中國(guó)、美國(guó)和歐盟植物藥注冊(cè)法規(guī)和技術(shù)要求比較研究

張萬(wàn)良

天士力醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司 天士力研究院

現(xiàn)代中藥創(chuàng)制全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

胡澤萍

天士力醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司 天士力研究院

現(xiàn)代中藥創(chuàng)制全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

周立紅

天士力醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司 天士力研究院

現(xiàn)代中藥創(chuàng)制全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

何毅*

天士力醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司 天士力研究院

現(xiàn)代中藥創(chuàng)制全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

中醫(yī)藥是中華民族的瑰寶，我國(guó)為推動(dòng)中醫(yī)藥發(fā)展，出臺(tái)了一系列政策法規(guī)和重要文件。2016年，國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016—2030年）》，明確積極推動(dòng)中醫(yī)藥海外發(fā)展，推動(dòng)中醫(yī)藥技術(shù)、藥物、標(biāo)準(zhǔn)和服務(wù)走出去，促進(jìn)國(guó)際社會(huì)廣泛接受中醫(yī)藥[1]。2022年，國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)《“十四五”中醫(yī)藥發(fā)展規(guī)劃》，提出要逐步完善中醫(yī)藥“走出去”相關(guān)措施，開(kāi)展中醫(yī)藥海外市場(chǎng)政策研究，助力中醫(yī)藥企業(yè)“走出去”，推動(dòng)中藥類(lèi)產(chǎn)品海外注冊(cè)和應(yīng)用等[2]。在我國(guó)相關(guān)政策的指引及“一帶一路”倡議下，中醫(yī)藥事業(yè)迅速發(fā)展，國(guó)際化進(jìn)程逐漸加快，越來(lái)越多的中藥種類(lèi)成功進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)。地奧心血康膠囊于2012年在荷蘭成功獲批[3]，丹參膠囊、板藍(lán)根顆粒等單方中藥制劑相繼在歐盟成員國(guó)注冊(cè)成功[4]；復(fù)方丹參滴丸、桂枝茯苓膠囊、扶正化瘀片等正在美國(guó)申請(qǐng)臨床試驗(yàn)，但尚未有在美國(guó)注冊(cè)成功的中藥產(chǎn)品。我國(guó)中藥產(chǎn)品作為植物藥進(jìn)入歐美等國(guó)際主流市場(chǎng)的形勢(shì)依然嚴(yán)峻，困難與挑戰(zhàn)不容小覷[5]。阻礙中醫(yī)藥國(guó)際化進(jìn)程的不僅僅是東西方文化的差異，還有科技水平、貿(mào)易壁壘及法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)差異等[6-8]。

目前，植物藥在我國(guó)注冊(cè)管理依據(jù)的是國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）2020年9月發(fā)布的《中藥注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求》[9]。在美國(guó)，植物藥注冊(cè)管理是依據(jù)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）2016年12月頒布的《植物藥工業(yè)開(kāi)發(fā)指南》（Botanical Drug Development: Guidance for Industry）[10]。歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊(cè)管理主要依據(jù)歐洲藥品管理局（EMA）2004年4月發(fā)布的《傳統(tǒng)植物藥注冊(cè)程序法令》（Directive 2004/24/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 amending,as regards traditional herbal medicinal products,Directive 2001/83/ECon the Community code relating to medicinal products for human use）[11]。對(duì)比分析研究這3 個(gè)國(guó)家和地區(qū)的植物藥注冊(cè)法規(guī)和技術(shù)要求，探尋之間的關(guān)聯(lián)點(diǎn)，有助于更好地開(kāi)展植物藥的國(guó)際注冊(cè)和申報(bào)工作。本研究基于我國(guó)NMPA、美國(guó)FDA 和歐盟EMA頒布的植物藥注冊(cè)法規(guī)，并結(jié)合相關(guān)研究指南，從植物藥管理范疇、藥學(xué)研究、非臨床研究和臨床研究等4 個(gè)方面進(jìn)行對(duì)比分析，尋找切入點(diǎn)，總結(jié)和歸納了3 個(gè)國(guó)家和地區(qū)植物藥注冊(cè)管理和技術(shù)要求之間的相同點(diǎn)和不同點(diǎn)，旨在探索植物藥國(guó)際注冊(cè)工作新思路。

1 植物藥管理范疇比較

1.1 中國(guó)NMPA 植物藥管理范疇

在我國(guó)，植物藥范疇包括藥材、飲片、提取物、中藥、天然藥物。根據(jù)NMPA 發(fā)布的《中藥注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求》，中藥是指在我國(guó)中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的藥用物質(zhì)及其制劑；天然藥物是指在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的天然藥用物質(zhì)及其制劑。

