多學(xué)科精準(zhǔn)治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移一例

常海艷 程晶

數(shù)據(jù)顯示，2020 年全球乳腺癌新發(fā)病例高達(dá)226 萬(wàn)例，乳腺癌已經(jīng)取代肺癌，成為全球最高發(fā)的惡性腫瘤［1］。在各種乳腺癌亞型中，人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性乳腺癌的侵襲性強(qiáng)、復(fù)發(fā)率高且預(yù)后不良，約50%的轉(zhuǎn)移性HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移［2］。近年興起的靶向治療延長(zhǎng)了乳腺癌患者的生存期，但對(duì)于如何突破血腦屏障以提高乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療效果，仍然是人們面臨的一大難題。本文報(bào)道了1 例HER2 陽(yáng)性腦轉(zhuǎn)移患者，其對(duì)曲妥珠單抗和小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療耐藥后，在曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物（TDM-1）藥物不可及的情況下，經(jīng)多學(xué)科診療（MDT）后予伊尼妥單抗治療有效，該例的診療過(guò)程期望為HER2 陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療方案帶來(lái)新思考。

病例資料

一、主訴及病史

患者女，50 歲，已絕經(jīng)。因左乳癌術(shù)后3 年余，肺轉(zhuǎn)移綜合治療后2 年余于2021 年4 月9 日至我科就診?；颊咴?017 年9 月21 日因左乳腺腫塊于武漢市中心醫(yī)院行左側(cè)乳腺癌改良根治術(shù)（術(shù)前完善全身檢查未見(jiàn)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移），術(shù)后病理示左側(cè)乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌（腫塊5.0 cm×2.3 cm，組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)），局部呈導(dǎo)管原位癌圖像（高級(jí)別級(jí)，篩狀型及粉刺型）；免疫組織化學(xué)染色（免疫組化）檢查示雌激素受體（ER）（+++，約10%），孕激素受體（PR）（+++，約5%），HER2（+++），細(xì)胞增殖指數(shù)Ki-67（標(biāo)記指數(shù)約15%）。左側(cè)腋窩淋巴結(jié)9/21 枚可見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移。熒光原位雜交（FISH）檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性。術(shù)后診斷分期為pT2N2M0。術(shù)后予8EC-TH 方案化療（4 個(gè)周期阿霉素類化學(xué)治療藥物和環(huán)磷酰胺方案，加4 個(gè)周期紫杉醇類化學(xué)治療藥物和曲妥珠單抗靶向藥物方案），曲妥珠單抗輔助治療1 年，口服他莫昔芬治療1 年半。2019 年3 月復(fù)查CT 提示肺轉(zhuǎn)移（未見(jiàn)影像學(xué)結(jié)果），外院予以拉帕替尼+卡培他濱治療11 個(gè)月。2020 年2 月患者因醫(yī)保原因停用拉帕替尼，改行吡咯替尼+卡培他濱治療14 個(gè)月，其間療效評(píng)價(jià)為疾病穩(wěn)定（SD）。2021 年4 月1 日復(fù)查CT 示兩肺轉(zhuǎn)移灶（較大者位于左肺上葉，大小為3.4 cm×3.3 cm），較前進(jìn)展；右肺門及縱膈淋巴結(jié)稍增大，提示病情進(jìn)展，遂來(lái)我院就診?；颊呒韧鶡o(wú)其他特殊疾病，又無(wú)家族遺傳性疾病史。

二、輔助檢查

患者入院后肺+上腹CT 增強(qiáng)掃描示，雙肺見(jiàn)多個(gè)軟組織腫塊影，最大直徑4.2 cm；肝臟右葉及左內(nèi)葉另見(jiàn)散在稍低密度弱強(qiáng)化結(jié)節(jié)影，較大者直徑約8 mm，建議行MRI 檢查（圖1A、B）；肝臟MRI 增強(qiáng)示，肝右葉S8 段見(jiàn)直徑約8.8 mm 腫塊，轉(zhuǎn)移瘤可能性大（圖1C、D）；腦部MRI 增強(qiáng)掃描示，左側(cè)額葉見(jiàn)2.7 mm 小結(jié)節(jié)強(qiáng)化，左側(cè)小腦半球微小結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化影，約2 mm，未排除小轉(zhuǎn)移灶可能（圖1E、F）；骨單光子發(fā)射顯像（ECT）陰性。最終診斷：左乳浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌綜合治療后進(jìn)展（肺、肝、腦），ER（+++，約10%），PR（+++，約5%），HER2（+++），Ki-67（標(biāo)記指數(shù)約15%）。

圖1 一例乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者入院后（2021 年4 月）的影像學(xué)檢查結(jié)果

