沙利度胺聯(lián)合CHOP方案在非霍奇金淋巴瘤中的應(yīng)用效果△

馬東升，徐玉秀，王萍，鐘亞平，高紅秀，王萌，任曉艷，吳勝勝

駐馬店市中心醫(yī)院血液內(nèi)科，河南 駐馬店 463000

非霍奇金淋巴瘤是一種常見的淋巴細胞腫瘤，其發(fā)病機制與環(huán)境、遺傳等因素有關(guān)。非霍奇金淋巴瘤好發(fā)于老年人群，且發(fā)病率和病死率較高，嚴重威脅患者的生活質(zhì)量及生命安全[1-2]。非霍奇金淋巴瘤主要發(fā)生在淋巴結(jié)、胸腺和脾等器官，也可發(fā)生在淋巴結(jié)外淋巴組織，嚴重威脅人類生命健康。早期非霍奇金淋巴瘤主要表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大，無痛感，其次是腋窩下和腹股溝淋巴結(jié)腫大，且隨著腫塊發(fā)生纖維化，腫塊開始變硬[3-4]。目前，臨床常見的治療方法為化療，標(biāo)準(zhǔn)化療方案為環(huán)磷酰胺+表柔比星+長春新堿+潑尼松（CHOP）方案，雖然能夠延緩腫瘤進展，但治療效果有限，不能有效提高患者的生存率，且腫瘤復(fù)發(fā)率較高，因此，尋找一種有效治療非霍奇金淋巴瘤的方案成為臨床亟待解決的醫(yī)學(xué)難題之一[5]。沙利度胺是一種新型抗腫瘤藥物，能夠有效延緩腫瘤進展，改善生活質(zhì)量[6-7]。對于非霍奇金淋巴瘤患者，延緩病情進展是治療腫瘤的關(guān)鍵。本研究探討沙利度胺聯(lián)合CHOP方案在非霍奇金淋巴瘤患者中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2021年1月駐馬店市中心醫(yī)院收治的非霍奇金淋巴瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合非霍奇金淋巴瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，患者伴有發(fā)熱、出汗、體重減少、無痛淋巴結(jié)腫大癥狀；②年齡＞18歲；③無化療禁忌證；④生存時間＞1年；⑤病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴重心、肝、腎功能障礙；②合并其他惡性腫瘤；③對化療藥物過敏；④精神狀態(tài)較差，甚至伴有精神障礙。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入120例非霍奇金淋巴瘤患者，依據(jù)治療方案的不同分為對照組（n=60）和觀察組（n=60），對照組患者給予CHOP方案化療，觀察組患者給予沙利度胺聯(lián)合CHOP方案化療。對照組中，男31例，女29例；年齡30～62歲，平均（48.23±3.23）歲；臨床分期：Ⅱ期15例，Ⅲ期25例，Ⅳ期20例。觀察組中，男33例，女27例；年齡32～61歲，平均（47.64±3.46）歲；臨床分期：Ⅱ期19例，Ⅲ期16例，Ⅳ期25例。兩組患者性別、年齡、臨床分期比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

對照組患者給予CHOP方案化療，第1天，環(huán)磷酰胺750 mg/m2+表柔比星70 mg/m2+長春新堿1.4 mg/m（2最大劑量2.0 mg）靜脈注射，第1～5天，潑尼松60 mg/m2口服，每天1次，3周為1個療程，共治療4個療程。

觀察組患者給予沙利度胺聯(lián)合CHOP方案治療，CHOP方案與對照組相同，沙利度胺100 mg，每天1次，口服21天，停藥7天，第2個療程開始時治療劑量增加至200 mg，4周為1個療程，治療4個療程。

1.3 觀察指標(biāo)和評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效 參照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)評估兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶完全消失；部分緩解（partial response，PR），腫瘤體積縮小≥50%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤體積縮?。?0%或增大＜25%；疾病進展（progressive disease，PD），腫瘤體積增大≥25%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?（PR+CR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 炎性因子 治療前后，抽取兩組患者靜脈血4 ml置入抗凝管中，采用酶聯(lián)免疫吸附測定檢測兩組患者炎性因子水平，包括白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。

1.3.3 免疫功能 治療前后24 h內(nèi)，抽取兩組患者靜脈血，分別加入對應(yīng)熒光標(biāo)記的單克隆抗體，依次加入乙二胺四乙酸抗凝的全血中孵育20 min，再加入紅細胞裂解液，用磷酸鹽緩沖液（phosphate buffered solution，PBS）反復(fù)洗滌3次，采用流式細胞儀檢測CD4+、免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）水平。

1.3.4 腫瘤標(biāo)志物 治療前后，抽取兩組患者清晨空腹靜脈血5 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附測定檢測兩組患者血清血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、誘生型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平。

1.3.5 不良反應(yīng) 比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、肝臟損害、便秘和外周神經(jīng)毒性等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的治療總有效率為83.33%（50/60），明顯高于對照組患者的61.67%（37/60），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.064，P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[ n（%）]*

2.2 炎性因子水平的比較

治療前，兩組患者IL-6、TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者IL-6、TNF-α水平均低于本組治療前，且觀察組患者IL-6、TNF-α水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者炎性因子水平的比較