1.2 美國(guó)FDA 植物藥管理范疇

在美國(guó)，植物藥范疇包括植物藥制劑（botanical drug product，BDP），植物藥材（botanical raw material，BRM），植物提取物（botanical drug substance，BDS）。按照美國(guó)《植物藥工業(yè)開(kāi)發(fā)指南》［Botanical Drug Development: Guidance for Industry（December 2016,Revision 1）］，植物藥包括植物性成分、藻類(lèi)、真菌及其混合物。但植物藥不包括：含有動(dòng)物或動(dòng)物性成分或者礦物質(zhì)成分產(chǎn)品（除了添加微量該類(lèi)成分的中藥制劑外）；來(lái)源于基因重組植物性原料；經(jīng)過(guò)發(fā)酵的產(chǎn)品；高度純化成分。

1.3 歐盟EMA 植物藥管理范疇

在歐盟，植物藥范疇包括植物新藥（herbal medicine products，HMP），傳統(tǒng)植物藥（traditional herbal medicine products，THMP），植物藥材（herbal drug substance，HDS）和植物提取物（herbal drug preparation，HDP）。依據(jù)歐盟指令Directive 2001/83/EC和Directive 2004/24/EC，植物藥定義為：其有效成分僅僅或者唯一是一種或多種植物性成分，或者一種或多種植物性提取物，或者兩者混合物。其中，HDS 是指整個(gè)、斷片或者切片植物，植物部位，以及藻類(lèi)、真菌、苔蘚等，通常為干燥形式但有時(shí)也呈新鮮狀態(tài)。一些未經(jīng)處理加工的滲出物也可以作為植物藥材。HDP 是指植物藥材經(jīng)過(guò)加工處理，如提取、蒸餾、分餾、純化、濃縮、發(fā)酵等工藝，包括粉碎或呈粉末狀的植物藥材、酊劑、提取物、揮發(fā)油和加工過(guò)的滲出物。

依據(jù)指令Directive 2001/83/EC 第16a（1）條，歐盟對(duì)傳統(tǒng)草藥規(guī)定為：不是處方藥，屬于非處方（OTC）類(lèi)產(chǎn)品；按照一定規(guī)格和劑量進(jìn)行服用；可以為吸入、口服和外用制劑，但不能注射給藥；傳統(tǒng)草藥在申請(qǐng)之前應(yīng)至少有30年藥用歷史，包括在歐盟至少15年使用歷史；傳統(tǒng)草藥安全性、有效性長(zhǎng)期傳統(tǒng)使用證據(jù)足夠充分。依據(jù)該法令第16a（2）條規(guī)定，傳統(tǒng)草藥能夠添加維生素和礦物質(zhì)成分，只要這些成分有充分的安全性證據(jù)，且僅僅作為產(chǎn)品中植物性有效成分功效的輔助作用。

1.4 中國(guó)、美國(guó)和歐盟植物藥管理范疇比較

如前文所述，中國(guó)、美國(guó)和歐盟在植物藥所含成分以及管理類(lèi)別方面存在一定差別，具體見(jiàn)表1。

表1 中國(guó)、美國(guó)和歐盟植物藥定義和范疇比較

2 植物藥質(zhì)量控制的關(guān)鍵要求比較

2.1 中國(guó)NMPA 對(duì)植物藥質(zhì)量控制的關(guān)鍵要求

申請(qǐng)人應(yīng)基于不同申報(bào)階段要求提供相應(yīng)的藥學(xué)研究資料，技術(shù)要求見(jiàn)中藥藥學(xué)研究相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。重要的藥學(xué)研究?jī)?nèi)容包括處方藥味及藥材資源評(píng)估；飲片炮制；制備工藝（1000 個(gè)制劑單位處方組成）；臨床試驗(yàn)期間，如藥品規(guī)格、制備工藝等發(fā)生改變的，應(yīng)根據(jù)實(shí)際變化情況，參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開(kāi)展研究工作，屬重大變更以及引起藥用物質(zhì)或制劑吸收、利用明顯改變的，應(yīng)提出補(bǔ)充申請(qǐng)。

制劑質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究要求包括：鼓勵(lì)采用多種形式開(kāi)展中藥活性成分的探索性研究，對(duì)處方中所有藥味均應(yīng)建立相應(yīng)的鑒別方法；通常應(yīng)選擇所含有效（活性）成分、毒性成分和其他指標(biāo)特征明顯的化學(xué)成分等作為檢測(cè)指標(biāo)；建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對(duì)檢驗(yàn)項(xiàng)目及其標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置的科學(xué)性及合理性、檢驗(yàn)方法的適用性和可行性進(jìn)行評(píng)估；在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究過(guò)程中，鼓勵(lì)探索臨床試驗(yàn)及非臨床研究結(jié)果與試驗(yàn)樣品中各指標(biāo)成分的相關(guān)性，開(kāi)展與中藥安全性、有效性相關(guān)的質(zhì)量研究，為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)指標(biāo)確定的合理性提供充分的依據(jù)；中藥飲片或提取物、中間產(chǎn)物、制劑等質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)構(gòu)成了中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系是藥品質(zhì)量可追溯的基礎(chǔ)；反映了中藥制劑生產(chǎn)過(guò)程中定量或質(zhì)量可控的藥用物質(zhì)從飲片或提取物、中間體到制劑的傳遞過(guò)程，這種傳遞過(guò)程符合中藥制劑的質(zhì)量控制特點(diǎn)。

