糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及凋亡與股骨頭壞死的關(guān)系*

李凡超 綜述，張 飛，彭吾訓(xùn)△審校

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，貴陽(yáng) 550004；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院急診科，貴陽(yáng) 550004)

糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)廣泛用于治療各種炎癥和自身免疫性疾病，如器官移植、多發(fā)性骨髓瘤、腎病綜合征和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等[1]。GC能減輕重癥肺炎導(dǎo)致的肺損傷，但大劑量GC增加股骨頭壞死(osteonecrosis of the femoral head,ONFH)的發(fā)生率，且GC是引起非創(chuàng)傷性O(shè)NFH的最常見(jiàn)原因[2]。ONFH是一種致殘性疾病，如不及時(shí)治療，最終導(dǎo)致股骨頭塌陷及髖關(guān)節(jié)功能障礙，多數(shù)需行人工關(guān)節(jié)置換。GC導(dǎo)致ONFH的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前已形成多種理論體系，包括脂代謝紊亂理論、炎癥與細(xì)胞凋亡理論、血管栓塞理論、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨潛能下降理論等[3]。大量證據(jù)表明，微循環(huán)功能障礙在GC誘導(dǎo)ONFH的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。GC導(dǎo)致局部?jī)?nèi)皮功能障礙，如血流量減少、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、血栓形成、功能性微血管稀疏等。在ONFH的發(fā)生、發(fā)展中，骨微血管內(nèi)皮細(xì)胞(bone microvascular endothelial cells,BMECs)損傷及凋亡為中間環(huán)節(jié)。本文就GC損傷BMECs的機(jī)制、BMECs損傷與凝血功能障礙及成骨作用之間的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 股骨頭BMECs的概述

股骨頭由于解剖位置特殊，血管分布少而弱，不易形成側(cè)枝循環(huán)，且血管較長(zhǎng)及供血范圍較大，易引發(fā)供血不足和微血栓。骨微血管系統(tǒng)是骨微環(huán)境的重要組成部分。骨微血管不僅支持骨內(nèi)各種細(xì)胞的代謝需求，還具有分泌功能。微血管網(wǎng)絡(luò)豐富，含有眾多分支，整體結(jié)構(gòu)類似于珊瑚的形狀，毛細(xì)血管微動(dòng)脈與微靜脈部分膨大、迂曲、互相纏繞，股骨頭軟骨血管與軟骨下平面呈垂直行走并擴(kuò)張為血竇，然后轉(zhuǎn)折180°終止于骨靜脈，使得終末毛細(xì)血管與終末動(dòng)脈相連。微循環(huán)功能障礙會(huì)影響新骨形成、骨吸收、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和骨微環(huán)境的平衡[4]。BMECs貼附于微血管內(nèi)壁通過(guò)連接蛋白相互黏附，呈單層排布，其特點(diǎn)為有窗孔、無(wú)隔膜、孔間距較大、內(nèi)皮基底膜不完整，便于成熟的紅細(xì)胞穿過(guò)[5]。BMECs自身具有分泌功能，分泌的血管分泌素和旁分泌因子調(diào)節(jié)其穩(wěn)態(tài)和功能[6]，通過(guò)細(xì)胞旁和細(xì)胞外途徑調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣的主動(dòng)運(yùn)輸。股骨頭BMECs的特點(diǎn)[7]有調(diào)節(jié)細(xì)胞膜物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)及攝取、凝血及纖溶，合成和分泌血管活性物質(zhì)，參與炎癥及免疫反應(yīng)、血管生成、促進(jìn)成骨等。

