子宮內(nèi)膜未分化/去分化癌診治的中國專家共識（2022年版）△

中國醫(yī)師協(xié)會微無創(chuàng)醫(yī)學專業(yè)委員會婦科腫瘤學組，中國醫(yī)院協(xié)會婦產(chǎn)醫(yī)院分會婦科腫瘤專業(yè)學組，中國優(yōu)生科學協(xié)會腫瘤生殖學分會

子宮內(nèi)膜癌（endometrial carcinoma，EC）是最常見的婦科惡性腫瘤之一，據(jù)2020年國家癌癥中心數(shù)據(jù)統(tǒng)計，其發(fā)病率為10.54/10萬，居中國女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤第二位[1]。2013年癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）提出新的EC分子分型策略，對臨床實踐產(chǎn)生深遠影響，但未涉及子宮內(nèi)膜未分化/去分化癌（undifferentiated/dedifferentiated endometrial carcinoma，UEC/DEC）[2]。MD Anderson癌癥中心的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，高/中分化（G1/G2級）低級別子宮內(nèi)膜樣癌（lowgrade endometrial carcinoma，LGEC）占EC的70%，低分化（G3級）高級別子宮內(nèi)膜樣癌（high-grade endometrial carcinoma，HGEC）占1%，非子宮內(nèi)膜樣癌占29%，其中子宮內(nèi)膜漿液性癌、子宮內(nèi)膜透明細胞癌和UEC分別占13%、7%、9%[3]，UEC的發(fā)病率高于子宮內(nèi)膜透明細胞癌，必須引起高度重視，這也是本共識制定的出發(fā)點。

2020年世界衛(wèi)生組織（WHO）第5版女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類，將UEC納入子宮內(nèi)膜上皮腫瘤和前驅病變的分類命名中[目錄及疾病編碼（未分化癌，NOS：8020/3）][4]。UEC是一種實體腫瘤，沒有特異性上皮分化的形態(tài)學證據(jù)，侵襲性強，確診時多為晚期，多對化療不敏感。DEC由LGEC與UEC成分組成，兩種完全不同的腫瘤形態(tài)合并存在，且每種成分至少占腫瘤體積的10%[5]。在臨床實踐中，DEC尚未得到廣泛、充分的認識，其未分化成分易被誤認為是HGEC的實性區(qū)域，但DEC的預后較HGEC更差[6]。此外，UEC/DEC具有與EC不同的遺傳特征，大多數(shù)EC是雌激素依賴型腫瘤，雌激素受體（estrogen receptor，ER）/孕激素受體（progesterone receptor，PR）表達陽性，對內(nèi)分泌治療有反應，而UEC/DEC少有ER/PR的表達，腫瘤發(fā)生機制具有明顯的特征，如存在高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability-high，MSI-H）/錯配修復（mismatch repair，MMR）蛋白[7-8]和交換型轉換缺陷/蔗糖不發(fā)酵（switching conversion defect/sucrose non-fermentation，SWI/SNF）染色質重塑復合物（chromosome remodeling complexe，CRC）核心組分的基因組失活等[9-10]。

鑒于UEC/DEC存在組織病理學、基因生物學的較明顯異質性以及治療困難等特殊性，且目前國內(nèi)外缺乏獨立的臨床指南、共識及前瞻性臨床試驗，中國醫(yī)師協(xié)會微無創(chuàng)醫(yī)學專業(yè)委員會婦科腫瘤學組、中國醫(yī)院協(xié)會婦產(chǎn)醫(yī)院分會婦科腫瘤專業(yè)學組、中國優(yōu)生科學協(xié)會腫瘤生殖學分會通過全面檢索國內(nèi)外相關文獻，按照推薦分級的評估、指定與評價（grading of recommendation assessment,development and evaluation，GRADE）標準評估證據(jù)質量和推薦強度（表1），制定本共識，旨在總結既往有關報道及研究成果，以期為UEC/DEC的診斷和治療提供有益的借鑒。

表1 GRADE證據(jù)質量標準及推薦強度

1 組織病理學及免疫組化特征

1.1 組織病理學特征

UEC組織病理學特征是由小至中等的單一形態(tài)未分化細胞構成，呈彌漫性片狀排列，無特殊結構及腺樣分化，也可由大小不等的多形性細胞構成，細胞異型性明顯，細胞核增大，染色質增粗，有絲分裂活躍，可伴有明顯突出的嗜堿性核仁[11-12]。大約40%的UEC中能識別出LGEC，分化的子宮內(nèi)膜樣癌成分位于內(nèi)膜淺層緊鄰子宮腔，UEC成分位于子宮內(nèi)膜深層和子宮肌壁深部，兩種成分有明顯的界限[13]。