2.2 美國(guó)FDA 對(duì)植物藥質(zhì)量控制的關(guān)鍵要求

支持植物藥臨床研究新藥臨床試驗(yàn)（IND）申請(qǐng)所需要的藥物生產(chǎn)中的化學(xué)、制劑和控制（chemical，manufacturing and control，CMC）方面的資料和要求取決于很多因素，包括植物藥上市歷史和臨床研究階段等。美國(guó)FDA 要求申報(bào)者（sponsor）比較藥材前后來(lái)源和生產(chǎn)工藝變化，因?yàn)槲镔|(zhì)基礎(chǔ)的改變直接影響臨床效應(yīng)，影響非臨床和臨床數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)。FDA 建議通過(guò)開(kāi)展橋接研究（如生物效價(jià)、其他非臨床研究、化學(xué)成分的鑒別和含量測(cè)定等），證明不同研究階段所用的提取物足夠相同，支持先前非臨床和臨床研究結(jié)果的可靠性。申報(bào)者要保障上市產(chǎn)品提取物和制劑生產(chǎn)工藝，與Ⅲ期臨床研究藥品一致。FDA 要求植物藥產(chǎn)品上市后不同批次之間臨床療效具有一致性。

FDA 對(duì)植物藥質(zhì)量控制原則采用整體證據(jù)鏈方式（totalityof-the-evidence），包括從多批次臨床試驗(yàn)觀(guān)察批次間質(zhì)量差異對(duì)臨床結(jié)果的影響，以及結(jié)合生物效價(jià)評(píng)價(jià)。采用整體證據(jù)鏈評(píng)價(jià)植物藥質(zhì)量，具體包括如下內(nèi)容：藥材要符合良好種植和采收規(guī)范（GACP），提取物和制劑生產(chǎn)工藝要經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，生產(chǎn)符合動(dòng)態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（cGMP）要求；對(duì)于提取物和制劑，除了理化性質(zhì)控制外，還應(yīng)建立與藥物作用機(jī)制相關(guān)的生物效價(jià)；通過(guò)多批次、多劑量關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)，確保研究藥物批次間臨床療效一致；劑量間藥物的臨床效應(yīng)沒(méi)有差異。

FDA 采用整體證據(jù)鏈方式，保障植物藥產(chǎn)品質(zhì)量一致性、療效一致性。生藥材種植和采收應(yīng)符合GACP 規(guī)范；藥材鑒別方面，鼓勵(lì)采用DNA 指紋圖譜方法；臨床研究不同階段中的藥材來(lái)源、采收和加工應(yīng)一致；若存在變化，則要求進(jìn)行橋接試驗(yàn)，證明使用先前藥材生產(chǎn)的藥品的臨床試驗(yàn)結(jié)果具有可靠性和適用性。提取物質(zhì)量控制化學(xué)鑒別特征方面，應(yīng)選擇易受到藥材質(zhì)量、提取物和制劑生產(chǎn)條件變化影響的化學(xué)成分，作為鑒別成分選擇依據(jù)。通過(guò)向美國(guó)命名委員會(huì)（USAN）申請(qǐng)，建立提取物固有名稱(chēng)（established name）。為進(jìn)一步保障提取物的質(zhì)量一致性，除了理化控制外，F(xiàn)DA 還鼓勵(lì)開(kāi)展提取物的質(zhì)量平衡（mass balance）和生物效價(jià)研究。通過(guò)強(qiáng)制破壞穩(wěn)定性研究，評(píng)價(jià)可能的降解物質(zhì)和進(jìn)行潛在毒性研究，作為提取物質(zhì)量控制要素。通過(guò)開(kāi)展加速和長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性研究，確定提取物再檢測(cè)期。為保障植物藥質(zhì)量控制含量指標(biāo)選擇和限度制定的合理性和科學(xué)性，要結(jié)合多批次關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)結(jié)果，建立與Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。植物藥生產(chǎn)要符合cGMP 要求，也要與FDA 達(dá)成一致，cGMP 檢查的起點(diǎn)是藥材還是提取物，需要結(jié)合產(chǎn)品研發(fā)申報(bào)策略確定。

植物藥上市后，若涉及相關(guān)藥材來(lái)源的GACP 內(nèi)容發(fā)生變化或者提取物制備工藝發(fā)生變化，可能會(huì)引起藥品中化學(xué)成分組成發(fā)生變動(dòng)，從而導(dǎo)致藥品的藥理效應(yīng)或臨床治療效應(yīng)發(fā)生變化，與變更之前不一樣。為了評(píng)價(jià)變更對(duì)治療效應(yīng)產(chǎn)生的影響，F(xiàn)DA建議開(kāi)展生物效價(jià)測(cè)定或其他體內(nèi)橋接研究。因此，F(xiàn)DA 建議在Ⅲ期臨床試驗(yàn)之前，應(yīng)固定符合GACP 要求的藥材來(lái)源，固定提取物和制劑生產(chǎn)工藝。

