乳腺癌患者胰島素抵抗水平及臨床意義

黃 健， 黃定洲， 范學(xué)成， 李定富， 王秀琪， 李 梅， 符策師

海南西部中心醫(yī)院1.檢驗(yàn)科；2.胸外科，海南 儋州 571700；3.儋州市中醫(yī)醫(yī)院 檢驗(yàn)科，海南 儋州 571700

乳腺癌臨床高發(fā)，發(fā)病率居女性癌癥發(fā)病率首位，占實(shí)體瘤的12%左右，針對乳腺癌發(fā)生及臨床治療的研究已成為熱點(diǎn)，對女性患病風(fēng)險(xiǎn)評估、預(yù)后預(yù)測及回歸社會等具有重要價(jià)值[1]。糖代謝紊亂、胰島素抵抗與癌癥的關(guān)系密切，其中，乳腺癌是與胰島素抵抗關(guān)系最為密切的癌癥之一[2-3]，約20%的乳腺癌患者伴隨糖尿病或胰島素抵抗，且這類患者更易出現(xiàn)淋巴結(jié)浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，生存時(shí)間更短[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)乳腺癌患者的糖化血紅蛋白>7%時(shí)，死亡風(fēng)險(xiǎn)是糖化血紅蛋白水平正?；颊叩闹辽?倍，且化療后不良反應(yīng)更明顯[5]。因此，積極探討乳腺癌患者的胰島素抵抗情況對其個(gè)體化治療、預(yù)后評估等均具有重要的臨床意義。本研究旨在分析乳腺癌患者的胰島素抵抗水平，以及胰島素抵抗對患者化療效果、生存情況的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 將海南西部中心醫(yī)院自2019年3月至2022年3月收治的180例乳腺癌患者納入乳腺癌組。乳腺癌組患者均經(jīng)超聲引導(dǎo)下乳腺腫塊穿刺活檢病理學(xué)診斷為浸潤性乳腺癌，治療前無遠(yuǎn)處重要臟器轉(zhuǎn)移，心、肝、腎等臟器功能正常，KPS評分>80分且無明顯化療禁忌，無影響胰島素的相關(guān)疾病及治療史。另將同期的180例健康體檢者納入健康組。健康組無惡性腫瘤病史及家族史，近期未使用過影響糖代謝的相關(guān)藥物。健康組均為女性；平均年齡(45.93±5.52)歲；平均體質(zhì)量指數(shù)(22.25±1.96)kg/m2；平均腰圍(74.66±4.09)cm；絕經(jīng)84例，未絕經(jīng)96例。乳腺癌組均為女性；平均年齡(46.35±5.18)歲；平均體質(zhì)量指數(shù)(22.40±2.03)kg/m2；平均腰圍(75.45±4.27)cm；絕經(jīng)92例，未絕經(jīng)88例。兩組研究對象一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。研究對象均簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 乳腺癌組患者采用FAC方案進(jìn)行新輔助化療：5-氟尿嘧啶600 mg/m2，環(huán)磷酰胺600 mg/m2，表柔比星100 mg/m2，均于第1天用藥，21 d為1個(gè)周期?；熃Y(jié)束后2周行根治手術(shù)，術(shù)后2周繼續(xù)完成化療周期，共6個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo) 比較健康組和乳腺癌組的胰島素抵抗指標(biāo)；根據(jù)胰島素抵抗情況，將乳腺癌組患者分入胰島素抵抗組[穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)>1.66]和無胰島素抵抗組(HOMA-IR≤1.66)，比較胰島素抵抗組和無胰島素抵抗組的疾病控制率、總生存期；對乳腺癌組患者進(jìn)行分子分型，比較胰島素抵抗組和無胰島素抵抗組的分子分型情況及總生存期。胰島素抵抗指標(biāo)包括空腹血糖、空腹胰島素、糖化血紅蛋白及HOMA-IR?？崭寡遣捎萌詣由治鰞x(LX20，美國貝克曼)測定；空腹胰島素采用放射免疫法測定；糖化血紅蛋白采用高效液相層析法測定；計(jì)算HOMA-IR，公式為HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。治療結(jié)束后1個(gè)月參照RECIST[6]對乳腺癌組患者進(jìn)行治療效果評價(jià)：(1)完全緩解。所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，維持至少4周。(2)部分緩解。靶病灶最大徑之和減少>30%，且維持至少4周。(3)進(jìn)展。靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。(4)穩(wěn)定。靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)部分緩解。

疾病控制率=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 健康組和乳腺癌組胰島素抵抗指標(biāo)比較 健康組和乳腺癌組空腹血糖、糖化血紅蛋白差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。乳腺癌組空腹胰島素、HOMA-IR高于健康組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 胰島素抵抗組和無胰島素抵抗組疾病控制率比較 胰島素抵抗組患者102例，無胰島素抵抗組患者78例。無胰島素抵抗組完全緩解10例，部分緩解54例，穩(wěn)定14例，疾病控制率為82.05%(64/78)；胰島素抵抗組部分緩解60例，穩(wěn)定26例，進(jìn)展16例，疾病控制率為58.82%(60/102)。胰島素抵抗組疾病控制率低于無胰島素抵抗組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 胰島素抵抗組和無胰島素抵抗組總生存期比較 截至2022年9月，所有乳腺癌組患者均完成隨訪，隨訪時(shí)間為6～42個(gè)月。無胰島素抵抗組總生存期長于胰島素抵抗組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 胰島素抵抗組和無胰島素抵抗組總生存期生存曲線

