基于中醫(yī)病因?qū)W說探討HMGB1 與IBS-D 的相關(guān)性?

謝小玲，黃 適，何錦軼，王 凱，覃川峰，龔 純

1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001； 2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome IBS）是臨床常見的、以腹痛或腹部不適伴排便習(xí)慣改變的無器質(zhì)性病變的疾病。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)在國內(nèi)消化門診就診患者中IBS占半數(shù)以上［1-2］。一份調(diào)查報(bào)告顯示因?yàn)樵摷膊?，受訪工人每月不得不曠工8 天，IBS 嚴(yán)重影響了他們的生產(chǎn)效率［3］。根據(jù)糞質(zhì)情況目前把IBS 分為便秘型（IBS-C）、腹瀉型（IBS-D）、混合型（IBS-M）、不定型（IBS-U）4種類型。IBS 發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前研究的重點(diǎn)大多圍繞胃腸動(dòng)力、內(nèi)臟感覺閾值及腸道菌群等方面。西醫(yī)治療IBS 主要從緩解腹痛、止瀉、調(diào)節(jié)腸道菌群、抗焦慮抑郁等方面考慮。由于缺乏特效藥，隨訪發(fā)現(xiàn)患者大多面臨反復(fù)發(fā)病問題，因此研究該病的治療將為患者、醫(yī)院、社會(huì)帶來益處。

高遷移率族蛋白B1（high-mobility group box-1，HMGB1）是一種高度保守的核蛋白，由215個(gè)氨基酸組成，在多種細(xì)胞類型中表達(dá)。所處位置的不同使HMGB1 可以發(fā)揮多種作用，在核內(nèi)主要維持核小體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄、復(fù)制和DNA 修復(fù)；而在細(xì)胞外則具有炎癥因子活性，發(fā)揮促炎作用［4-7］。在結(jié)構(gòu)上HMGB1蛋白由三個(gè)獨(dú)特的結(jié)構(gòu)域組成（A 盒、B 盒和酸性C 端尾）。A 盒在DNA結(jié)合和誘導(dǎo)抗炎反應(yīng)中起重要作用，B 盒與HMGB1蛋白表現(xiàn)出的促炎癥反應(yīng)功能有關(guān)，酸性C 端尾的意義在于增加HMGB1 結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和對(duì)DNA 的損傷修復(fù)。功能上HMGB1 可通過一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)促進(jìn)白細(xì)胞介素1（interleukin-1，IL-1）在內(nèi)的促炎細(xì)胞因子過度表達(dá)，進(jìn)而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)［8］。除了參與炎癥機(jī)制，HMGB1 與免疫應(yīng)答也有聯(lián)系，研究顯示HMGB1 與核酸的相互作用可引起機(jī)體免疫反應(yīng)［9］。對(duì)IBS-D 患者腸道活檢組織進(jìn)行的蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)HMGB1 在內(nèi)的幾種分子明顯改變［10］。而從病因方面分析HMGB1 與IBS 的關(guān)系將為治療IBS-D帶來新思路。

1 中醫(yī)關(guān)于IBS及其病因的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)中沒有與IBS 完全對(duì)應(yīng)的疾病名稱，但對(duì)于該病的認(rèn)識(shí)可以參考“腹痛”“腹脹”“便秘”“泄瀉”等關(guān)于病因病機(jī)及診療思路的論述。《腸易激綜合征中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見（2017 年）》［11］將IBS-D 的證型劃分為肝氣乘脾、脾虛濕盛、脾腎陽虛、大腸濕熱4 個(gè)證型。其中尤以肝氣乘脾為甚，治法以疏肝健脾為主，最具代表性的方劑為“痛瀉藥方”。目前醫(yī)家較為肯定張仲景“千般疢難，不越三條”的說法，其按發(fā)病機(jī)制將病因分為三部分。陳無擇繼承了張仲景觀點(diǎn)，提出了“三因?qū)W說”。認(rèn)為四時(shí)不正之氣由外到內(nèi)致病為外因；由臟腑經(jīng)絡(luò)氣血逆亂致病為內(nèi)因；蟲獸、金刃、瘡癰等因素所致為“不內(nèi)外因”?，F(xiàn)代對(duì)于疾病的病因大多從外感（六淫、疫癘、毒物）、內(nèi)傷（七情、勞倦、飲食）、外傷（金石、水火燙傷、蟲獸）及病理產(chǎn)物（瘀血、痰飲、水濕）等方面綜合分析。因此，可從以上病因分析IBS發(fā)病機(jī)理。