2.3 歐盟EMA 對(duì)植物藥質(zhì)量控制的關(guān)鍵要求

歐盟EMA 對(duì)植物藥的管理由專(zhuān)論（monograph）支持。專(zhuān)論分為藥典專(zhuān)論和歐盟委員會(huì)草藥專(zhuān)論。藥典專(zhuān)論主要指《歐洲藥典》（EP）、國(guó)家藥典如［德國(guó)藥典（DAP）］等，主要提供藥材應(yīng)遵循的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（如丹參質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等）。歐盟委員會(huì)草藥專(zhuān)論主要描述藥材或提取物的藥用和安全使用條件，截至目前共收錄165 個(gè)草藥專(zhuān)論。

歐盟植物提取物分類(lèi)方面，根據(jù)歐盟植物藥的質(zhì)量要求，基于有效成分是否明確，以及生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制指標(biāo)成分的性質(zhì)，歐盟將植物提取物分為標(biāo)準(zhǔn)化提取物（standardized herbal preparations）、量化提取物（quantified herbal preparations）和其他提取物（other herbal preparations）。標(biāo)準(zhǔn)化提取物是通過(guò)添加一定量的輔料或?qū)⑻崛∥镞M(jìn)行混批，調(diào)整已知的有效成分含量至一定范圍內(nèi)，從而實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化。例如，本品含50～65mg 番瀉葉提取物，相當(dāng)于12.5mg 羥基蒽（以番瀉葉甙B 計(jì)算）。量化提取物是將標(biāo)記性或特征性成分調(diào)整到一定范圍內(nèi)，這種調(diào)整僅能通過(guò)提取物混批實(shí)現(xiàn)。例如，本品1g樺樹(shù)皮凝膠含100mg 樺樹(shù)皮量化提取物，其中白樺脂醇含量在72～88mg（±10%）。其他提取物的活性成分和標(biāo)記性成分都不清楚，不能把成分調(diào)整到一定范圍內(nèi)。

歐盟對(duì)藥材質(zhì)量的要求包括：建立有效成分或標(biāo)記性成分含量控制方法；對(duì)微生物、黃曲霉毒素、赭曲霉毒素A、農(nóng)藥殘留、熏蒸劑殘留、重金屬、潛在污染物和摻雜物等進(jìn)行檢測(cè)；藥材前處理禁止使用環(huán)氧乙烷、放射性物質(zhì)等；對(duì)非《歐洲藥典》收載的分析方法進(jìn)行驗(yàn)證。對(duì)于含有已知有效成分的植物藥，其含量在有效期內(nèi)的變動(dòng)范圍應(yīng)不超過(guò)標(biāo)示量±5%；對(duì)于有效成分不清楚的植物藥，其標(biāo)記性成分含量在有效期內(nèi)的變動(dòng)范圍應(yīng)不超過(guò)±10%。對(duì)于植物藥中的每味藥材或提取物，均應(yīng)進(jìn)行鑒別和含量檢測(cè)。

2.4 中國(guó)、美國(guó)和歐盟植物藥質(zhì)量要求比較

在植物藥質(zhì)量控制方面，3個(gè)國(guó)家和地區(qū)既有相同點(diǎn)又有各自的管理特色（表2）。

3 植物藥非臨床研究要求比較

3.1 中國(guó)NMPA 對(duì)植物藥非臨床研究的要求

中藥藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)前的有效性證據(jù)包括中醫(yī)藥理論、臨床人用經(jīng)驗(yàn)和藥效學(xué)研究。根據(jù)處方來(lái)源及制備工藝等不同，以上證據(jù)所占權(quán)重不同，進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)應(yīng)予綜合考慮。

對(duì)于中藥復(fù)方制劑，根據(jù)處方來(lái)源和組成、臨床人用經(jīng)驗(yàn)及制備工藝情況等可適當(dāng)減免藥效學(xué)試驗(yàn)。若所研究處方的人用經(jīng)驗(yàn)可有力支撐其有效性，且處方組成、工藝條件、臨床定位和用法用量等均與既往臨床應(yīng)用基本一致，則可豁免提供藥效學(xué)試驗(yàn)相關(guān)資料；若處方本就來(lái)源于經(jīng)典名方、國(guó)醫(yī)大師或名老中醫(yī)等具有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的中醫(yī)臨床專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)方，且提取工藝僅為全方水提，則可簡(jiǎn)化工藝研究?jī)?nèi)容，豁免非臨床的有效性研究。

在進(jìn)行中藥非臨床藥動(dòng)學(xué)研究時(shí)，應(yīng)充分考慮其成分的復(fù)雜性，結(jié)合其特點(diǎn)選擇適宜的方法開(kāi)展體內(nèi)過(guò)程或活性代謝產(chǎn)物的研究，為后續(xù)研發(fā)提供參考。

若擬進(jìn)行的臨床試驗(yàn)涉及與其他藥物（特別是化學(xué)藥品）的聯(lián)合應(yīng)用，應(yīng)考慮通過(guò)體外、體內(nèi)試驗(yàn)考察可能的藥物相互作用。