2.4 胰島素抵抗組和無胰島素抵抗組分子分型及總生存期比較 胰島素抵抗組Luminal分型54例(52.94%)，Basal-like分型28例(27.45%)，HER-2過表達(dá)分型20例(19.61%)；無胰島素抵抗組Luminal分型40例(51.28%)，Basal-like分型22例(28.21%)，HER-2過表達(dá)分型16例(20.51%)。胰島素抵抗組和無胰島素抵抗組分子分型差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。無胰島素抵抗組Luminal分型、Basal-like分型患者的總生存期長于胰島素抵抗組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖2～3。胰島素抵抗組和無胰島素抵抗組HER-2過表達(dá)分型患者的總生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見圖4。

圖2 Luminal分型患者總生存期生存曲線 圖3 Basal-like分型患者總生存期生存曲線 圖4 HER-2過表達(dá)分型患者總生存期生存曲線

3 討論

糖代謝與乳腺癌之間關(guān)系密切，高血糖狀態(tài)時(shí)，機(jī)體會代償分泌更多的胰島素，而高胰島素水平會增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[7-9]。有研究報(bào)道，高胰島素血癥、胰島素抵抗是乳腺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的影響因素[10]。

本研究中：健康組和乳腺癌組空腹血糖、糖化血紅蛋白差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；乳腺癌組空腹胰島素、HOMA-IR高于健康組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這提示，乳腺癌患者空腹胰島素、HOMA-IR會異常升高。胰島素抵抗指機(jī)體對胰島素的生理功能產(chǎn)生抵抗作用，使血液中胰島素生物效應(yīng)減弱，無法發(fā)揮應(yīng)有作用。隨著胰島素抵抗的出現(xiàn)，胰腺會代償性分泌更多胰島素，引起高胰島素血癥[11-12]。胰島素是一種多功能蛋白質(zhì)激素，具有調(diào)節(jié)代謝、促生長、刺激眾多細(xì)胞增殖和分化等作用，同時(shí)，其可通過促進(jìn)有絲分裂、抗凋亡、調(diào)控性激素環(huán)境等途徑對乳腺癌的發(fā)生及進(jìn)展產(chǎn)生影響[13-14]。此外，胰島素可上調(diào)胰島素樣生長因子-1、血管內(nèi)皮生長因子等表達(dá)水平，升高體內(nèi)雌激素水平，進(jìn)而加重乳腺癌病情。肥胖引起的高胰島素血癥和胰島素抵抗也是造成乳腺癌發(fā)病率升高的主要原因之一[15-16]。

本研究結(jié)果顯示：胰島素抵抗組疾病控制率低于無胰島素抵抗組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；無胰島素抵抗組總生存期長于胰島素抵抗組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；無胰島素抵抗組Luminal分型、Basal-like分型患者的總生存期長于胰島素抵抗組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這提示，乳腺癌患者的胰島素抵抗會對化療效果及生存預(yù)后造成不利影響。胰島素的生物作用主要包括調(diào)節(jié)代謝、調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和增殖[17-18]。胰島素通過細(xì)胞表面的胰島素受體產(chǎn)生代謝酶信號，使信號傳遞至細(xì)胞核內(nèi)調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達(dá)，在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，正常量的胰島素?zé)o法發(fā)揮相應(yīng)生理效應(yīng)，需代償性產(chǎn)生較多的胰島素來維持生理作用，因此，胰島素水平升高程度與胰島素抵抗程度呈明顯正相關(guān)[19]。有研究發(fā)現(xiàn)，較高水平的胰島素與胰島素受體結(jié)合后可激活絲裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B這兩條信號通路，發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞分裂等作用[20]。有研究表明，胰島素可調(diào)控細(xì)胞周期，促進(jìn)細(xì)胞周期由G0/G1轉(zhuǎn)換至S期，加快細(xì)胞周期進(jìn)展，提高DNA合成速度，提高腫瘤細(xì)胞的增殖活性[21]。有研究報(bào)道，胰島素抵抗引起的胰島素水平升高可提高游離胰島素樣生長因子-1濃度，刺激細(xì)胞DNA合成加快，同時(shí)干擾細(xì)胞凋亡[22]。有體外研究表明，胰島素抵抗的存在會上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激伴侶蛋白GRP78的表達(dá)，增強(qiáng)腫瘤內(nèi)微環(huán)境穩(wěn)定性，為腫瘤細(xì)胞的存活、侵襲、轉(zhuǎn)移等創(chuàng)造了有利條件，同時(shí)還可幫助腫瘤逃避免疫監(jiān)視，抵抗化療藥物所誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡作用，使化療藥物的敏感性降低，化療效果受到影響，最終造成生存時(shí)間縮短[23-24]。

綜上所述，乳腺癌患者的胰島素和胰島素抵抗水平較高，胰島素抵抗會減弱化療效果，縮短患者生存時(shí)間，積極檢測乳腺癌患者的胰島素抵抗情況可為化療效果和預(yù)后評估提供參考。