DEC的診斷主要依賴術后完整的組織病理學檢查結果，鑒于組織形態(tài)缺乏特異性，容易誤診為HGEC、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、癌肉瘤、子宮內(nèi)膜間質肉瘤、未分化肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤和漿細胞瘤等。

1.2 免疫組化特征

UEC免疫組化通常為細胞角蛋白（cytokeratin，CK）、上皮細胞膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）等上皮標志物表達，其中CK18是較常見的陽性表達角蛋白，波形蛋白（vimentin）呈彌漫性陽性表達；神經(jīng)內(nèi)分泌標志物多為局灶性陽性；細胞黏附分子（如E-cadherin、claudin-4）和米勒管起源的腫瘤特異性標志物[如配對框8（paired box 8，PAX8）、ER、PR]多表達缺失，60%～92%的UEC組織中PAX8表達缺失，幾乎全部UEC組織中ER和PR為陰性表達[14]。推薦聯(lián)合PAX8、E-cadherin、CK和EMA免疫組化染色鑒別UEC和HGEC。

推薦意見：UEC組織學上由未分化或多形性細胞構成，無特殊結構及腺樣分化，約40%的UEC合并LGEC；DEC組織形態(tài)缺乏特異性，容易誤診為HGEC等其他病理類型；免疫組化常為上皮標志物陽性表達，聯(lián)合檢測PAX8、E-cadherin、CK和EMA有助于UEC和HGEC的鑒別診斷。（證據(jù)分級：中；推薦強度：強）

2 分子生物學特征

2.1 UEC/DEC的TCGA分子分型特征

TCGA將EC分子分型分為4個亞型，即DNA多聚酶E（polymerase E，POLE）超突變型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability，MSI）型、低拷貝型/p53野生型和高拷貝型/p53突變型，而TCGA分子分型涉及的病理類型中并不包括UEC/DEC，關于TCGA分子分型是否同樣適用于UEC/DEC，目前仍在探索中。一項關于UEC/DEC的TCGA分型的系統(tǒng)評價結果顯示，POLE超突變型、MSI型、低拷貝型和高拷貝型分別占12.4%、44.0%、25.0%和18.6%[15]，MSI型是UEC/DEC最常見的TCGA亞型，錯配修復缺陷（different mismatch repair，dMMR）發(fā)生率和POLE突變率也均高于子宮內(nèi)膜樣癌[16-18]。鑒于大多數(shù)UEC/DEC屬于MSI和POLE突變型，預示可能獲益于免疫治療[19]。

2.2 SWI/SNF復合物

CRC能使染色體構象發(fā)生改變，在基因轉錄、重組、DNA復制和修復中發(fā)揮重要作用，SWI/SNF復合物是研究較多的CRC之一，該復合物失活常表現(xiàn)為Brahma-相關基因1（Brahma-related gene 1，BRG1）亞基、整合酶相互作用子1（integrase interactor 1，INI1）亞基或AT豐富結合域1A/AT豐富結合域1B（AT-rich interaction domain 1A/AT-rich interaction domain 1B，ARID1A/ARID1B）共失活。SWI/SNF復合物亞基失活與惡性橫紋肌瘤、非典型橫紋肌樣畸胎瘤、上皮樣肉瘤以及卵巢高鈣血癥型小細胞癌發(fā)生有關。據(jù)相關研究統(tǒng)計，約2/3的DEC和1/2的UEC存在SWI/SNF復合物失活性突變[11,20-23]。BRG1蛋白[由SWI/SNF相關，基質相關，染色質肌動蛋白依賴調(diào)節(jié)因子亞家族a成員4（SWI/SNF related,matrix associated,actin dependent regulator of chromatin,subfamily a,member 4，SMARCA4）編碼]和INI1蛋白[由SWI/SNF相關，基質相關，染色質肌動蛋白依賴調(diào)節(jié)因子亞家族b成員1（SWI/SNF related,matrix associated,actin dependent regulator of chromatin,subfamily b,member 1，SMARCB1）編碼]是SWI-SNF復合物的重要亞基，SMARCA4或SMARCB1的失活突變導致BRG1或INI1表達缺失。有研究顯示，50%～68%的DEC存在SMARCA4和SMARCB1缺陷[24]，且SWI/SNF缺陷病例的預后劣于SWI/SNF完整病例（P=0.010），這與患者年齡和分期無顯著相關性[25]。ARID1A和ARID1B是BRG1/BRM相關因子復合物，ARID1A是SWI/SNF亞家族復合物構成的非催化亞基之一，具有與DNA或蛋白質結合的能力。ARID1A和ARID1B共失活是BRG1或INI1的替代機制，導致UEC的發(fā)生[26]。ARID1A基因位于1號染色體1p35.3，是腫瘤突變頻率最高的SWI/SNF基因，近40%的EC存在ARID1A突變[27-28]，通過干擾DNA損傷反應和細胞周期通路觸發(fā)腫瘤發(fā)生[29]。還有一些研究表明，ARID1A缺失與磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞單位α（phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA）的激活和磷酸酶張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）表達缺陷有關，后兩者激活磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱 AKT）/雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）細胞周期通路[30-33]。75%的ARID1A/ARID1B共缺陷的DEC是合并有dMMR的EC。