對(duì)于中藥復(fù)方制劑，根據(jù)其處方來(lái)源及組成、人用安全性經(jīng)驗(yàn)、安全性風(fēng)險(xiǎn)程度的不同，提供相應(yīng)的毒理學(xué)試驗(yàn)資料，若減免部分試驗(yàn)項(xiàng)目，應(yīng)提供充分的理由。對(duì)于采用傳統(tǒng)工藝、具有人用經(jīng)驗(yàn)的，一般應(yīng)提供單次給藥毒性試驗(yàn)、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)資料；對(duì)于采用非傳統(tǒng)工藝但具有可參考的臨床應(yīng)用資料的，一般應(yīng)提供安全藥理學(xué)、單次給藥毒性試驗(yàn)、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)資料；對(duì)于采用非傳統(tǒng)工藝且無(wú)人用經(jīng)驗(yàn)的，一般應(yīng)進(jìn)行全面的毒理學(xué)試驗(yàn)（包括安全藥理學(xué)、單次給藥毒性試驗(yàn)、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)、三致試驗(yàn)、制劑安全性試驗(yàn)等）。

若中藥增加功能主治，需要延長(zhǎng)用藥周期或增加劑量時(shí)，應(yīng)說(shuō)明原毒理學(xué)試驗(yàn)資料是否可以支持延長(zhǎng)用藥周期或增加劑量，否則應(yīng)提供支持用藥周期延長(zhǎng)或劑量增加的毒理學(xué)研究資料。

一般情況下，IND 申請(qǐng)需要遞交安全藥理學(xué)、單次給藥毒性、支持相應(yīng)臨床試驗(yàn)周期的重復(fù)給藥毒性、遺傳毒性試驗(yàn)資料，以及過(guò)敏性、刺激性、溶血性試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料。應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)進(jìn)程，提供支持不同臨床試驗(yàn)給藥期限或支持新藥上市申請(qǐng)（NDA）的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)資料。生殖毒性試驗(yàn)資料應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度在不同的臨床試驗(yàn)開(kāi)發(fā)階段提供。此外，致癌性試驗(yàn)資料一般可在申請(qǐng)上市時(shí)提供。

3.2 美國(guó)FDA 對(duì)植物藥非臨床研究的要求

支持IND 申請(qǐng)遞交資料要求基于以下5 個(gè)方面：先前人用經(jīng)驗(yàn)、既往臨床研究、藥品已知或可疑風(fēng)險(xiǎn)、藥品開(kāi)發(fā)階段、擬開(kāi)展臨床研究設(shè)計(jì)。例如，若某研究藥物在美國(guó)已經(jīng)以飲食補(bǔ)充劑的身份上市，且未出現(xiàn)安全性問(wèn)題，則當(dāng)該藥品申請(qǐng)IND 時(shí)，CMC、非臨床安全性數(shù)據(jù)要求就少。

針對(duì)進(jìn)入Ⅲ期臨床研究階段的植物藥的非臨床評(píng)價(jià)要求與其他類(lèi)別新藥沒(méi)有差異。非臨床安全性評(píng)價(jià)包括：安全藥理學(xué)或一般毒性研究（急毒、長(zhǎng)毒）、非臨床藥動(dòng)學(xué)或毒物代謝動(dòng)力學(xué)研究、遺傳毒性研究、致癌毒性研究、生殖毒性研究、其他毒性研究。

若所研究藥物的生產(chǎn)工藝發(fā)生一定變化，可能影響先前已經(jīng)完成的藥理和毒理研究對(duì)于新工藝藥物的適用性，在一些情況下，需要通過(guò)非臨床橋接研究進(jìn)行證明。植物提取物和藥品在CMC方面的生產(chǎn)應(yīng)達(dá)到批次間一致性。在臨床開(kāi)發(fā)期間，若提取物或制劑工藝發(fā)生了變化，則需要開(kāi)展非臨床橋接研究。

FDA 要求毒理學(xué)研究中的高劑量應(yīng)當(dāng)產(chǎn)生一定的毒性，該毒性信息在人體臨床研究期間作為安全性評(píng)價(jià)項(xiàng)目。開(kāi)展植物藥藥動(dòng)學(xué)研究時(shí)，可以選擇和檢測(cè)植物藥中具有代表性的化學(xué)成分，通過(guò)靈敏的分析方法檢測(cè)身體系統(tǒng)暴露情況。對(duì)于致癌性研究方案，F(xiàn)DA 一般要求在研究方案實(shí)施之前，通過(guò)特殊方案評(píng)價(jià)（special protocol assessment，SPA）提交給其審核，以達(dá)成一致。

此外，F(xiàn)DA 要求非臨床安全性研究的開(kāi)展應(yīng)符合國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)和國(guó)際經(jīng)濟(jì)合作和發(fā)展組織的良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范（ICH/OECD-GLP）。