2 GC損傷BMECs的可能機(jī)制

BMECs在血管內(nèi)皮構(gòu)成中起重要作用，WEINSTEIN等[8]通過(guò)GC給藥建模，可見(jiàn)骨內(nèi)血管結(jié)構(gòu)發(fā)生水腫。GC引起骨髓水腫導(dǎo)致骨內(nèi)壓增高，破壞血管穩(wěn)態(tài)，進(jìn)一步影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣的輸送、代謝產(chǎn)物的清除，加重骨壞死。BMECs損傷是股骨頭微循環(huán)功能障礙的共同環(huán)節(jié)，GC通過(guò)多種途徑損傷BMECs，如氧化應(yīng)激(oxidative stress，OS)、骨內(nèi)壓增高、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等。

2.1 OS

OS是由于活性氧(reactive oxygen species,ROS)過(guò)量產(chǎn)生，超過(guò)抗氧化防御能力，從而導(dǎo)致細(xì)胞功能喪失及組織損傷。高OS與各種骨骼疾病的發(fā)展有關(guān)，包括骨質(zhì)疏松癥、骨腫瘤、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎[9]。在GC誘導(dǎo)ONFH的基因表達(dá)譜中發(fā)現(xiàn)OS相關(guān)基因Sod3、Cox6a2、Loxl2明顯下調(diào)[10]。GC會(huì)增加BMECs內(nèi)ROS的濃度，且二者呈正相關(guān)[11]。ICHISEKI等[12]在家兔中使用GC后，血中抗氧化酶谷胱甘肽(GSH)明顯下降。GC通過(guò)多種途徑增加ROS的生成，細(xì)胞呈高OS狀態(tài)。OS在BMECs損傷及凋亡的病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用[13]。OS可增加內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，降低線粒體膜電位，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。NO具有抑制內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡、血小板黏附和聚集的作用。大劑量GC增加超氧化物的生成，超氧化物與NO反應(yīng)形成過(guò)氧亞硝酸鹽陰離子，使NO喪失生物活性，導(dǎo)致NO生物利用度降低從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。GC誘導(dǎo)OS可能是由于抗氧化酶表達(dá)降低而導(dǎo)致的，有實(shí)驗(yàn)表明[14]，GC導(dǎo)致細(xì)胞保護(hù)酶下調(diào)和抗氧化水平下降；CHEN等[15]發(fā)現(xiàn)，股骨頭壞死區(qū)域的抗氧化酶發(fā)生明顯變化，表明壞死區(qū)域存在抗氧化水平下降。超氧化物歧化酶通過(guò)將超氧自由基還原為不穩(wěn)定的過(guò)氧化氫來(lái)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞抗氧化作用，從而保護(hù)細(xì)胞免受ROS的損害[16]。OS也可通過(guò)激活相關(guān)通路促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。OS激活p53通路[17]，促進(jìn)凋亡相關(guān)Bax表達(dá)，增加線粒體膜的通透性，促進(jìn)細(xì)胞色素C從線粒體中釋放到細(xì)胞質(zhì)，激活Caspase-3，導(dǎo)致BMECs凋亡。

2.2 骨內(nèi)壓增高

GC誘發(fā)高血壓與外周阻力增強(qiáng)有關(guān)。外周阻力增加的原因可能是功能微血管數(shù)量減少或毛細(xì)血管稀疏[18]。由于使用GC，皮下脂肪動(dòng)員增加，血脂水平升高，脂質(zhì)分布異常，脂肪在微血管內(nèi)栓塞及在髓腔內(nèi)堆積，髓腔內(nèi)壓力增高，壓迫股骨頭的微小靜脈，導(dǎo)致毛細(xì)血管停滯，并抑制毛細(xì)血管的生長(zhǎng)，骨內(nèi)壓增高及微血管內(nèi)脂肪栓塞導(dǎo)致BMECs損傷。GC可直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，增強(qiáng)高凝性。BMECs通過(guò)產(chǎn)生、釋放NO和前列環(huán)素I2(PGI2)等血管活性物質(zhì)，在血管張力的局部調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。6-酮前列環(huán)素F1是PGI2的代謝產(chǎn)物，被認(rèn)為是內(nèi)皮細(xì)胞損傷的標(biāo)志物[19]。PGI2主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，可擴(kuò)張血管并抑制血小板聚集。HE等[20]在GC誘導(dǎo)的ONFH兔模型中發(fā)現(xiàn)，6-酮前列環(huán)素F1的水平明顯降低，這可能是GC損傷BMECs的一種方式。