2 外感邪氣

關(guān)于外邪致病，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中有“寒暑燥濕風(fēng)火”之說。此六氣就是六淫之氣。由于外感邪氣致病具有地域性、季節(jié)性特點(diǎn)，在治療過程中要遵循三因治療的指導(dǎo)原則。IBS-D 與中醫(yī)學(xué)肝、脾、腎3 臟密切相關(guān)，外感六淫中與“風(fēng)、寒、濕”三邪密切相關(guān)。

風(fēng)為百病之長，風(fēng)邪最先侵犯人體，同時(shí)可與其他邪氣一起致病，如與寒、與濕一起形成風(fēng)寒、風(fēng)濕。關(guān)于風(fēng)邪與腹瀉的關(guān)系各醫(yī)家都有不同看法，郭靄春［12］認(rèn)為：“風(fēng)在腸中，上熏于胃”；李中梓《醫(yī)宗必讀·卷七·泄瀉》中提到：“經(jīng)曰：春傷于風(fēng)，夏生飧泄，邪氣留連，乃為洞泄?！保?3］認(rèn)為泄瀉與伏氣有關(guān)；王肯堂《證治準(zhǔn)繩·雜病》中描述：“（戴復(fù)庵）飧泄者，水谷不化而完出，濕兼風(fēng)也”［14］認(rèn)為泄瀉與風(fēng)濕二邪有關(guān)?？梢婏L(fēng)邪侵犯人體，留滯胃（脾）腸，導(dǎo)致脾虛濕郁，胃腸清濁不分，水谷不化，從而引發(fā)泄瀉、腸鳴等癥狀。關(guān)于寒邪與腹痛、腹瀉的關(guān)系，《素問·舉痛論篇》記載：“寒氣客于小腸，小腸不得成聚，故后泄腹痛矣?！保?5］包含了不通則痛的理論。寒性凝滯、寒性收引，當(dāng)寒邪克于胃腸時(shí)，氣血運(yùn)行不暢，經(jīng)脈壅塞，引起泄瀉、腹痛?！夺t(yī)方集解》提到：“風(fēng)（防風(fēng)）能勝濕，為理脾引經(jīng)要藥?！保?6］李東垣認(rèn)為：“若補(bǔ)脾胃，非此引用不能行?！狈里L(fēng)、柴胡等風(fēng)藥的運(yùn)用在IBS 的治療中越來越受到重視?，F(xiàn)代研究證實(shí)，防風(fēng)中的有效成分可以減少HMGB1 蛋白及其mRNA 的表達(dá)水平，從而減少炎癥反應(yīng)［17］。糖尿病小鼠腰段脊髓背角HMGB1表達(dá)上調(diào)，抑制HMGB1后其神經(jīng)病理性疼痛癥狀減輕［18］。研究表明急性胰腺炎早期，巨噬細(xì)胞局部分泌的HMGB1 參與了胰腺疼痛的發(fā)生機(jī)制［19］。HMGB1與疼痛機(jī)制密切相關(guān)，而診斷IBS的必備條件就是腹痛，可見HMGB1在IBS的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中具有重要作用。

3 內(nèi)傷因素

3.1 飲食失宜中醫(yī)對(duì)于飲食物的消化吸收有“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾……揆度以為常也”理論。這是對(duì)于食物消化吸收過程的高度概括。人體是一個(gè)有機(jī)整體，人體的生命活動(dòng)需要水谷精微充養(yǎng)，而飲食是后天水谷精微化生的來源。關(guān)于飲食致病，張仲景提出：“凡飲食滋味，以養(yǎng)于生……若得宜則益體，害則成疾，以此致?！?，由此可知飲食失宜是疾病發(fā)生的重要致病因素。飲食失宜主要包括過食、不潔、味道及食物的偏嗜等?！端貑枴け哉撈份d：“飲食自倍，腸胃乃傷”，可見古人對(duì)于飲食致病有較為詳細(xì)的認(rèn)知。脾胃為倉廩之官，胃主受納腐熟水谷，脾主為胃行其津液，脾胃是飲食物在體內(nèi)消化的主要場所，為氣血化生之源，其化生的水谷精微可充養(yǎng)全身。當(dāng)飲食失宜時(shí)最先受損的是脾胃功能，脾胃功能失調(diào)則清氣不升，濁氣不降，小腸不能泌別清濁，易發(fā)生腹痛、腹脹、泄瀉等疾病。