3.3 歐盟對(duì)植物藥非臨床研究的要求

產(chǎn)品非臨床安全性研究應(yīng)當(dāng)符合ICH 或OECD 的要求。開(kāi)展非臨床研究時(shí)要考慮相應(yīng)的技術(shù)指南和方法，應(yīng)按照歐盟認(rèn)可的指南進(jìn)行，同時(shí)試驗(yàn)環(huán)境和質(zhì)量應(yīng)具有歐盟GLP 認(rèn)證，并符合其認(rèn)可的范圍。申請(qǐng)人通過(guò)安全性文獻(xiàn)數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)，結(jié)合專(zhuān)家報(bào)告以及歐盟藥政部門(mén)要求補(bǔ)充的必要數(shù)據(jù)等途徑，必須證明藥品的安全性。

歐盟植物藥注冊(cè)非臨床安全性資料不僅考慮產(chǎn)品本身的安全性，還要關(guān)注產(chǎn)品中每個(gè)藥味的安全性研究，同時(shí)也要評(píng)價(jià)產(chǎn)品與其他藥物的相互作用。

通過(guò)歐盟草藥專(zhuān)論中的產(chǎn)品或具有傳統(tǒng)使用證據(jù)的對(duì)應(yīng)產(chǎn)品，擬申報(bào)歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊(cè)（traditional use registration，TUR）的產(chǎn)品，要與專(zhuān)論中產(chǎn)品或者對(duì)應(yīng)產(chǎn)品進(jìn)行比較。比較內(nèi)容包括：規(guī)格和給藥劑量、給藥途徑、植物種類(lèi)、植物部位、提取溶劑及濃度、提取比和提取物形態(tài)等。

3.4 中國(guó)、美國(guó)和歐盟植物藥非臨床研究要求比較

在非臨床研究要求方面，3 個(gè)國(guó)家和地區(qū)的主要異同點(diǎn)見(jiàn)表3。

4 植物藥臨床研究要求比較

4.1 中國(guó)NMPA對(duì)植物藥臨床研究的要求

對(duì)于不同注冊(cè)類(lèi)別的中藥產(chǎn)品，臨床試驗(yàn)的開(kāi)展應(yīng)依據(jù)處方來(lái)源與組成、中醫(yī)藥理論符合性、既往臨床人用經(jīng)驗(yàn)、傳統(tǒng)工藝等。中藥創(chuàng)新藥通常采用“三結(jié)合”評(píng)價(jià)方法，即中醫(yī)藥理論、既往人用經(jīng)驗(yàn)以及科學(xué)臨床試驗(yàn)。其中，既往人用經(jīng)驗(yàn)方面，要求提供證明性文件、既往臨床應(yīng)用情況概述、文獻(xiàn)綜述、既往臨床應(yīng)用總結(jié)報(bào)告，需要擬定功能主治概要、現(xiàn)有治療手段、未解決的臨床需求，以及人用經(jīng)驗(yàn)對(duì)擬定功能主治的支持情況評(píng)價(jià)。

IND 申請(qǐng)方面，應(yīng)根據(jù)研究結(jié)果評(píng)估申報(bào)品種對(duì)擬選適應(yīng)病癥的有效性和臨床應(yīng)用的安全性，綜合分析研究結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)性，權(quán)衡臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)和獲益情況，為是否或如何進(jìn)行臨床試驗(yàn)提供支持和依據(jù)。

NDA 方面，應(yīng)在完整了解藥品研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，對(duì)所選適用人群的獲益情況及臨床應(yīng)用后可能存在的問(wèn)題或風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜合評(píng)估。

臨床試驗(yàn)研究應(yīng)根據(jù)人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)級(jí)別，按照中藥新藥注冊(cè)審評(píng)相關(guān)要求開(kāi)展。人用經(jīng)驗(yàn)可為中藥新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)中的臨床定位、使用人群、劑量和療程探索等內(nèi)容提供可靠、有效的依據(jù)。若藥物重復(fù)給藥毒性研究結(jié)果支持?jǐn)M用劑量，則可豁免Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

4.2 美國(guó)FDA 對(duì)植物藥臨床研究的要求

2016年12月，F(xiàn)DA 在《植物藥工業(yè)開(kāi)發(fā)指南》（Botanical Drug Development: Guidance for Industry）中明確，由于植物藥具有不同成分組成的特性，以及活性成分可能存在不確定性，如何保障植物藥上市后不同批次間治療效果一致，是植物藥評(píng)價(jià)的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。一般來(lái)講，療效一致性可通過(guò)“整體證據(jù)鏈”方法支持，主要包括以下幾個(gè)方面：植物原藥材質(zhì)量控制（即符合GACP 要求）；采用化學(xué)檢測(cè)的質(zhì)量控制和生產(chǎn)控制（符合cGMP 要求生產(chǎn)）；生物效價(jià)（biological assay）和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。其中，對(duì)于臨床試驗(yàn)方面的考慮，F(xiàn)DA 強(qiáng)調(diào)植物藥Ⅲ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)采用多批次、多劑量方法。