三、首次入院MDT

影像科會(huì)診意見(jiàn)：患者出現(xiàn)肺部、肝臟和腦部病灶，建議先行穿刺活組織檢查（活檢）明確是否轉(zhuǎn)移并進(jìn)一步確定分子分型。乳腺外科會(huì)診意見(jiàn)：結(jié)合患者病灶出現(xiàn)部位，考慮可行肺部病灶穿刺活檢。病理科會(huì)診意見(jiàn)：患者病灶不能明確是否為轉(zhuǎn)移，待穿刺后可明確病理結(jié)果，乳腺癌治療過(guò)程中，有可能出現(xiàn)分子分型的改變，該病例也必須行免疫組化檢查再次確定分子分型。我科總結(jié)上述會(huì)診意見(jiàn)后認(rèn)為：若穿刺結(jié)果仍為HER2 陽(yáng)性，根據(jù)2021 年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）指南建議，對(duì)曲妥珠單抗、拉帕替尼、吡咯替尼均耐藥的患者，推薦T-DM1 治療，若因藥物可及性和經(jīng)濟(jì)原因無(wú)法獲取T-DM1，可推薦“H”+其他化學(xué)治療，“H”包括我國(guó)已經(jīng)上市的曲妥珠單抗、生物類似物和伊尼妥單抗。針對(duì)腦部2 個(gè)微小的病灶，目前無(wú)法判斷是否存在腦轉(zhuǎn)移。若確診為腦轉(zhuǎn)移，根據(jù)2021 年CSCO 指南建議，對(duì)于腦轉(zhuǎn)移數(shù)量有限且無(wú)癥狀的HER2 陽(yáng)性患者，可以先給予全身藥物治療。故予患者肺部病灶穿刺活檢，病理示腺癌，考慮乳腺來(lái)源，ER（+，90%，強(qiáng)- 中），PR（+，20%，強(qiáng)- 弱），HER2（+++），Ki-67（標(biāo)記指數(shù)60%）。于2021 年4 月至7月行6個(gè)周期長(zhǎng)春瑞濱+伊尼妥單抗化學(xué)治療，6 個(gè)周期療效評(píng)價(jià)肺部病灶部分緩解（PR）、肝臟病灶SD、腦部病灶SD（圖2）。

圖2 一例乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者化學(xué)治療6 個(gè)周期后（2021 年8 月）的影像學(xué)檢查結(jié)果

四、二次入院MDT

2021 年8 月起患者行伊尼妥單抗+依西美坦維持治療。12 月患者開(kāi)始出現(xiàn)頭痛，后出現(xiàn)右側(cè)耳鳴，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院腦部MRI 提示腦多發(fā)轉(zhuǎn)移灶。2022 年3 月復(fù)查肺+上腹部CT 增強(qiáng)掃描示，雙肺軟組織結(jié)節(jié)影，較前明顯縮?。▓D3A、B），肝臟散在稍低密度弱強(qiáng)化灶，較前變化不明顯（圖3C）；腦部MRI 示，右側(cè)頂葉、左側(cè)額葉、雙側(cè)小腦半球多發(fā)長(zhǎng)T1、高或稍高T2液體抑制反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）信號(hào)影，較前明顯增多、增大，考慮為轉(zhuǎn)移瘤（圖3D～F），故二次入院進(jìn)行MDT。影像科會(huì)診意見(jiàn)：患者經(jīng)全身治療后肺部轉(zhuǎn)移灶較前明顯縮小，療效評(píng)價(jià)為PR，并在維持治療階段繼續(xù)縮小，肝臟病灶持續(xù)穩(wěn)定，而腦部出現(xiàn)多發(fā)的新發(fā)病灶。乳腺外科會(huì)診意見(jiàn)：該患者顱外治療有效，顱內(nèi)進(jìn)展，對(duì)于顱內(nèi)病灶，目前國(guó)內(nèi)層面無(wú)法活檢，內(nèi)科治療更為重要。放射治療科會(huì)診意見(jiàn)：根據(jù)2022 年CSCO 指南建議：彌散腦轉(zhuǎn)移病灶建議行全腦放射治療。我科總結(jié)上述會(huì)診意見(jiàn)后認(rèn)為：患者腦部病灶進(jìn)展，肺、肝等部位治療有效，考慮行全腦放射治療，全身治療可繼續(xù)使用原方案。治療經(jīng)過(guò)：2022 年3 月患者完成全腦放射治療計(jì)劃靶區(qū)30 Gy/10 F，并繼續(xù)使用伊尼妥單抗+帕妥珠單抗+依西美坦維持治療。5月患者返院復(fù)查，結(jié)果提示肺部轉(zhuǎn)移灶繼續(xù)縮小（圖4A、B），肝臟病灶SD（圖4C），腦部轉(zhuǎn)移灶PR（圖4D～F）。之后患者繼續(xù)行伊尼妥單抗+帕妥珠單抗+依西美坦全身維持治療。

