罕見(jiàn)RET融合及MET擴(kuò)增雙突變的肺癌腦轉(zhuǎn)移1例

邢淑靜 滑蘭蘭

1威海市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，威海 264400；2威海市中心醫(yī)院超聲科，威海 264400

病例資料

患者，男性，72歲，“慢性阻塞性肺疾病”病史7年余。因“左側(cè)嘴角下垂2 d”于2022年6月3日就診于威海市中心醫(yī)院。查體：神志清，精神一般，左側(cè)口角下垂，左側(cè)鼻唇溝淺，伸舌居中；雙肺呼吸音減弱，未聞及明顯干濕性啰音；心律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及雜音；腹軟、平坦，無(wú)壓痛、反跳痛；四肢肌力、肌張力均正常，雙側(cè)巴彬斯基征陰性。入院后完善檢查，男性腫瘤標(biāo)志物：癌胚抗原1.43 μg/L，神經(jīng)元特異性烯醇化酶9.5 μg/L，血清糖類抗原19-9 35.6 U/ml，其余均在正常范圍內(nèi)。血常規(guī)、肝功能、血生化、血凝均正常。頸部淋巴結(jié)彩超未見(jiàn)異常腫大淋巴結(jié)。肝膽胰脾腎腹腔彩超未見(jiàn)異常。胸部CT示雙肺紋理增粗紊亂，雙肺小葉間隔增厚，以左肺為著，雙肺見(jiàn)多發(fā)結(jié)節(jié)影，左肺下葉背段見(jiàn)軟組織密度影，范圍約38 mm×27 mm，背段支氣管截?cái)?，縱隔內(nèi)見(jiàn)多發(fā)腫大淋巴結(jié)影（圖1）。顱腦MRI示右側(cè)額顳葉見(jiàn)類圓形稍長(zhǎng)T1信號(hào)影，大小約2.0 cm×1.6 cm，周圍見(jiàn)片狀水腫信號(hào)，右側(cè)腦室受壓變窄（圖2）?；颊呖紤]肺原發(fā)惡性腫瘤合并腦轉(zhuǎn)移瘤，2022年6月6日行支氣管鏡檢查，結(jié)果示右肺各葉段支氣管管腔通暢，未見(jiàn)狹窄、出血及新生物，左肺上葉固有支氣管黏膜充血水腫，管腔略狹窄，左肺下葉背段支氣管黏膜水腫明顯，管腔閉塞，病理示（左肺下葉背段）鉗檢標(biāo)本：浸潤(rùn)性低分化肺腺癌。免疫組化：TTF-1（+）、CK5/6（-）、P40（-）、Ki-67（陽(yáng)性率60%）、Napsin-A（+）、CgA（-）、Syn（-）。2022年6月13日開(kāi)始予全腦圖像引導(dǎo)三維適型調(diào)強(qiáng)放射治療；腫瘤區(qū)（gross tumor volume，GTV）：右額顳葉腦轉(zhuǎn)移瘤；計(jì)劃腫瘤區(qū)（planning gross tumor volume，PGTV）：GTV外擴(kuò)3 mm；臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）：全腦；計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）：CTV外擴(kuò)3 mm。95% PGTV：300 cGy/f x 18f，5f/W，劑量54 Gy；95% PTV：300 cGy/f x 10f，5f/W，劑量30 Gy。放療期間予甘露醇聯(lián)合激素改善腦水腫，同時(shí)完善肺癌基因檢測(cè)。2022年6月16日基因檢測(cè)回報(bào)為原癌基因（rearranged during transfection，RET）KIF5B基因融合合并間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)移因子（mesenchymal-to-epithelial transition，MET）基因擴(kuò)增（表1），2022年6月20日患者開(kāi)始服用克唑替尼250 mg bid聯(lián)合卡博替尼60 mg qd靶向治療。2022年7月6日結(jié)束全腦放療，繼續(xù)雙靶藥物治療。2022年9月18日復(fù)查胸部CT提示對(duì)比前片（2022年6月3日）：左下肺門(mén)見(jiàn)混雜軟組密度影，內(nèi)見(jiàn)鈣化，范圍較前縮小，周圍斑片影較前略少，雙肺見(jiàn)多發(fā)結(jié)節(jié)影，較前未見(jiàn)明顯變化，縱隔內(nèi)見(jiàn)多發(fā)淋巴結(jié)影較前減?。▓D3）?；颊叻幤陂g出現(xiàn)輕度皮疹，經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，總體耐受性良好。