多批次分析研究設(shè)計(jì)方面，在藥品批次顯示出變異（如化學(xué)組成變異）且可能影響臨床結(jié)果的情況下，應(yīng)考慮對(duì)臨床終點(diǎn)的批次效果分析（即批次效果分析）。將受試者隨機(jī)分配接受不同批次藥品的臨床研究，對(duì)對(duì)照組與接受不同批次藥品的受試者治療組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析比較，評(píng)價(jià)藥品批次影響治療的相互作用（treatment-by-batch interactions）。若缺乏顯著的相互作用，說(shuō)明不同批次藥品具有受試者臨床效應(yīng)（clinical outcome），與藥品批次無(wú)關(guān)。

劑量-效應(yīng)分析研究設(shè)計(jì)方面，可以證明植物藥臨床效應(yīng)不受不同批次藥物變異影響，也可以證明藥物對(duì)臨床結(jié)果的影響對(duì)劑量不敏感，同時(shí)也證明所研究的劑量比安慰劑或?qū)φ崭行?，或者不劣于?yáng)性對(duì)照。若隨機(jī)化、多劑量、平行設(shè)計(jì)的Ⅲ期臨床研究證明劑量間存在類(lèi)似的治療效應(yīng)，說(shuō)明研究藥物的臨床效應(yīng)與劑量不敏感。

通常情況下，在臨床Ⅱ期結(jié)束（EOP2）會(huì)議上，申辦者應(yīng)與FDA 就Ⅲ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)展開(kāi)充分的交流和溝通，確定多批次、多劑量臨床設(shè)計(jì)方法以及臨床研究數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析方法等。

FDA 也允許植物藥臨床試驗(yàn)申辦者采用中醫(yī)癥候的方式設(shè)計(jì)受試者納排標(biāo)準(zhǔn)和有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)。這些設(shè)計(jì)的采用需要保證或增強(qiáng)臨床適應(yīng)癥的治療效應(yīng)評(píng)價(jià)，以及有助于美國(guó)的患者和醫(yī)生能夠理解和安全使用產(chǎn)品標(biāo)簽上的使用信息。

FDA 認(rèn)為，含有2 種及2 種以上藥味，或含有1 種藥味但使用2 種不同藥用部位的植物藥為復(fù)方植物藥（fixed-dose drug combinations）。對(duì)于復(fù)方植物藥，F(xiàn)DA 要求通過(guò)拆方臨床試驗(yàn)，證明每種成分對(duì)藥品產(chǎn)生臨床效應(yīng)（有效性和安全性）的作用。對(duì)于含有4 種或4 種藥味以上，同時(shí)具有充分的人用經(jīng)驗(yàn)且處方比例固定的復(fù)方植物藥，F(xiàn)DA 并不要求開(kāi)展拆方試驗(yàn)，可以通過(guò)與FDA 溝通和交流確認(rèn)是否能夠申請(qǐng)豁免。

4.3 歐盟對(duì)植物藥臨床研究的要求

根據(jù)歐盟草藥審評(píng)委員會(huì)（HMPC）規(guī)定，傳統(tǒng)植物藥適應(yīng)癥不能涉及癌癥、精神疾病、傳染?。ㄈ绺窝住⒘鞲校?，心血管疾?。ㄈ缧乃ィ?，代謝性疾?。ㄈ缣悄虿。┑燃膊〉闹委?。需要注意的是，部分臨床癥狀雖然與嚴(yán)重疾病引起的癥狀類(lèi)似，但若患者通過(guò)與臨床醫(yī)生溝通確認(rèn)該癥狀不是由嚴(yán)重疾病引起的，則該類(lèi)適應(yīng)癥適用于傳統(tǒng)植物藥。例如，傳統(tǒng)植物藥可用于緩解與良性前列腺增生有關(guān)的下尿路癥狀；預(yù)防偏頭痛、減少月經(jīng)周期規(guī)律的婦女大量經(jīng)血；與痔瘡相關(guān)的瘙癢和灼燒癥狀緩解；與膀胱過(guò)度活動(dòng)有關(guān)的下尿路癥狀緩解。針對(duì)每一種適應(yīng)癥都需要仔細(xì)進(jìn)行醫(yī)療評(píng)估，并應(yīng)根據(jù)具體情況做出決定。此外，可以在產(chǎn)品包裝和說(shuō)明書(shū)上增加注意事項(xiàng)或者禁忌，標(biāo)明對(duì)于某個(gè)年齡段的兒童、孕婦或者哺乳期的女性，不要使用或者使用增加相關(guān)的注意或警戒事項(xiàng)。

若傳統(tǒng)植物藥適應(yīng)癥采用的是中醫(yī)功能主治表達(dá)方式，則需要注意避免將復(fù)雜中醫(yī)術(shù)語(yǔ)翻譯成現(xiàn)代醫(yī)學(xué)概念和術(shù)語(yǔ)，除非保證兩者含義完全一致。

歐盟傳統(tǒng)植物藥簡(jiǎn)化注冊(cè)有效性證據(jù)要求，通過(guò)文獻(xiàn)或?qū)＜覉?bào)告提供擬申報(bào)產(chǎn)品或?qū)?yīng)產(chǎn)品在原產(chǎn)國(guó)至少30年的應(yīng)用歷史，包括在歐盟至少15年的應(yīng)用歷史。對(duì)應(yīng)產(chǎn)品有如下定義：與擬申報(bào)產(chǎn)品有相同活性成分、相同或類(lèi)似的臨床用途、相同規(guī)格和用藥劑量、相同或類(lèi)似的給藥途徑。