2.3 MMR蛋白缺失

已知的MMR蛋白主要包括mutL同源物1（mutL homolog 1，MLH1）、mutS同源物2（mutS homolog 2，MSH2）、mutS同源物 6（mutS homolog 6，MSH6）和減數(shù)分裂后分離蛋白2（post-meiotic segregation 2，PMS2）。MMR蛋白缺失與所有類型EC的不良臨床結局顯著相關，HGEC、淋巴血管間隙浸潤（lymphovascular space invasion，LVSI）也與遺傳性MMR蛋白缺失或突變有關[34]。有薈萃分析發(fā)現(xiàn)，44%的UEC/DEC病例會有MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）缺失[35]，其他不同的研究結果顯示，dMMR發(fā)生率為46.2%～73.3%[36-37]。

2.4 程序性死亡受體配體 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD 1LG 1，也稱PD-L 1）

程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）及其配體PD-L1被稱為免疫檢查點抑制劑的重要生物標志物，目前已開展大量PD-1抑制劑在多種腫瘤中的應用研究并獲批用于臨床治療。一項包含833例樣本的大型隊列研究顯示，高危EC（包括7例UEC/DEC）的PD-L1陽性率為45%[綜合陽性分數(shù)（combined positive score，CPS）＞1][38]。Sloan等[39]發(fā)現(xiàn)，具有dMMR患者的PD-L1陽性率為100%，而錯配修復完整（proficient mismatch repair，pMMR）患者的 PD-L1陽性率為66%；UEC/DEC患者dMMR與PD-L1表達相關（P=0.026）。一項來自Jordan癌癥中心對17例UEC/DEC患者的分析表明，pMMR與PD-L1無相關性，PD-L1陽性表達率為66.7%（10/15），表明UEC/DEC患者可能從免疫檢查點抑制劑中獲益[40]。有文獻報道1例DEC患者，經(jīng)派姆單抗挽救治療，無進展生存期達15個月[41]。

2.5 分子遺傳異質性

Rosa-Rosa等[42]在18例UEC/DEC樣本中進行外顯子組測序，結果顯示，MSI超突變占44%（8/18），POLE突變占11%（2/18），PTEN突變占28%（5/18），腫瘤蛋白 53（tumor protein 53，TP53）突變占 11%（2/18），有1例未分類病例。該數(shù)據(jù)中2例POLE突變型中1例合并TP53突變。另一份測序分析發(fā)現(xiàn)，UEC/DEC存在體細胞突變，包括PIK3CA（50%）、連環(huán)蛋白1（catenin beta 1，CTNNB1）（30%）、TP53（30%）、F框及WD重復結構域蛋白7（F-boxandWD repeatdomaincontaining7，F(xiàn)BXW7）（20%）和蛋白磷酸酶2支架亞單位α（protein phosphatase 2 scaffold subunit alpha，PPP2R1A）（20%）[43]。說明UEC/DEC存在較明顯的分子遺傳異質性。

推薦意見：UEC/DEC存在較明顯的分子遺傳異質性，大多數(shù)UEC/DEC屬于MSI和POLE超突變型，SWI/SNF復合物基因突變與UEC/DEC的發(fā)生有關，半數(shù)以上UEC/DEC患者存在dMMR，dMMR與PD-L1表達相關。（證據(jù)分級：中；推薦強度：強）