2.3 免疫功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者CD4+、IgA、IgG水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者IgA、IgG水平均低于本組治療前，CD4+水平均高于本組治療前，且觀察組患者IgA、IgG水平均低于對照組，CD4+水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較

2.4 腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者VEGF、iNOS、LDH水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者VEGF、iNOS、LDH水平均低于本組治療前，且觀察組患者VEGF、iNOS、LDH水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.67%（4/60），低于對照組患者的18.33%（11/60），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.445，P＜0.05）。（表5）

表5 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[ n（%）]

3 討論

非霍奇金淋巴瘤是一種臨床常見的惡性腫瘤，主要發(fā)生在動物淋巴結(jié)和淋巴細胞中，是一組發(fā)生在淋巴系統(tǒng)的惡性腫瘤[9-10]。非霍奇金淋巴瘤是由多種因素引發(fā)的淋巴結(jié)惡性腫瘤，其發(fā)病機制可能與感染化學(xué)物質(zhì)或其他因素有關(guān)[11]。非霍奇金淋巴瘤進展速度較快，且病死率較高，嚴重威脅人類生命健康。非霍奇金淋巴瘤患者頸部和鎖骨處沒有痛感、淋巴結(jié)腫大，伴有發(fā)熱、出汗及消瘦等癥狀[12]。目前，臨床非霍奇金淋巴瘤常用的化療方案為CHOP方案，方案中的環(huán)磷酰胺注射液、長春新堿、表柔比星、潑尼松治療早期非霍奇金淋巴瘤療效顯著，能緩解腫瘤進展，減輕患者的身體痛苦；但常規(guī)化療的效果有限，且不良反應(yīng)明顯，短期內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率高[13]。CHOP方案與其他藥物聯(lián)用能增強療效。沙利度胺是一種抗腫瘤藥物，對血管和免疫功能具有調(diào)節(jié)作用，對多種腫瘤的治療效果較好，其通過調(diào)節(jié)相關(guān)的白細胞介素-7、白細胞介素-1及轉(zhuǎn)錄因子，抑制成纖維細胞生長因子和VEGF的表達，抑制新生血管生成；沙利度胺能夠刺激T淋巴細胞增殖，增強其細胞誘導(dǎo)過程，促進白細胞介素-2和干擾素的分泌，從而減輕腫瘤細胞對機體的損傷，增強自然殺傷細胞活性，有效加強機體對腫瘤細胞的抵抗能力，抗腫瘤治療效果較好[14-15]。

沙利度胺能促進機體IL-6和腫瘤壞死因子的表達，從而增強機體淋巴細胞功能，抑制新生血管生成，有效抑制腫瘤細胞的分化[16]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療總有效率高于對照組，不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組，表明沙利度胺聯(lián)合CHOP方案可有效改善臨床療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。蘇永紅和焦寧超[17]研究沙利度胺聯(lián)合CHOP方案對B細胞淋巴瘤的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的臨床效果明顯高于對照組，且不良反應(yīng)事件的發(fā)生率降低；沙利度胺聯(lián)合CHOP方案用于非霍奇金淋巴瘤，治療效果明顯優(yōu)于單獨CHOP方案治療。

IL-6和TNF-α是由細胞所產(chǎn)生的促炎因子，主要參與機體免疫應(yīng)答、抗體反應(yīng)和造血過程[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者IL-6、TNF-α水平均低于本組治療前，且觀察組患者IL-6、TNF-α水平均低于對照組，提示沙利度胺聯(lián)合CHOP方案可減輕非霍奇金淋巴瘤患者的炎性反應(yīng)，治療效果更顯著。CD4+可輔助T細胞識別抗原信號，IgA和IgG是反映機體免疫功能的重要指標(biāo)[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者IgA、IgG水平均低于本組治療前，CD4+水平均高于本組治療前，且觀察組患者IgA、IgG水平均低于對照組，CD4+水平高于對照組，提示沙利度胺聯(lián)合CHOP方案能明顯改善非霍奇金淋巴瘤患者的免疫功能，且二者聯(lián)用的效果更佳，這可能與沙利度胺能夠改善患者的炎性因子水平有關(guān)。

LDH是一種糖降解酶，是衡量患者腫瘤細胞增殖能力的重要指標(biāo)；VEGF能夠衡量腫瘤細胞的侵襲能力及腫瘤進展[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者VEGF、iNOS、LDH水平均低于本組治療前，且觀察組患者VEGF、iNOS、LDH水平均低于對照組，提示沙利度胺聯(lián)合CHOP方案可改善非霍奇金淋巴瘤患者的VEGF、iNOS、LDH水平，明顯抑制腫瘤細胞增殖能力和血管生成能力，降低腫瘤的增殖速度，延長患者生存時間。綜上所述，沙利度胺聯(lián)合CHOP方案治療非霍奇金淋巴瘤的效果較好，能夠明顯改善患者炎性因子水平，增強免疫功能，安全性較好。但本研究納入的樣本量較小，且為單中心研究，后續(xù)需開展大樣本多中心研究進一步驗證。