若申報(bào)產(chǎn)品的成分被收載于歐盟草藥專(zhuān)論中，則在簡(jiǎn)化注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)不需要提供其在歐盟的傳統(tǒng)使用期限（可以少于15年）以及安全性數(shù)據(jù)；對(duì)于皮膚用藥產(chǎn)品，需要提供局部耐受性研究數(shù)據(jù)。

歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊(cè)時(shí)提供的使用證據(jù)應(yīng)當(dāng)從以下5 個(gè)方面支持產(chǎn)品的傳統(tǒng)使用：應(yīng)用歷史期限、治療適應(yīng)癥、規(guī)格或制劑類(lèi)型、給藥劑量、安全使用信息。需要注意的是，這些信息的收集和提交應(yīng)考慮針對(duì)不同的年齡人群。

在提供復(fù)方產(chǎn)品的傳統(tǒng)使用證據(jù)時(shí)，要注意以下原則。首先，復(fù)方產(chǎn)品單個(gè)藥味傳統(tǒng)使用證據(jù)不足以支持整個(gè)產(chǎn)品的傳統(tǒng)應(yīng)用。其次，在傳統(tǒng)應(yīng)用期間，若復(fù)方產(chǎn)品處方藥味數(shù)量減少，仍然要求滿(mǎn)足傳統(tǒng)使用證據(jù)。因?yàn)榭紤]到處方中藥味數(shù)量的減少可能導(dǎo)致其余成分給藥劑量增加，需要對(duì)其安全性進(jìn)行更加深入的評(píng)估；同時(shí)藥味數(shù)量的減少或用量的顯著降低會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品有效性接受度難以評(píng)價(jià)。對(duì)于有效性接受度，要有一定的依據(jù)和理由支持，可以包括其他證據(jù)證明剩余成分長(zhǎng)期使用和臨床運(yùn)用經(jīng)驗(yàn)。最后，復(fù)方產(chǎn)品安全性證據(jù)要考慮單個(gè)成分或提取物安全性評(píng)價(jià)，要有安全性評(píng)價(jià)報(bào)告支持，如當(dāng)歸中呋喃香豆素可能引發(fā)光遺傳毒性和光致癌性風(fēng)險(xiǎn)。

支持產(chǎn)品傳統(tǒng)使用的證據(jù)來(lái)源，主要包括文獻(xiàn)證據(jù)或?qū)＜覉?bào)告。具體有以下來(lái)源：來(lái)自國(guó)家主管部門(mén)的專(zhuān)家；全面的文獻(xiàn)檢索，特別是在醫(yī)學(xué)和毒理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)中，主要關(guān)注安全性方面；醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、藥理學(xué)、生藥學(xué)、草藥等手冊(cè)信息，有關(guān)治療指征、制劑類(lèi)型或規(guī)格、劑量學(xué)和安全使用的具體信息等通?？稍谑謨?cè)中找到；專(zhuān)家委員會(huì)的官方報(bào)告或?qū)W術(shù)團(tuán)體的專(zhuān)著，如世界衛(wèi)生組織、EMA 委員會(huì)、亞太經(jīng)合組織和國(guó)家處方集或?qū)Ｕ摰?，有關(guān)治療指征、制劑類(lèi)型或規(guī)格、劑量學(xué)和安全使用的具體信息通常也可在該類(lèi)報(bào)告或?qū)Ｕ撝姓业剑弧稓W洲藥典》或國(guó)家藥典專(zhuān)論，在其有效期間可作為藥用證據(jù)，藥典專(zhuān)論也可以提供提取物規(guī)格和類(lèi)型等信息，但通常不包含治療指征、劑量學(xué)、安全性信息；產(chǎn)品相關(guān)文件，如上市后研究、產(chǎn)品信息手冊(cè)、銷(xiāo)售目錄、銷(xiāo)售統(tǒng)計(jì)等。

4.4 中國(guó)、美國(guó)和歐盟植物藥臨床研究要求比較

在植物藥臨床研究要求方面，3 個(gè)國(guó)家和地區(qū)的相同點(diǎn)和不同點(diǎn)見(jiàn)表4。

表4 中國(guó)、美國(guó)和歐盟植物藥臨床研究要求比較

5 結(jié)語(yǔ)

本研究通過(guò)對(duì)比分析我國(guó)、美國(guó)和歐盟植物藥注冊(cè)管理和技術(shù)要求，總結(jié)和歸納3 個(gè)國(guó)家和地區(qū)在植物藥管理范疇、藥學(xué)研究、非臨床研究及臨床研究要求等4 個(gè)方面的相同點(diǎn)和不同點(diǎn)，從而為植物藥國(guó)際注冊(cè)和申報(bào)工作提供關(guān)鍵經(jīng)驗(yàn)和指導(dǎo)意義，探索植物藥國(guó)際注冊(cè)工作新思路。