3 診斷與分期

3.1 癥狀與體征

UEC/DEC發(fā)病年齡多為50～59歲，UEC發(fā)病年齡相對年輕，占40歲以下EC患者的7%[44]。UEC/DEC臨床表現(xiàn)無明顯特異性，最常見的臨床表現(xiàn)是異常子宮出血或異常分泌物以及下腹痛，絕經(jīng)患者表現(xiàn)為絕經(jīng)后出血，部分患者的危險因素與EC相似，包括高血壓、糖尿病和肥胖等[45]。早期UEC/DEC患者行婦科檢查通常無異常，晚期患者子宮可增大，如合并宮腔積膿可有壓痛癥狀，宮腔內(nèi)腫瘤組織過大或病變累及宮頸時，可有腫瘤組織自宮頸管內(nèi)脫出。

3.2 輔助檢查方法

3.2.1 影像學評估 超聲檢查是最常用的輔助檢查手段，可初步評估子宮體大小、內(nèi)膜厚度、肌層是否有浸潤、附件有無占位等，經(jīng)陰道彩超檢查準確度更高。部分UEC/DEC超聲檢查內(nèi)膜并無增厚，或呈息肉樣改變，易漏診或誤診為子宮內(nèi)膜息肉[46]。來自日本的一項回顧性研究評估了UEC/DEC的MRI表現(xiàn)，根據(jù)腫瘤發(fā)展形狀將腫瘤初步分為兩種類型：腫塊形成型和彌漫性肌層型（常無子宮內(nèi)膜增厚），但是這些特征與其他EC或癌肉瘤沒有明顯區(qū)別[47]。但增強MRI評估肌層浸潤、宮頸受累、淋巴結轉移等特征的靈敏度和特異度均較高[48-49]。因此，當通過診斷性刮宮或宮腔鏡下活檢確診或高度懷疑為UEC/DEC時，可行盆腔增強MRI、增強CT或正電子發(fā)射計算機斷層顯像（position emission tomography，PET）/CT檢查，主要目的是進一步協(xié)助診斷及排除遠處轉移。

3.2.2 腫瘤標志物 目前，尚無特異敏感的腫瘤標志物可用于UEC/DEC輔助診斷。晚期或發(fā)生淋巴結轉移的UEC/DEC患者，糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、鱗狀細胞癌相關抗原（squamous cancinoma-associated antigen，SCC-Ag）均可能會升高，糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）和糖類抗原72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）可正常[46]，若腫瘤內(nèi)并存滋養(yǎng)細胞成分時，還可檢測出人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）和甲胎蛋白（α-fetal protein，AFP）升高[50]。

3.2.3 子宮內(nèi)膜活檢 結合癥狀體征和輔助檢查，當高度懷疑子宮內(nèi)膜病變時，推薦行診斷性刮宮或宮腔鏡下定點活檢，獲取內(nèi)膜組織進行病理學診斷。UEC組織病理學缺乏特異性上皮分化的形態(tài)學證據(jù)，易與神經(jīng)內(nèi)分泌癌、癌肉瘤、子宮內(nèi)膜間質肉瘤、未分化肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤和漿細胞瘤等其他病理類型混淆；此外，DEC通常并存LGEC與UEC兩種完全不同的腫瘤成分，而UEC成分常位于子宮內(nèi)膜深層和子宮肌壁深部，診斷性刮宮獲取的淺表內(nèi)膜組織很難見到UEC成分，故絕大部分UEC/DEC極易出現(xiàn)術前漏診、誤診[51]。建議結合影像學檢查，必要時進行宮腔鏡下定點活檢。

3.3 診斷依據(jù)

由于臨床上缺乏特異性癥狀、體征、影像學特征及腫瘤標志物，故即使行診斷性刮宮或宮腔鏡下活檢，UEC/DEC術前確診率仍較低。確診多通過手術切除后的完整標本，經(jīng)組織病理學結合免疫組化檢測，或基因生物學分析，與HGEC、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、癌肉瘤、子宮內(nèi)膜肉瘤及其他少見病理類型腫瘤鑒別后方可證實。

3.4 分期

UEC/DEC分期遵循2009年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）EC手術病理分期標準，詳見表2。

表2 EC手術病理分期標準（FIGO，2009年）

推薦意見：UEC組織病理學缺乏特異性上皮分化，易與其他病理類型混淆，DEC經(jīng)單純診斷性刮宮難以見到UEC成分，且兩者均無特異敏感腫瘤標志物，故UEC/DEC存在術前病理診斷困難、易漏診或誤診現(xiàn)象；分期采用FIGO分期標準，影像學和病理學證據(jù)參與腫瘤分期，影像學評估推薦選擇經(jīng)陰道超聲，必要時可選擇增強MRI、增強CT或PET/CT等手段進一步評估。（證據(jù)分級：中；推薦強度：強）