表1 1例肺癌腦轉(zhuǎn)移患者基因檢測(cè)結(jié)果

圖1 1例肺癌腦轉(zhuǎn)移患者2022年6月3日入院胸部CT。A為肺窗，B為縱膈窗

圖2 1例肺癌腦轉(zhuǎn)移患者2022年6月3日顱腦MRI：右側(cè)額顳葉占位，伴有周圍水腫

圖3 1例肺癌腦轉(zhuǎn)移患者2022年9月18日復(fù)查胸部CT。A為肺窗，B為縱膈窗

討 論

肺癌發(fā)病率目前居世界惡性腫瘤首位，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占全部肺癌患者的80%～85%；晚期NSCLC患者預(yù)后較差，5年總生存率不超過(guò)5%［1］。近年來(lái)，針對(duì)NSCLC發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的驅(qū)動(dòng)基因采取特異的靶向治療顯著延長(zhǎng)了驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者的生存期。NSCLC中最常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因突變?yōu)楸砥どL(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因及間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因陽(yáng)性。非常見(jiàn)突變基因包括c-ros原癌基因1（ROS proto-oncogene 1，ROS1）、B-raf原癌蛋白（B-raf proto-oncoprotein，BRAF）V600E、類表 皮 生長(zhǎng)因子 受 體2（human epidermal growth factor receptor，HER2）、鼠類肉瘤病毒癌基因（kirsten rat sarcoma viral oncogene，Kras）、MET、RET；近年來(lái)越來(lái)越多針對(duì)此類非常見(jiàn)突變的靶向藥物得以研發(fā)并投入使用，為這部分肺癌患者治療帶來(lái)了希望。本例患者經(jīng)基因檢測(cè)后證實(shí)為RET擴(kuò)增及MET融合雙基因突變，罕見(jiàn)發(fā)生，治療上采用兩種靶向藥物聯(lián)合治療，結(jié)合全腦放療，目前達(dá)到了臨床部分緩解。

RET基因融合在肺腺癌和腺鱗癌中發(fā)生率為1%～2%［1］，其 中 最 常 見(jiàn) 的RET融 合 是KIF5B、CCDC6、NCOA4等［2］。流行病學(xué)提示RET融合多見(jiàn)于女性、小于60歲、不吸煙及腺癌患者［3］。RET融合的患者大多數(shù)確診時(shí)已處于晚期［4］，其中合并腦轉(zhuǎn)移較為常見(jiàn)，預(yù)后較差。Lee等［5］對(duì)59例接受過(guò)治療的RET融合NSCLC患者進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)診斷時(shí)已有17例（28.8%）發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，隨訪期間又有11例（18.6%）發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的中位時(shí)間為19個(gè)月，24個(gè)月時(shí)腦轉(zhuǎn)移的累積發(fā)生率大于60%。因此，研究者普遍認(rèn)為RET基因融合陽(yáng)性是腦轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。常見(jiàn)的RET抑制劑為塞爾帕替尼、普拉替尼。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于2020年批準(zhǔn)這兩種藥物用于RET基因融合晚期NSCLC的治療。一些小分子多靶點(diǎn)酪氨酸受體拮抗劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）如卡博替尼、樂(lè)伐替尼及凡德他尼等對(duì)于RET融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者也顯示出一定的療效，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為15%～53%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）為4.5～7.3個(gè)月［1］。

MET基因最常見(jiàn)的突變?yōu)?4外顯子跳躍和擴(kuò)增，其中14外顯子跳躍發(fā)生率為3%［6］，MET擴(kuò)增在初治的NSCLC中發(fā)生率為1.4%～5.6%［7］。MET擴(kuò)增的NSCLC患者整體預(yù)后較差，為EGFR突變患者應(yīng)用EGFR-TKI獲得性耐藥的機(jī)制之一［1］。Baldacci等［8］研究發(fā)現(xiàn)，MET擴(kuò)增可增加EGFR突變的NSCLC患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生概率。針對(duì)MET通路的小分子TKI藥物包括克唑替尼、卡馬替尼等?？诉蛱婺峥赏ㄟ^(guò)阻止c-MET自身磷酸化而抑制細(xì)胞增殖，2019年美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦克唑替尼治療高水平的MET擴(kuò)增或MET 14外顯子突變的NSCLC患者。卡馬替尼通過(guò)與三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)性與MET受體結(jié)合進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。2020年5月FDA批準(zhǔn)卡馬替尼用于治療MET 14外顯子跳躍突變的轉(zhuǎn)移性成年NSCLC患者。另外一大類針對(duì)MET的靶向藥物為MET單克隆抗體，如Onartunzumab、TAK701、Emibetuzumab等，這些藥物在臨床研究中也看到了一定的療效，但研究結(jié)果并不令人滿意，與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用具有一定前景［1］。

本例肺癌腦轉(zhuǎn)移患者同時(shí)合并RET融合及MET擴(kuò)增雙突變。關(guān)于驅(qū)動(dòng)基因共突變的分子機(jī)制尚不清楚，目前主要有兩種假說(shuō)。部分研究者認(rèn)為是由于腫瘤的異質(zhì)性所致，腫瘤細(xì)胞具有多克隆性，攜帶不同驅(qū)動(dòng)基因的腫瘤細(xì)胞組成腫瘤組織，從而可檢測(cè)到不同的驅(qū)動(dòng)基因突變。然而，另有研究指出，不同驅(qū)動(dòng)基因突變可發(fā)生在同一細(xì)胞［9］。針對(duì)RET融合及MET擴(kuò)增雙突變的晚期NSCLC患者的治療，尚無(wú)大型臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，如突變豐度與靶向藥物劑量的相關(guān)性、雙靶治療同時(shí)帶來(lái)TKI不良反應(yīng)的疊加等問(wèn)題需要進(jìn)一步探索和研究。本例患者針對(duì)突變結(jié)果采用克唑替尼聯(lián)合卡博替尼治療，雖然治療期間出現(xiàn)輕度皮疹，但總體耐受，目前臨床獲益，可為驅(qū)動(dòng)基因雙突變的晚期NSCLC患者提供治療思路。對(duì)于該例患者，隨著雙靶用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，我們不僅需要關(guān)注患者的臨床緩解率和總生存期，TKI常見(jiàn)不良反應(yīng)，如皮疹、高血壓、轉(zhuǎn)氨酶升高、蛋白尿等也是不可忽視的。