2.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生[21]，激活應(yīng)激傳感器，包括蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PERK)、激活轉(zhuǎn)錄因子6(ATF6)和需要肌醇的激酶1(IRE1)等，參與細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是一把雙刃劍，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通過(guò)激活未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)來(lái)響應(yīng)應(yīng)激。感應(yīng)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)被激活時(shí)，PERK齊聚并磷酸化自身，從而間接失活翻譯起始因子eIF2α并抑制翻譯，PERK有助于減少進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白流量，緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。然而，強(qiáng)烈或長(zhǎng)期的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會(huì)破壞UPR的體內(nèi)平衡，激活凋亡的內(nèi)源性和外源性途徑，隨后，PERK-CHOP信號(hào)通路被激活，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[22]。長(zhǎng)期使用GC會(huì)導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，引起內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙和凋亡。GAO等[23]證實(shí)在ONFH中GC上調(diào)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白的表達(dá)，通過(guò)PERK-CHOP信號(hào)通路導(dǎo)致微血管損傷和血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，PERK-CHOP為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的主要信號(hào)通路。

GC損傷BMECs由多因素共同作用引起，具體機(jī)制尚不明確。GC導(dǎo)致的BMECs損傷是ONFH病理過(guò)程的起始因素，BMECs損傷被認(rèn)為是啟動(dòng)骨內(nèi)微循環(huán)凝血功能障礙的主要原因。

3 BMECs損傷與凝血功能障礙

血管內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成血管壁的內(nèi)層，在血管穩(wěn)態(tài)中起重要作用。 內(nèi)皮細(xì)胞的完整性是血液在體內(nèi)維持流動(dòng)狀態(tài)的基礎(chǔ)。內(nèi)皮細(xì)胞不斷暴露在炎性和應(yīng)激環(huán)境中,從而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷,分泌多種物質(zhì)調(diào)節(jié)凝血相關(guān)過(guò)程。

血小板活化參與GC誘導(dǎo)的ONFH，大劑量GC誘導(dǎo)血小板聚集[24]，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡刺激血小板與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，誘導(dǎo)血小板活化和血栓形成。內(nèi)皮細(xì)胞能產(chǎn)生硫酸肝素及其他肝素樣蛋白聚糖，通過(guò)黏附抗凝血酶Ⅲ，使凝血酶及Xa失活發(fā)揮抗凝作用[25]。內(nèi)皮細(xì)胞分泌各種信號(hào)和生物分子，以防止血小板的黏附和聚集。血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin，TM)是血管內(nèi)皮細(xì)胞膜表面的一種跨膜蛋白，內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致TM水平下降。其主要功能通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)止血，結(jié)合和隔離凝血酶，增加其親和力來(lái)激活C蛋白，使Ⅴa和Ⅷa失活。TM水平的降低是血栓性疾病發(fā)展的一個(gè)危險(xiǎn)因素[26]。PGI2和NO是內(nèi)皮細(xì)胞分泌的主要抗血小板物質(zhì)，兩種物質(zhì)協(xié)同增加血小板中的cAMP水平，從而防止其聚集[27]。MASUHARA等[28]發(fā)現(xiàn)血小板活化在GC誘導(dǎo)的ONFH中起著重要作用，在ONFH患者中顯示血小板活化明顯升高。此外，組織病理學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)壞死區(qū)域附近的微血管中有血小板血栓形成[29]。血小板活化參與GC誘導(dǎo)的ONFH的進(jìn)展，可能繼發(fā)于GC對(duì)BMECs的損傷。