4 初始治療

4.1 手術治療

由于UEC/DEC的罕見性、特殊性及侵襲性，目前無論分期如何，均不推薦進行保留生育能力的治療。臨床分期是影響患者預后的重要因素，有研究顯示，每個分期的進展都會使5年生存率下降15%～20%，輔助治療與不同分期和不同預后患者的生存率提高有關[7,52]。目前的治療經(jīng)驗是基于小型回顧性研究，以手術切除、傳統(tǒng)化療和放療為主。2022年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南及2021年歐洲腫瘤醫(yī)學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）-歐洲婦科腫瘤學會（European Society of Gynaecological Oncology，ESGO）-歐洲放射治療和腫瘤學學會（European Society for Radiotherapy and Oncology，ESTRO）指南均建議適合手術的早期病例（FIGO分期為Ⅰ～Ⅱ期）應進行全面分期手術，包括全子宮切除術、雙側輸卵管卵巢切除術、系統(tǒng)性淋巴結切除術，建議同時行大網(wǎng)膜切除術。一項回顧性觀察性隊列研究顯示，腹腔積液細胞學陽性可在Ⅰ期非子宮內(nèi)膜樣癌（包括UEC/DEC）中普遍存在，且是Ⅰ期非子宮內(nèi)膜樣癌患者生存率降低的危險因素[53]。關于是否行系統(tǒng)性淋巴結切除以及切除范圍，目前國際各指南推薦意見也尚有爭議，對于存在深肌層浸潤、高級別癌等高危因素患者，NCCN指南及ESMO-ESGO-ESTRO共識均推薦系統(tǒng)切除腹主動脈旁淋巴結達腎血管水平，而FIGO指南僅推薦對高危患者進行腹主動脈旁淋巴結取樣。丹麥的一項回顧性研究顯示，只有少數(shù)高?；颊咭蛄馨徒Y清掃從Ⅰ期上升到Ⅲ期，而這些患者總生存率較高，考慮可能是由于正確識別臨床分期和術后給予輔助治療有關，但并未證明癌癥特異性生存率、無進展生存率或復發(fā)模式有顯著變化[54]。前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）檢測的準確性已在低風險EC患者中得到驗證，但其在早期、高風險EC中應用的安全性及準確性仍在探究中。一項回顧性研究及納入16項前瞻性研究的系統(tǒng)評價顯示，SLN檢測的靈敏度及陰性預測值均較高，提示SLN示蹤技術是包括UEC/DEC在內(nèi)的高危EC系統(tǒng)性淋巴結切除術的可替代方案[55-56]。而對于包括UEC在內(nèi)的高危人群，行微創(chuàng)手術或開放手術，在腫瘤學結果上沒有差異[57]。

晚期可以進行手術的患者（FIGO分期為Ⅲ～Ⅳ期）行腫瘤細胞減滅術，參照卵巢惡性腫瘤的手術范圍，應盡可能達到R0切除[58]。對于術前評估不能切除的病灶，需經(jīng)多學科會診，可考慮先行體外放療（external beam radiotherapy，EBRT）或宮腔內(nèi)近距離治療，或手術切除前的新輔助化療。由于UEC/DEC典型病理成分通常位于高分化成分的深處，存在術前診斷性刮宮病理診斷困難、易漏診或誤診等，進而導致病情低估而手術范圍不足，影響后續(xù)規(guī)范的輔助治療。如手術治療后通過病理檢查診斷為UEC/DEC，而手術分期不完整者，通常在影像學評估后進行手術再分期，包括淋巴結清掃術。目前尚無證據(jù)支持依據(jù)分子分型檢測結果選擇手術范圍，大多數(shù)UEC/DEC為MSI和POLE突變型，預示可能獲益于術后的免疫治療。

推薦意見：早期UEC/DEC推薦行全面分期手術，SLN示蹤技術是系統(tǒng)性淋巴結切除術的可替代方案（證據(jù)分級：低；推薦強度：強）。晚期患者推薦行盡可能達到R0切除的腫瘤細胞減滅術（證據(jù)分級：低；推薦強度：強）。