在IBS-D 發(fā)病機(jī)制中，胃腸道的狀態(tài)也是因素之一，不管是胃腸蠕動(dòng)功能變化、腸道菌群改變還是腸道屏障功能強(qiáng)弱，均參與IBS 的發(fā)病機(jī)制［20-22］。在1項(xiàng)對(duì)自閉癥患兒的研究中發(fā)現(xiàn)，糞便HMGB1 水平與胃腸道癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，甚至糞便HMGB1 可作為檢測胃腸道癥狀的非侵入性生物標(biāo)志物［23］。腸黏膜屏障功能障礙是急性胰腺炎發(fā)生的一個(gè)因素，抑制HMGB1 不僅對(duì)腸黏膜屏障功能有保護(hù)作用，而且對(duì)于腸道微生物群改變有保護(hù)作用，可減輕腸道氧化應(yīng)激［24］。目前對(duì)高脂飲食（HFD）ASC 小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)腸道微生物區(qū)系紊亂，ASC-HFD 組腸黏膜損傷較其他組嚴(yán)重，而且HMGB1 在腸道組織中的表達(dá)水平增加［25］。HMGB1 不僅與疼痛的發(fā)生有關(guān)，而且其表達(dá)水平與腸道菌群、腸道屏障等腸道狀態(tài)也有關(guān)聯(lián)，參與了IBS-D的發(fā)病過程。

3.2 情志失調(diào)《素問·六節(jié)藏象論篇》中記載：“五臟六腑，共為十一，稟賦不同，情志亦異”，這里的情志指五臟的神智活動(dòng)，主要為人類“喜、怒、憂、思、悲、恐、驚”情緒。隨著對(duì)情志致病認(rèn)識(shí)的不斷加深，明代張介賓單設(shè)“情志九氣”一篇來闡述情志與疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)在《臨證指南醫(yī)案》中與情志相關(guān)的醫(yī)案有296 例，涉及的疾病種類達(dá)60種［26］。由此可見情志因素也是發(fā)病的重要原因之一，是治療疾病不可忽視的一面。正所謂“人活一口氣”，氣對(duì)于正常生命活動(dòng)是必須的，“百病生于氣也”“出入廢則神機(jī)滅化，升降息則氣立孤?！睔鈾C(jī)的變化以及氣的功能變化可導(dǎo)致諸多疾病。關(guān)于情志和氣的關(guān)系，《素問·舉痛論篇》載：“怒則氣上，喜則氣緩……思則氣結(jié)”，可看出情志失調(diào)可引起氣的升降出入異常，從而引發(fā)疼痛和脹滿；甚至波及人體水液代謝時(shí)會(huì)出現(xiàn)瘀血、水濕、痰凝。情志因素致病與五臟中的心、肝、脾密切相關(guān)，葉天士歸納出以肝膽、心、脾為核心的辨治原則［26］。肝木曲直，具有向上生發(fā)之性，與上焦肺之肅降功能結(jié)合形成龍虎循環(huán)，調(diào)暢全身氣機(jī)，為氣血津液正常運(yùn)行提供保障。若情志失調(diào)，肝失條達(dá)會(huì)產(chǎn)生諸多疾病，比如“癭病”“積聚”。心主宰神智活動(dòng)、脾胃居于中焦，為氣機(jī)升降的樞紐，此二者與情志致病密切關(guān)聯(lián)。IBS-D雖分為4個(gè)證型，但臨床多見肝郁脾虛型。

