微針無痛

文/王涵玉（北京科技大學(xué)）

傳統(tǒng)的生物檢測方法不僅成本高，而且特別需要專業(yè)人員的操作，導(dǎo)致檢測的步驟十分繁瑣，普通患者不能自己動手檢測，且需要很長的時間才能得到檢測結(jié)果。針對于這些難點，現(xiàn)場快檢 POCT (point-of-care testing) 被提出，即在現(xiàn)場進(jìn)行采樣并使用便攜式的分析檢測儀器以及配套的試劑和試紙, 在病人身邊進(jìn)行快速分析、準(zhǔn)確診斷并現(xiàn)場快速得到檢測結(jié)果。實現(xiàn)了儀器的小型化、操作過程簡便化、檢測現(xiàn)場實時化，體現(xiàn)了當(dāng)代科技的信息化。當(dāng)然，POCT技術(shù)的實現(xiàn)離不開微針技術(shù)。微針，顧名思義，即細(xì)小的針，通常它的針長在 50 ～ 2000 微米之間，針尖直徑在1 ～ 100微米之間，由于微針的長度短，可以恰好穿過角質(zhì)層同時又不會觸及痛覺神經(jīng)，常被認(rèn)為無痛且微創(chuàng)。

糖尿病作為對人類健康影響最嚴(yán)重的疾病之一，近年來已越來越受到人們的關(guān)注，在現(xiàn)在的各種血糖檢測技術(shù)中，高準(zhǔn)確性和無痛優(yōu)點的微創(chuàng)檢測技術(shù)深受人們的歡迎，微針通常作為微創(chuàng)檢測中最常用的器件。在傳統(tǒng)的生物檢測中，大部分檢測需要采集血液或組織間液，這就產(chǎn)生了不可避免的穿刺皮膚的疼痛感和開放性的創(chuàng)口，給病患帶來心理壓力和生理創(chuàng)傷，尤其是像糖尿病這類需要頻繁進(jìn)行檢測的患者。這種傳統(tǒng)檢測產(chǎn)生了大量醫(yī)療廢棄物如針頭、檢測試紙等，不僅帶來一系列環(huán)境污染問題，同時造成了資源浪費，更嚴(yán)重的是，在一些發(fā)展中國家可能會重復(fù)使用未經(jīng)消毒或不正確消毒的針頭造成常見的血源性疾病的傳播。在醫(yī)療安全和廢物處理方面，沒有經(jīng)過培訓(xùn)的人很難在家中將自行使用的皮下注射針頭和注射器等廢棄物進(jìn)行正確處理，帶來嚴(yán)重的安全隱患；另一方面，有一部分人尤其是兒童存在針頭恐懼癥，使他們不愿意尋求常規(guī)的醫(yī)療護(hù)理以致疾病無法得到有效的治療。

通過將微針與藥物或生物傳感器的結(jié)合，可以實現(xiàn)無痛微創(chuàng)的藥物輸送和體液生物標(biāo)志物的檢測，經(jīng)過特殊設(shè)計的微針還能夠?qū)w液中目標(biāo)物質(zhì)的濃度進(jìn)行實時監(jiān)測，延長單次檢測的有效時間，減少了長期反復(fù)采集體液帶來的痛苦。另外，微針結(jié)構(gòu)簡單、制作成本低、操作簡便的特點還消除了實驗廢棄物存在安全隱患和造成環(huán)境污染、資源浪費的問題，同時也讓低收入地區(qū)的患者能夠承擔(dān)得起治療費用，以及能夠自我診斷而不再依靠專門的設(shè)備和專業(yè)人員的監(jiān)督。相比于傳統(tǒng)的檢測方式，微針貼片可以根據(jù)患者所喜愛而設(shè)計成不同的圖案和排列方式，像文身貼片一樣。我們的微針也通過在不同區(qū)域的針尖里裝載不同的檢測試劑，可以實現(xiàn)一個微針貼片，同時檢測不同的生物標(biāo)志物的功能，方便又快捷。此外，微針貼片還可以減少檢測試劑與空氣的直接接觸，提高了試劑的有效性。