4.2 術后輔助治療

目前將UEC/DEC歸類為Ⅱ型EC，預后明顯差于Ⅰ型EC，因此即使是早期患者，術后也應補充治療，但術后傳統(tǒng)的化療和放療在不同的研究及個體中預后差異較大。加拿大的一項回顧性研究，是目前關于UEC/DEC樣本量最大的單一機構研究，共回顧性分析52例患者的臨床及病理資料，2例患者接受卡鉑/多柔比星治療，61%的患者接受卡鉑/紫杉醇方案化療，56%的患者接受放療。約66%的患者伴有LVSI，在接受陰道近距離放療的5例患者中，無一例患者復發(fā)，在23例接受EBRT的患者中，1例（4%）陰道復發(fā)，2例（9%）淋巴結復發(fā)，24例未接受放療的患者中，8例（33%）陰道復發(fā)，1例（4%）淋巴結復發(fā)。Ⅰ/Ⅱ期患者的5年無病生存率可達80%（95%CI：71%～89%），隨著分期增加，5年無病生存率隨之下降。多因素分析結果顯示，臨床分期早、化療和輔助放療與無病生存期延長獨立相關，但并不改善總生存期。另外，該研究發(fā)現(xiàn)，70%的患者出現(xiàn)MMR異常，因此建議對UEC/DEC患者常規(guī)進行MMR檢測[37]。其他化療方案對預后影響的相關數(shù)據(jù)限于個案報道，尚需更多樣本量的研究進行證實。目前，結合2022年NCCN指南建議及目前已發(fā)布的相關文獻資料[59-62]，本共識推薦ⅠA期患者術后給予經(jīng)典紫杉醇和卡鉑聯(lián)合3周化療方案，共3～6個周期；ⅠA期合并LVSI患者，輔助化療的同時給予近距離放療；≥ⅠB期患者，建議盆腔外照射放療+近距離放療+化療，對于盆腔或主動脈旁淋巴結陽性患者，應擴大放療范圍。

4.3 靶向治療與免疫治療

UEC/DEC具有侵襲性強、易漏診誤診、確診多為晚期、對放化療不敏感、初始治療后易復發(fā)以及預后不良等特點，鼓勵患者參加臨床試驗。UEC/DEC與Ⅰ型EC不同，很少有ER/PR陽性表達，故內(nèi)分泌治療反應率較低，而約半數(shù)的UEC/DEC患者存在dMMR和PD-L1表達，免疫療法可供選擇，可聯(lián)合評估PD-L1在腫瘤細胞和/或免疫細胞中的CPS評估免疫療法獲益程度，針對SWI/SNF復合物的靶向治療可能成為UEC/DEC的潛在治療方向。

基于UEC/DEC的真實世界研究或大型數(shù)據(jù)庫資料，推薦dMMR和PD-L1表達患者使用免疫檢查點抑制劑。KYENOTE-158泛瘤種試驗中，派姆單抗單藥治療胃癌、膽管癌、胰腺癌、小腸癌、卵巢癌、EC等不同瘤種MSI-H/dMMR患者，最佳緩解率（57.1%）及最長無進展生存期（25.7個月）均為EC（49例，21%）患者[63]。在KEYNOTE-146中，派姆單抗聯(lián)合Lenvatinib顯示出有效的抗腫瘤作用，其中包括1例UEC/DEC患者[64]。2021年美國婦科腫瘤學會（Society of Gynecologic Oncology，SGO）會議上發(fā)表的Ⅲ期試驗KEYNOTE-775進一步驗證了此結論[65]?？筆D-1抗體多塔利單抗（dostarlimab，TSR-042）的Ⅰ期臨床試驗中，dMMR的EC患者的客觀緩解率為42%[66]。此外，dMMR的EC患者對輔助治療的應答率較高，提示具有較好的生存預后[67]。以上研究可能為制訂UEC/DEC的精準醫(yī)學方案提供新的啟示。