內(nèi)皮細(xì)胞可合成并分泌組織纖溶酶原激活物(tissue type plasminogen activator,t-PA)及纖溶酶原激活物抑制劑(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1),使無(wú)活性的纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)化為有活性的纖維蛋白溶酶，從而影響纖溶系統(tǒng)。DENG等[30]研究表明，高劑量地塞米松通過(guò)降低t-PA活性和增加PAI-1抗原水平抑制纖溶活性。PAI-1與t-PA形成復(fù)合物參與纖維蛋白溶解。GC增加PAI-1的活性，導(dǎo)致低纖溶和相對(duì)高凝狀態(tài)。α-2巨球蛋白(Alpha-2 macroglobulin，A2M)是存在于內(nèi)皮細(xì)胞管腔表面的一種蛋白[31]。在GC誘導(dǎo)ONFH大鼠模型中，A2M基因表達(dá)明顯上調(diào)。A2M涉及止血和兒童血栓栓塞的發(fā)展過(guò)程，通過(guò)抑制纖溶酶和激肽釋放酶作為纖維蛋白溶解的抑制劑，并通過(guò)抑制凝血酶作為凝血的抑制劑[32]，因此，GC可以通過(guò)調(diào)節(jié)A2M表達(dá)改變內(nèi)皮功能。微顆粒[33](microparticle,MPs)是血管內(nèi)皮細(xì)胞在細(xì)胞活化或凋亡過(guò)程中釋放的小膜泡，具有高水平的促凝活性，MPs有助于ONFH相關(guān)的高凝狀態(tài)和微血管血栓形成。MPs直接誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，并激活血栓級(jí)聯(lián)。

大量證據(jù)表明[34]，過(guò)量GC可引起高脂血癥、脂肪在股骨頭髓內(nèi)組織中沉積、脂肪栓塞。這些因素通過(guò)骨內(nèi)壓力升高、血流量減少而引起缺血，血脂異常還導(dǎo)致高凝狀態(tài)，加重缺血，最終導(dǎo)致ONFH。SHAH等[35]發(fā)現(xiàn)脂肪栓子誘導(dǎo)骨內(nèi)纖維蛋白血栓形成，并推測(cè)脂肪栓子可能觸發(fā)血管內(nèi)凝血，此外，損傷的骨髓脂肪細(xì)胞釋放出一些血管活性物質(zhì)。低纖溶和血栓形成在ONFH中起重要作用，如果引起凝血功能異常，可通過(guò)抗凝治療改善。GLUECK等[36]研究了由遺傳性血栓形成或低纖溶引起的ONFH患者，在股骨頭塌陷前用依諾肝素治療12周，既能穩(wěn)定病情發(fā)展，又能緩解疼痛。依諾肝素和洛伐他汀聯(lián)合治療可降低GC誘導(dǎo)的ONFH在家兔中的發(fā)生率[37]。凝血異常和血脂異常在GC誘導(dǎo)的ONFH中起重要作用。但纖維蛋白溶解或血栓形成與ONFH之間的關(guān)聯(lián)尚不清楚，ZHANG等[38]指出血友病與ONFH并沒(méi)有關(guān)聯(lián)，并認(rèn)為BMECs損傷是ONFH發(fā)生更可能的原因。

BMECs損傷是GC誘導(dǎo)ONFH的中間環(huán)節(jié)，GC明顯影響B(tài)MECs的轉(zhuǎn)錄組。LI等[39]實(shí)驗(yàn)中也顯示了高凝劑和低纖溶環(huán)境下BMECs的損傷，GC引起的高脂狀態(tài)也會(huì)導(dǎo)致BMECs的損傷。KERACHIAN等[40]指出，BMECs的凋亡可激活血栓級(jí)聯(lián)，引起缺血和梗死。GC通過(guò)多條信號(hào)通路誘導(dǎo)BMECs凋亡，促進(jìn)血栓形成[41]。隨之而來(lái)的是血管問(wèn)題(血流不暢、血栓形成、缺血缺氧)，血管問(wèn)題反過(guò)來(lái)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，這可能是惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致ONFH。