隨著快節(jié)奏成為生活的常態(tài)，情志致病率也逐年增加［27］。研究表明HMGB1 在抑郁小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的釋放活躍，經(jīng)阻斷HMGB1 后可消除脂多糖或rHMGB1 誘導(dǎo)的抑郁行為［28］。為探討HMGB1介導(dǎo)的炎癥與抑郁癥患者快感缺失/精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩之間的相關(guān)性，篩選出7 篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文章，研究表明HMGB1 與類似于動(dòng)機(jī)缺陷的抑郁行為有關(guān)［29］。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的抑郁與中醫(yī)學(xué)中“臟躁”“郁證”等對(duì)應(yīng)，與肝、脾、心等臟腑有直接關(guān)聯(lián)?？梢奌MGB1與肝郁脾虛的病機(jī)有關(guān)，在IBS診斷中或可作為檢驗(yàn)的1項(xiàng)指標(biāo)。

3.3 勞倦虛損勞倦虛損屬三因?qū)W說中的內(nèi)傷病因，乃人體陰陽氣血失調(diào)，正氣虧虛所致。主要包括兩個(gè)方面，一為癥狀較輕的勞倦，二為癥狀較重?fù)p及臟腑的勞損。主要臨床表現(xiàn)為倦怠乏力、納差、心悸、少寐、面色不華、腰膝酸痛、精神萎靡等。關(guān)于勞倦虛損的影響，《素問·調(diào)經(jīng)論篇》描述：“有所勞倦，形氣衰少，谷氣不盛，上焦不行，下脘不通”。腎為先天之本，脾胃為后天之本，勞倦虛損最終會(huì)導(dǎo)致脾腎虧虛［30］?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)脾臟是平衡腸道菌群的重要因素［31］，中醫(yī)治療IBS也多用白術(shù)、茯苓等健脾藥［32］。

糖尿病、慢性腎功能衰竭等慢性疾病屬中醫(yī)內(nèi)傷勞倦虛損病范疇。對(duì)慢性腎功能衰竭或膿毒癥的研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1、白細(xì)胞介素6或白細(xì)胞介素10 有積聚增加現(xiàn)象［33］。CHEN 等［34］研究發(fā)現(xiàn)阻斷HMGB1 與其受體之間的相互作用可能是預(yù)防糖尿病腎病的有效方法。在勞倦虛損疾病中HMGB1 表達(dá)異常，雖然其具體機(jī)制還不明確，但可通過降低HMGB1表達(dá)來治療勞倦虛損疾病。

4 病理產(chǎn)物

病理產(chǎn)物泛指由機(jī)體臟腑經(jīng)絡(luò)、氣血津液等功能失調(diào)所致的病理結(jié)果，包括痰飲、水濕、瘀血等。從古至今有“百病多因痰作祟”“怪病多痰”的說法；《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》載：“病久入深，營衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡(luò)時(shí)疏，故不通?！碧沾撼钡龋?5］闡述了王清任的瘀血見解，王清任在原有瘀血的認(rèn)識(shí)上，總結(jié)提出了50 余種瘀血病證，為后世治療瘀血病證提供了經(jīng)驗(yàn)?？梢姴±懋a(chǎn)物作為致病因素也是致病的重要環(huán)節(jié)。諸濕腫滿，皆屬于脾，脾氣虧虛，不能上輸津液于肺，水液代謝失常，易致痰飲、水濕、瘀血等病理產(chǎn)物生成，而脾土喜干燥惡濕郁，新生成的痰飲又加劇了脾虛狀態(tài)，痰飲與脾虛相互影響，往復(fù)循環(huán)。當(dāng)肢體淋巴水腫時(shí)，血清HMGB1、Caspase-1、serpin 等濃度升高［36］，表明HMGB1 參與水液代謝。

5 小結(jié)

IBS-D 病因主要涉及外感、飲食、情志、臟腑虛損等方面，病機(jī)為五臟功能失調(diào)及氣機(jī)逆亂。HMGB1 與機(jī)體炎癥反應(yīng)、免疫機(jī)制有關(guān)，與外感、飲食、情志、臟腑虛損等致病因素也有一定聯(lián)系，可通過HMGB1來研究IBS-D，從而擴(kuò)展其研究范圍。