SWI/SNF復合物亞基的失活是腫瘤形成和演進的重要分子事件，存在于約半數(shù)UEC/DEC患者中，具有該特征還提示侵襲性生物學行為和不良預后，可嘗試相關的特異性靶向藥物。一項回顧性研究比較了56例SWI/SNF缺陷型和26例SWI/SNF完整型UEC/DEC患者的臨床資料，結果顯示，SWI/SNF缺陷型患者的預后明顯較差，Ⅰ+Ⅱ期SWI/SNF缺陷型患者的2年疾病特異性生存率為65%，低于SWI/SNF完整型患者的100%（P=0.042）；Ⅲ+Ⅳ期SWI/SNF缺陷型患者的中位生存期為4個月，短于SWI/SNF完整型患者的36個月（P=0.0003）[11]。SWI/SNF缺陷腫瘤具有高度進展性的疾病模式，并且對常規(guī)化療藥物鉑類/紫杉醇類藥物耐藥，對淋巴結受累的Ⅲ期疾病患者增加盆腔外照射并不能防止全身性疾病進展。因此，在沒有其他有效的全身治療選擇情況下，應積極嘗試進一步的靶向治療或免疫治療。目前，有早期臨床試驗評估zeste 2多梳抑制復合物2亞基增強子（enhancer of zeste 2 polycomb repressive complex 2 subunit，EZH2）抑制劑在晚期實體瘤和/或具有核心SWI/SNF蛋白缺失的腫瘤中的有效性，EZH2抑制劑可導致不同模型中以衰老和/或凋亡為特征的異質表型反應，并且還可抑制體內(nèi)腫瘤生長[68-70]。鑒于臨床前證據(jù)，SWI/SNF缺陷型UEC/DEC患者可以嘗試及時入組相關臨床試驗。

Lin等[71]設計一種從DEC患者中獲取的小鼠移植肺轉移病灶異種移植物（patient derived tumor xenograft，PDX）分子數(shù)據(jù)模型“PDX-mLung”，組織學和全外顯子組遺傳學分析顯示，PDX-mLung存在成纖維細胞生長因子受體2（fibroblast growth factor receptor 2，F(xiàn)GFR2）突變和細胞周期蛋白E2（cyclin E2，CCNE2）擴增，聯(lián)合使用FGFR抑制劑Lenvatinib和細胞周期抑制劑Palbociclib治療，可對小鼠體內(nèi)腫瘤產(chǎn)生協(xié)同治療作用。目前已有首個獲批的FGFR2抑制劑Pemigatinib可用于復發(fā)性FGFR突 變 實 體 瘤 ，包 括 EC（NCT02393248，F(xiàn)IGHT-101）。

推薦意見：依據(jù)Ⅱ型EC的治療模式，推薦UEC/DEC選擇以手術為主的綜合治療，化療方案仍以卡鉑聯(lián)合紫杉醇為主，可依據(jù)其分子分型的特點給予個體化治療，并鼓勵患者積極參加臨床試驗。（證據(jù)分級：中；推薦強度：強）

5 復發(fā)后治療

即使UEC/DEC患者初始治療采用手術、放療、化療、靶向治療、免疫治療等綜合治療，仍然存在高復發(fā)、短生存、預后差的特點。復發(fā)性疾病可包括位于陰道的病變、局限于盆腔的病變、累及腹腔或其他器官的轉移性癌，局限于陰道或盆腔復發(fā)的患者可出現(xiàn)病灶周圍出血、厭食、體重減輕、盆腔痛、下腹或四肢腫脹等臨床癥狀，遠處轉移者可表現(xiàn)為厭食、體重減輕、呼吸急促、咳嗽、胸痛或骨痛等，復發(fā)患者預后一般較差[72]。

Han等[74]報道4例LVS（I+）的UEC/DEC患者，其中Ⅱ期和ⅢB期各1例患者在短時間內(nèi)復發(fā)并死亡。大多數(shù)DEC是UEC與LGEC并存（DEC-LG），也可能以HGEC（DEC-HG）為特征。有研究比較了18例DEC-HG和DEC-LG患者，其中DEC-HG多為晚期（Ⅲ～Ⅳ期）（7/11，64%），而大多數(shù)DEC-LG為Ⅰ期（6/7，86%）。共有4例DEC-HG患者復發(fā)或死亡，而只有1例DEC-LG患者復發(fā)，平均隨訪時間為23.2個月[75]。Goh等[41]報道了7例DEC，其中4例為復發(fā)/進展性患者，1例ⅢA期DEC患者在手術和化療后復發(fā)、廣泛轉移，后續(xù)接受派姆單抗聯(lián)合吉西他濱治療，生存10個月，另外3例復發(fā)/進展性患者均在治療后死亡，該研究中DEC與HGEC患者的2年生存率分別為31.3%和82.8%，但原發(fā)性腫瘤中DEC成分的百分比和DEC成分的組織學分級是否會影響預后仍然存在爭議。

復發(fā)后疾病再治療前必須進行全面評估，評估內(nèi)容包括影像學評估和組織病理學評估。對于可疑遠處轉移的患者，必須通過CT、MRI、PET或PET-CT等技術對胸部、上/下腹部和盆腔進行全面檢查，具體方式依據(jù)醫(yī)療機構具備的輔助設備進行選擇。通過對病變部位進行活檢行病理學檢查以明確診斷，獲取的組織學標本可以進行基因組分析，有助于再次了解腫瘤的分子學特征，為后續(xù)診治和預后提供參考。