對廣大糖尿病患者群體來說，現(xiàn)行常規(guī)的檢測方法是指尖釆血法檢測血糖（如圖1），大概統(tǒng)計，每人每天平均手指采血次數(shù)為7次，這種方式只能獲得單一時間點的血糖濃度，無法對糖尿病患者全天的血糖濃度進(jìn)行監(jiān)測?；谖⑨樫N片的血糖監(jiān)測設(shè)備的出現(xiàn)為這些問題帶來了解決方法。用基于微針貼片的檢測方法，微針?biāo)⑸涞臋z測試劑可以在之后的7天左右時間里停留在人表皮中，并且會隨著組織間液中的血糖濃度的變化作出相應(yīng)的顏色反應(yīng)，為患者提供實時的連續(xù)的血糖監(jiān)測?？梢灶A(yù)見，如果這些新型的微針血糖檢測設(shè)備能夠得到大面積的推廣使用，那么全世界將會有更少的醫(yī)療廢物產(chǎn)生，更少的人因為糖尿病死亡，更少的醫(yī)療衛(wèi)生支出花費在糖尿病上。微針的形狀和結(jié)構(gòu)通常因使用場景和功能需求的不同而不同，其精細(xì)的結(jié)構(gòu)導(dǎo)致其很難在短時間內(nèi)大量生產(chǎn)。3D 打印可以制備復(fù)雜的組合和幾何形狀，可以對微針的長度和形狀進(jìn)行精確的控制，可用于制備定制化微針以滿足患者的需求。3D 打印技術(shù)既不需要復(fù)雜昂貴的制造設(shè)施，也不需要微細(xì)加工方面的專業(yè)知識。

我們利用3D打印技術(shù)通過倒模法制備了不同直徑與高度的微針模型并制備出微針成品。我們分析了微針成品與微針模型設(shè)計參數(shù)之間的數(shù)據(jù)差異，并通過力學(xué)強(qiáng)度測試以及微針插入豬皮實驗篩選出最佳直徑與高度微針參數(shù)即穿刺效果最好的微針，為后續(xù)基于微針貼片的血糖檢測打下堅實的基礎(chǔ)。

在實驗的過程中，由于對微針的長徑比、角度的設(shè)計不能一步到位，需要很多的數(shù)據(jù)支持來確定一個最佳的微針參數(shù)，需要大量的人力，以及后續(xù)智能手機(jī)識別色度的軟件的開發(fā)，由于對軟件開發(fā)沒有嘗試過，所以可能需要投入大量的時間與信息來完成血糖軟件的設(shè)計。在繪圖方面，作為科研小白的我第一次接觸到用AI軟件來繪圖，完全自學(xué)了該軟件，來繪制實驗過程中的示意圖。

雖然迄今為止大多數(shù)低成本的 3D 打印微針顯示出低縱橫比和較差的尖端銳度，但團(tuán)隊會努力實驗，獲得高縱橫比的微針，滿足患者的使用需求。我們或許能在不久的將來看到微針驅(qū)動的多路傳感設(shè)備的面世。在進(jìn)一步推進(jìn)研究中，隨著低功耗電子設(shè)備、無線通信技術(shù)和自供電生物傳感器技術(shù)不斷取得重大突破，小型化的無電池微針傳感的電化學(xué)設(shè)備也將逐漸出現(xiàn)在我們的生活中。通過針對不同用戶進(jìn)行個性化定制，這些新型的微針生物傳感器將在智慧醫(yī)療保健服務(wù)中發(fā)揮核心的作用（如圖2）。微針傳感器與物聯(lián)網(wǎng)、大數(shù)據(jù)和人工智能相結(jié)合，傳感器檢測生物標(biāo)志物并將結(jié)果上傳到云端。由醫(yī)生或人工智能結(jié)合病人的醫(yī)療記錄進(jìn)行遠(yuǎn)程診斷，之后醫(yī)療決策觸發(fā)微針中的預(yù)載藥物釋放到患者體內(nèi)?；颊邔倪@種新型的醫(yī)療保健模式的分散化治療中受益，在家中就能進(jìn)行疾病治療，解決醫(yī)療資源短缺的問題。

1.測量糖尿病相關(guān)生物標(biāo)志物的不同體外和體內(nèi)傳感方法的代表性實例

2.個性化微針將來用于智慧治療（微針生物傳感器與大數(shù)據(jù)、物聯(lián)網(wǎng)結(jié)合，在患者表皮采集數(shù)據(jù)上傳到云端，實現(xiàn)遠(yuǎn)程智能診斷和治療）