表明化療聯(lián)合免疫治療的新輔助治療方案是有效的，治療相關(guān)毒性是可接受的。本研究納入的21例患者均完成了化療聯(lián)合免疫治療，ORR為80.95%。目前，新輔助治療方案中最常見的1～3級(jí)急性血液毒性是白細(xì)胞減少，本研究發(fā)生3例（14.28%）3級(jí)白細(xì)胞減少，沒有患者死于急性治療相關(guān)毒性，總體來講，本研究治療方案的耐受性良好。

但本研究存在以下3個(gè)方面局限：①本研究納入的患者均為鱗狀細(xì)胞癌，由于食管鱗狀細(xì)胞癌和腺癌在流行病學(xué)、病變位置和進(jìn)展途徑不同，很難據(jù)此推斷腺癌患者的結(jié)果。②本研究沒有常規(guī)使用PET/CT檢查，臨床分期和療效評(píng)價(jià)主要通過增強(qiáng)CT完成，結(jié)果不如PET/CT準(zhǔn)確。③一些不可測(cè)量評(píng)估療效的因素可能會(huì)對(duì)研究的最終結(jié)果產(chǎn)生影響。由于本研究是一項(xiàng)回顧性研究，樣本量有限且隨訪時(shí)間短，腫瘤的復(fù)發(fā)率及總生存率均尚未達(dá)到。此外，3例患者由于年齡、個(gè)人意愿等原因未進(jìn)行手術(shù)，可能影響該方案導(dǎo)致的pCR率的準(zhǔn)確性。盡管白蛋白紫杉醇是一種有效的化療藥物，但白蛋白紫杉醇的使用仍存在一個(gè)主要問題，即白蛋白紫杉醇耐藥，這極大地限制了其臨床應(yīng)用。

綜上所述，化療聯(lián)合免疫治療的新輔助治療方案治療食管鱗狀細(xì)胞癌安全有效，治療相關(guān)毒性是可耐受和可控制的。新輔助治療有可能改善食管鱗狀細(xì)胞癌的生存結(jié)果，在未來的大樣本臨床研究中可能得到驗(yàn)證。