目前關于復發(fā)性UEC/DEC治療的數(shù)據(jù)有限，建議其治療基于合并癥、體力狀態(tài)、對既往治療的反應以及轉移病灶的大小、位置而進行個體化選擇。通過多學科診療制訂復發(fā)性腫瘤的多模式治療策略，包括手術、放療、化療、靶向治療、免疫治療以及營養(yǎng)支持等，鑒于臨床病例罕見，應鼓勵患者參加臨床試驗。

推薦意見：復發(fā)性UEC/DEC的治療多基于多學科診療模式制訂多模式治療策略，鼓勵患者參加臨床試驗。（證據(jù)分級：低；推薦強度：強）

6 預后與隨訪

初治后3年內(nèi)，每3～6個月檢查一次，初治后3～5年，每6～12個月檢查一次，5年后，每年檢查一次；如初診時CA125等腫瘤標志物升高，術后需定期復查；其他復診內(nèi)容包括影像學檢查以及有關復發(fā)癥狀、生活方式、肥胖、運動、戒煙、性健康（包括陰道擴張器和潤滑劑/保濕劑的使用）、營養(yǎng)咨詢、治療的潛在和晚期影響的宣教。

推薦意見：UEC/DEC的隨訪參照EC，推薦治療結束后的前3年內(nèi)每3～6個月進行一次胸部/腹部/盆腔的CT或MRI影像學檢查，3～5年每6～12個月進行復查。根據(jù)癥狀或體格檢查發(fā)現(xiàn)疑似復發(fā)或轉移，建議進行腹部/盆腔CT和/或胸部CT，必要時行PET/CT評估。（證據(jù)分級：中；推薦強度：強）

7 小結

本共識旨在為UEC/DEC的臨床診療提出指導性建議，在具體實施過程中要根據(jù)患者的自身情況、不同地區(qū)的醫(yī)療衛(wèi)生水平以及資源制訂合適的診治方案，本共識不排除其他干預措施的合理性。

執(zhí)筆專家：賀紅英（廣西醫(yī)科大學附屬柳鐵中心醫(yī)院，廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生健康委員會重點培育實驗室，柳州市醫(yī)學分子診斷重點實驗室）；方雙（廣西醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院）；張遠麗（山東省婦幼保健院）；范江濤（廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院）；王玉東（上海交通大學醫(yī)學院附屬國際和平婦幼保健院）；王建東（首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院）；張師前（山東大學齊魯醫(yī)院）

討論專家（按姓氏漢語拼音排序）：蔡紅兵（武漢大學中南醫(yī)院）；陳坤（廣西醫(yī)科大學附屬柳鐵中心醫(yī)院）；崔滿華（吉林大學第二醫(yī)院）；董延磊（山東大學第二醫(yī)院）；范江濤（廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院）；方雙（廣西醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院）；郭玉琪（河南省人民醫(yī)院）；賀紅英（廣西醫(yī)科大學附屬柳鐵中心醫(yī)院，廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生健康委員會重點培育實驗室，柳州市醫(yī)學分子診斷重點實驗室）；李長忠（北京大學深圳醫(yī)院）；李玉宏（上海交通大學醫(yī)學院附屬國際和平婦幼保健院）；婁閣（哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院）；陸琦（復旦大學附屬金山醫(yī)院）；孫蓬明（福建省婦幼保健院）；孫陽（福建省腫瘤醫(yī)院）；王冬（重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院）；王建東（首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院）；王莉（河南省腫瘤醫(yī)院）；王武亮（鄭州大學第二附屬醫(yī)院）；王延洲（陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院）；王玉東（上海交通大學醫(yī)學院附屬國際和平婦幼保健院）；韋露薇（廣西醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院）；吳強（江蘇省腫瘤醫(yī)院）；謝詠（中山大學附屬佛山市第一人民醫(yī)院）；許天敏（吉林大學第二醫(yī)院）；楊英捷（貴州省腫瘤醫(yī)院）；于浩（山東第一醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院）；于云海（山東大學第二醫(yī)院）；張師前（山東大學齊魯醫(yī)院）；張頤（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院）；張穎（首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院）；張遠麗（山東省婦幼保健院）

學術秘書：方雙（廣西醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院）；張遠麗（山東省婦幼保健院）