圖3 一例乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者二次入院（2022 年3 月）的影像學(xué)檢查結(jié)果

圖4 一例乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者返院復(fù)查（2022 年5 月）的影像學(xué)檢查結(jié)果

討 論

目前，在HER2 陽(yáng)性乳腺癌的一線和二線治療中，臨床指南均有明確路徑的治療藥物推薦；而在三線及以后的治療中，以拉帕替尼、吡咯替尼、來(lái)那替尼等為代表的口服TKI 和T-DM1 以及不斷上市的HER2 靶向藥物豐富了臨床藥物的可選擇性［3-5］。

伊尼妥單抗是中國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的創(chuàng)新型抗HER2 大分子單抗，作為Fc 段改構(gòu)的創(chuàng)新性抗HER2 單抗與曲妥珠單抗具有相同的作用機(jī)制，與化學(xué)治療藥物聯(lián)用可用于HER2 陽(yáng)性乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的治療［6］。2022 年HOPES 研究一線亞組數(shù)據(jù)顯示，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移一線亞組數(shù)據(jù)與曲妥珠單抗一線治療HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌歷史研究的療效和安全性相當(dāng)［7］。因此， 2022 年版CSCO 乳腺癌診療指南將伊尼妥單抗列為HER2 陽(yáng)性、晚期乳腺癌、對(duì)曲妥珠單抗治療敏感患者抗HER2 治療的I 級(jí)推薦用藥［8］。該病例同時(shí)提示，對(duì)于曲妥珠單抗和小分子TKI 藥物耐藥的患者，在TDM-1 藥物不可及的情況下，伊尼妥單抗也具有確切的療效和安全性。

乳腺癌中最容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的分子分型是HER 陽(yáng)性乳腺癌［2］。既往由于治療手段匱乏，治療效果欠佳，乳腺癌患者一旦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，往往預(yù)示著累積生存時(shí)間縮短。近年隨著越來(lái)越多抗HER2 靶向藥物的使用，患者的生存時(shí)間逐漸延長(zhǎng)，使更多的腦轉(zhuǎn)移被發(fā)現(xiàn)，同時(shí)HER2 陽(yáng)性乳腺癌也可以通過(guò)下游靶點(diǎn)增加腦種植能力。關(guān)于腦轉(zhuǎn)移的治療，無(wú)論是美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）還是CSCO 指南，均建議在充分評(píng)估患者全身情況的前提下，優(yōu)先針對(duì)腦轉(zhuǎn)移進(jìn)行手術(shù)和放射治療［8-9］。腦轉(zhuǎn)移數(shù)目有限，且顱外控制好的，建議立體定向放射治療或手術(shù)治療；顱外控制差或彌散的病灶，建議全腦放射治療。多項(xiàng)研究在嘗試改變治療順序和調(diào)整治療策略，例如HER2CLIMB納入無(wú)需緊急處理的新發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者，并非首選放射治療或者手術(shù)治療，藥物治療同樣可以獲得良好的預(yù)后，同時(shí)適當(dāng)延遲放射治療或手術(shù)的介入，可推遲局部治療不良反應(yīng)的出現(xiàn)。CSCO 指南建議：對(duì)于腦轉(zhuǎn)移數(shù)量有限且無(wú)癥狀的HER2 陽(yáng)性患者，可以先給予全身藥物治療［8］。

歐洲腫瘤學(xué)院（ESO）聯(lián)合歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）每2 年組織晚期乳腺癌國(guó)際共識(shí)會(huì)議（ABC），第6 版ABC 共識(shí)指南建議對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行活檢，并進(jìn)行生物標(biāo)志物分析。腦轉(zhuǎn)移形成過(guò)程中也會(huì)發(fā)生基因突變和表型的變化，16%～22%的HER2 陰性腦轉(zhuǎn)移組織會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)镠ER2 擴(kuò)增或突變，50%腦轉(zhuǎn)移發(fā)生激素受體表達(dá)缺失，所以有學(xué)者建議對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行活檢，但是目前國(guó)內(nèi)技術(shù)層面需要考慮如何執(zhí)行。

此外，對(duì)出現(xiàn)全身多部位轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的治療，不能僅局限于腫瘤內(nèi)科，本科整合乳腺外科、放射治療科、腫瘤內(nèi)科、病理科、影像診斷科等多個(gè)學(xué)科，建立了乳腺疑難病例MDT，幫助患者制定個(gè)體化治療方案，針對(duì)性地開(kāi)展治療，大大改善了患者的預(yù)后。對(duì)于轉(zhuǎn)移性HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者，腦轉(zhuǎn)移不再是生命的終止，而只是疾病的歷程［10］。

綜上所述，對(duì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者，可進(jìn)行MDT 明確最佳個(gè)體化治療方案，通過(guò)多學(xué)科診治，改善患者的預(yù)后。