4 BMECs損傷與成血管-成骨耦聯(lián)

骨骼脈管系統(tǒng)在骨骼發(fā)育、重塑和體內(nèi)平衡中起著至關(guān)重要的作用。新骨形成和骨折愈合均需要脈管系統(tǒng)的支持，骨修復(fù)和骨重塑都涉及血管生成和成骨途徑之間的相互作用，微血管與成骨作用最為密切。微血管最重要的組成部分是BMECs，它不僅起著高滲透性屏障的作用，還能分泌成骨調(diào)節(jié)因子促進(jìn)成骨細(xì)胞及其祖細(xì)胞的增殖和分化，啟動(dòng)骨重塑。BMECs損傷必定破壞血管與成骨之間的偶聯(lián)作用。正常條件下，BMECs保持靜止?fàn)顟B(tài)。然而當(dāng)組織損傷或缺氧，BMECs通過(guò)高度協(xié)調(diào)的血管發(fā)芽過(guò)程形成新血管，血管生成完全由局部血管內(nèi)皮細(xì)胞維持[42]。血管生成包括血管擴(kuò)張、基膜降解、內(nèi)皮遷移、趨化、血管通透性增加，最終發(fā)生內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管形成。多種生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)錄因子控制著血管生成的微調(diào)平衡。

血管生成的啟動(dòng)主要是由血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)驅(qū)動(dòng)，VEGF是強(qiáng)大的促細(xì)胞分裂劑，通過(guò)與VEGF受體結(jié)合發(fā)揮血管生成作用[43]。有研究證實(shí)[44]Notch活性在促進(jìn)血管生成和成骨中起重要作用，DLL4是BMECs中關(guān)鍵的Notch配體，是生長(zhǎng)的血管系統(tǒng)中發(fā)芽和有絲分裂的強(qiáng)大介質(zhì)。VEGF與受體激活的血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)Notch。Notch與配體DLL4整合觸發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)Noggin的分泌，Noggin調(diào)控骨前體細(xì)胞的招募和分化，從而促進(jìn)骨形成，加速鄰近生長(zhǎng)板中軟骨細(xì)胞的肥大和成熟[45]。Notch信號(hào)的破壞不僅損害骨血管的形態(tài)和生長(zhǎng)，而且導(dǎo)致成骨減少，軟骨細(xì)胞缺損，長(zhǎng)骨縮短，小梁骨丟失和骨量減少[46]。此外，VEGF通過(guò)激活PI3K和PKB途徑來(lái)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞存活。藥理抑制PI3K或轉(zhuǎn)染Akt突變體可消除VEGF的抗凋亡作用。VEGF也可引起NF-κB配體(RANKL)的上調(diào)[47]。RANKL通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑維持內(nèi)皮細(xì)胞的存活，并強(qiáng)烈刺激血管生成。

骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)是一個(gè)細(xì)胞因子亞群，通常被稱為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor β，TGFβ)超家族的成員。目前，BMP-2在脈管系統(tǒng)中無(wú)處不在，BOULETREAU等[48]在缺氧或VEGF刺激的BMECs中發(fā)現(xiàn)，BMP-2 mRNA和蛋白表達(dá)增強(qiáng)，直接影響骨重塑。BMP-2可以通過(guò)調(diào)節(jié)骨發(fā)育和修復(fù)中的一系列細(xì)胞過(guò)程(包括增殖、分化、遷移、凋亡和黏附)來(lái)促進(jìn)骨礦化基質(zhì)的形成和骨折再生[49]。BMP誘導(dǎo)成骨是通過(guò)上調(diào)成骨相關(guān)基因 (如Runx2、Osx和Col1a1) 的表達(dá)來(lái)介導(dǎo)的[50]。當(dāng)BMECs受損，BMP表達(dá)下調(diào)，必然影響血管生成和成骨耦合。

缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factors,HIF)是細(xì)胞適應(yīng)缺氧的主要調(diào)節(jié)劑。當(dāng)BMECs損傷時(shí)，局部氧氣供應(yīng)減少。缺氧對(duì)紅細(xì)胞、微血管、促紅細(xì)胞生成素和VEGF的產(chǎn)生均有一定影響[51]。近年來(lái)，已證明缺氧是血管生成與骨形成之間緊密結(jié)合的主要驅(qū)動(dòng)力之一。缺氧可以降低HIF不同部位的羥基化，使HIF避免降解和失活，HIF的關(guān)鍵作用是增加VEGF的積累，導(dǎo)致骨血管密度增加，也可調(diào)節(jié)促紅細(xì)胞生成素增加Runx2介導(dǎo)的成骨作用，引起骨量增加。然而，血氧含量降低會(huì)導(dǎo)致代償性紅細(xì)胞增殖，血液黏度增加，血流動(dòng)力學(xué)改變[52]。所有這些變化都會(huì)使血液高凝，促進(jìn)血栓形成，減少有效血管體積，從而加重ONFH。缺氧也可加強(qiáng)GC的作用，通過(guò)增加Dkk-1的表達(dá)，上調(diào)GC受體活性而加重ONFH[53]。OKADA等[54]發(fā)現(xiàn)在ONFH患者的股骨頭內(nèi)皮細(xì)胞中HIF高表達(dá)，在BMECs中轉(zhuǎn)染HIF誘導(dǎo)p21介導(dǎo)的細(xì)胞周期阻滯和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。HIF是否有利于血管生成和成骨耦合尚不清楚，需要進(jìn)一步探索。

骨骼中的血管發(fā)育與成骨是相關(guān)的，KUSUMBE等[55]確定了在骨骼系統(tǒng)中存在的一種新的毛細(xì)血管亞型——H型血管內(nèi)皮細(xì)胞，分泌蛋白Noggin以維持負(fù)責(zé)骨形成的成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞；分泌VEGF以支持血管生成，并將血管生成與成骨耦合。H型血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌支持血管生成的多種生長(zhǎng)因子，調(diào)節(jié)骨脈管系統(tǒng)的生長(zhǎng)，在“成血管-成骨耦聯(lián)” 過(guò)程中發(fā)揮重要作用。BMECs損傷及凋亡引起毛細(xì)血管再生困難，血管稀疏，骨微血管高凝狀態(tài)，微血栓形成，導(dǎo)致股骨頭微循環(huán)功能障礙。骨微循環(huán)功能障礙打破二者的耦聯(lián)過(guò)程，中斷成骨過(guò)程所需的氧氣和營(yíng)養(yǎng)及必要的成骨調(diào)節(jié)因子，導(dǎo)致成骨能力下降，最終導(dǎo)致ONFH。

5 總結(jié)與展望

GC損傷BMECs引起股骨頭微循環(huán)功能障礙在ONFH的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。對(duì)于ONFH的發(fā)病機(jī)制，GC一直是人們研究的重點(diǎn)。GC損傷BMECs的機(jī)制尚不清楚，但血管損傷是ONFH 病理過(guò)程的起始因素逐漸被認(rèn)可。近年來(lái)，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展及干細(xì)胞和分子生物學(xué)的研究，上述觀點(diǎn)不斷得到證實(shí)。但BMECs損傷在GC引起的ONFH扮演什么樣的角色尚不清楚，從血管與成骨之前耦聯(lián)作用方面探討B(tài)MECs的作用機(jī)制研究甚少。進(jìn)一步深化對(duì)BMECs的了解對(duì)于闡明ONFH的病理過(guò)程至關(guān)重要，這為ONFH的早期治療提供了一種新的思路和方法，也將成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。