術(shù)前C反應(yīng)蛋白/白蛋白與早期三陰性乳腺癌患者保乳手術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)性研究

曹 茵， 陳桂林， 林正權(quán)， 鄭銳年， 葉惠榮， 陳麗娟， 黃珂銘

南方醫(yī)科大學附屬東莞醫(yī)院 乳腺科，廣東 東莞 523000

三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)患者年齡相對較小，常常存在保留乳房的需求，因此早期TNBC患者更傾向于采用保乳手術(shù)進行治療[1]。與非TNBC相比，TNBC病灶組織侵襲性更強，腫瘤增殖活性更高，術(shù)后易出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，導(dǎo)致患者預(yù)后不良[2]。有研究證實，惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展與宿主因素密切相關(guān)，尤其是機體炎癥及營養(yǎng)狀況[3-4]。C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)為目前應(yīng)用最廣泛的炎癥生物標志物之一。CRP與惡性腫瘤發(fā)病、預(yù)后之間存在一定關(guān)聯(lián)[5-6]。白蛋白(albumin，Alb)為人體內(nèi)重要的營養(yǎng)物質(zhì)，可用來反映機體營養(yǎng)狀態(tài)，其丟失過多可與惡性腫瘤、結(jié)核病等消耗性疾病密切相關(guān)[7]。C反應(yīng)蛋白/白蛋白(C-reactive protein/albumin ratio，CAR)作為炎癥反應(yīng)疊加營養(yǎng)狀態(tài)的新型指標，與單一指標相比，可綜合評估惡性腫瘤患者身體狀況及臨床預(yù)后情況[8]。本研究旨在探討術(shù)前CAR與早期TNBC患者保乳手術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)性?，F(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取南方醫(yī)科大學附屬東莞醫(yī)院自2018年8月至2020年8月收治的136例早期TNBC患者為研究對象。納入標準：符合《腫瘤病理診斷規(guī)范(乳腺癌)》[9]中TNBC診斷標準，并經(jīng)手術(shù)病理學檢查確診；腫瘤原發(fā)灶-淋巴結(jié)-遠處轉(zhuǎn)移(tumor node metastasis，TNM)分期Ⅰ～Ⅱ期[10]；初次發(fā)病，單側(cè)病變；首次行保乳手術(shù)治療，術(shù)后進行常規(guī)放化療治療；影像學資料、病理資料及術(shù)后2年內(nèi)隨訪資料等均完整。排除標準：術(shù)中因?qū)嶋H情況轉(zhuǎn)為乳房全切除術(shù)治療；合并其他部位原發(fā)性惡性腫瘤；術(shù)前接受過免疫治療、放化療等其他抗腫瘤治療；伴有急慢性感染性疾病。根據(jù)CAR四分位數(shù)將患者分為 Q1組(CAR為0.80～1.19，n=36)、Q2組(CAR為1.20～1.35，n=35)、Q3組(CAR為1.36～1.57，n=32)、Q4組(CAR為1.58～2.27，n=33)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 通過醫(yī)院常規(guī)信息系統(tǒng)查閱、收集患者的相關(guān)資料，并對研究所需資料進行記錄、整理、分析。記錄并比較4組患者的一般資料，包括年齡、婦科腫瘤家族史、TNM分期、患側(cè)、絕經(jīng)、體質(zhì)量指數(shù)、生育狀況等。實驗室指標 包括血清癌抗原15-3(cancer antigen 15-3，CA15-3)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、癌抗原125(cancer antigen 125，CA125)、CRP、Alb，并計算CAR值。于患者入院后次日清晨，采集5 ml空腹外周肘靜脈血，室溫下靜置10～20 min后，以3 000 r/min離心10 min，取血清，采用威海威高生物科技有限公司生產(chǎn)的試劑盒檢測CA15-3、CEA、CA125水平。查閱患者隨訪記錄登記表(隨訪至2022年8月；每1個月電話隨訪1次，每3個月至院復(fù)查1次；檢查項目包括腫瘤標志物、體格檢查、乳腺超聲等，如果術(shù)后出現(xiàn)任何不適癥狀，及時至院進行檢查)。記錄患者術(shù)后隨訪2年內(nèi)的終點事件情況，即疾病復(fù)發(fā)或隨訪時間結(jié)束，記錄患者隨訪期間疾病復(fù)發(fā)情況。

2 結(jié)果

2.1 4組患者一般資料比較 4組患者年齡、腫瘤TNM分期、術(shù)前CRP、Alb水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。4組患者其他一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 4組患者一般資料比較/例(百分率/%)

2.2 術(shù)前CAR及其他主要指標與早期TNBC患者保乳手術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系 136例患者術(shù)后隨訪2年，其中35例疾病復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率25.74%(35/136)。點二列及卡方檢驗Phi系數(shù)相關(guān)性結(jié)果顯示，年齡、腫瘤TNM分期、術(shù)前CAR均與早期TNBC患者保乳手術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)(r=0.197、0.371、0.536，P<0.05)。

2.3 早期TNBC患者保乳手術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素Logistic回歸分析 多因素Logistic回歸結(jié)果顯示，年齡較大、腫瘤TNM分期Ⅱ期、術(shù)前CAR值較大均為早期TNBC患者保乳手術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 多因素Logistic回歸分析

2.4 術(shù)前CAR對早期TNBC患者保乳手術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測價值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，術(shù)前CAR 預(yù)測早期TNBC患者保乳手術(shù)后復(fù)發(fā)的AUC為0.804(95%可信區(qū)間0.717～0.891)。當CAR取1.395時，可獲得最佳預(yù)測價值，此時敏感度為0.800，特異度為0.723。見圖1。

圖1 術(shù)前CAR對早期TNBC患者保乳手術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測價值的ROC曲線

3 討論

目前，針對早期TNBC的治療仍以手術(shù)為主，其中保乳手術(shù)不僅能夠切除病灶組織，還能使患者獲得良好的美觀度，有利于提高其生活質(zhì)量[11]。有研究顯示，部分乳腺癌患者術(shù)后仍會出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，而當術(shù)后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)時，疾病即為不可治愈，患者平均生存期僅為12～18個月[12]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，136例患者術(shù)后隨訪2年，其中35例疾病復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率25.74%(35/136)，高于崔童星等[13]研究中的12.9%。這可能與本研究納入的患者均為早期TNBC有關(guān)。早期TNBC患者保乳手術(shù)后復(fù)發(fā)風險較高，臨床需對此進行早期預(yù)測及干預(yù)，以便改善患者預(yù)后。CAR作為一種基于炎癥及營養(yǎng)狀態(tài)的有效預(yù)后指標，已被證實與宮頸癌、結(jié)直腸癌等多種惡性腫瘤患者預(yù)后密切相關(guān)[14-15]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)前CAR與早期TNBC患者保乳手術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)，為患者術(shù)后疾病復(fù)發(fā)的獨立危險因素。分析原因可能為：CAR升高提示機體CRP水平相對較高，同時Alb水平相對較低。CRP為一種負性急性時相蛋白，當其水平異常升高時，提示機體術(shù)前炎癥反應(yīng)較為嚴重，手術(shù)對機體產(chǎn)生的損傷又會進一步加重機體炎癥反應(yīng)程度；炎癥反應(yīng)可產(chǎn)生有利于腫瘤生長的微環(huán)境，促進基因突變、腫瘤微血管生成，長此以往會導(dǎo)致腫瘤增殖、分化，增加疾病復(fù)發(fā)風險[16]。血清Alb可維持機體營養(yǎng)狀況，保證免疫系統(tǒng)正常運轉(zhuǎn)，并能將外源性藥物運輸?shù)街贫ㄎ恢?，發(fā)揮藥效。當血清白蛋白水平較低時，可能會降低機體免疫系統(tǒng)對病灶組織的清除能力，并影響患者術(shù)后輔助治療期間藥物對殘余腫瘤組織的殺滅能力，從而降低治療效果，增加腫瘤組織增殖與轉(zhuǎn)移風險，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)[17]。

本研究進一步繪制ROC曲線顯示，術(shù)前CAR 預(yù)測早期TNBC患者保乳手術(shù)后復(fù)發(fā)的AUC為0.804(95%可信區(qū)間0.717～0.891)。這提示，術(shù)前CAR 對早期TNBC患者保乳手術(shù)后復(fù)發(fā)具有一定預(yù)測價值。王鍇等[18]研究發(fā)現(xiàn)，CAR預(yù)測乳腺癌患者新輔助化療療效的AUC為0.755，有一定預(yù)測價值，而新輔助化療效果與患者術(shù)后疾病復(fù)發(fā)密切相關(guān)。分析原因在于，炎癥微環(huán)境適宜腫瘤形成及增殖可降低機體免疫力，影響患者術(shù)后恢復(fù)情況及對殘余腫瘤細胞的消滅能力[19]。術(shù)前CAR較高提示機體炎癥反應(yīng)相對較重，且營養(yǎng)狀況相對較差，可能會降低機體免疫力，影響患者術(shù)后恢復(fù)速度，并增加切口感染風險，從而進一步增加機體炎癥反應(yīng)程度，形成惡性循環(huán)，為腫瘤組織增殖、轉(zhuǎn)移提供有利條件，增加疾病復(fù)發(fā)風險[20]。此外，較強的炎癥反應(yīng)及較差的營養(yǎng)狀況會影響患者術(shù)后輔助治療期間藥物對腫瘤組織的殺滅能力，從而降低治療效果，增加腫瘤組織增殖與轉(zhuǎn)移風險，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。因此，臨床可通過術(shù)前CAR可早期識別早期TNBC患者保乳手術(shù)后復(fù)發(fā)高危人群，并指導(dǎo)術(shù)后治療方案的制定。本研究還發(fā)現(xiàn)：術(shù)前CAR水平越高的患者年齡越大，腫瘤TNM分期越高；多因素Logistic回歸分析顯示，年齡較大、腫瘤TNM分期Ⅱ期均為早期TNBC患者保乳手術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素。這提示，年齡、腫瘤TNM分期也與早期TNBC患者保乳手術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)。分析原因可能為，年齡越大的患者機體各臟器功能衰退程度越重，免疫功能及營養(yǎng)狀況越差，機體對殘余腫瘤組織的清除能力較差，因此術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風險較高。腫瘤TNM分期越高，參與病灶組織侵襲及增殖能力越強，術(shù)后復(fù)發(fā)風險越高。但本研究納入的研究對象均為TNBC，研究結(jié)果不具有普適性，今后還需納入其他類型乳腺癌患者進行前瞻性隊列研究，進一步驗證術(shù)前CAR與其他類型乳腺癌患者術(shù)后疾病復(fù)發(fā)的關(guān)系[21-22]。

綜上所述，術(shù)前CAR與早期TNBC患者保乳手術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)，對患者術(shù)后疾病復(fù)發(fā)風險具有一定預(yù)測價值，對臨床早期識別疾病復(fù)發(fā)高危人群、指導(dǎo)術(shù)后治療方案的制定具有重要意義。