人呼吸道合胞病毒疫苗研發(fā)的突破及挑戰(zhàn)

虞結(jié)梅

北京交通大學(xué)生命科學(xué)與生物工程研究院

鄭妍鵬

北京交通大學(xué)生命科學(xué)與生物工程研究院

彭向雷

北京交通大學(xué)生命科學(xué)與生物工程研究院

付遠(yuǎn)輝

北京交通大學(xué)生命科學(xué)與生物工程研究院

何金生*

北京交通大學(xué)生命科學(xué)與生物工程研究院

2023年是人呼吸道合胞病毒（human respiratory syncytial virus，RSV）疫苗研發(fā)史上值得紀(jì)念的一年。自1957年RSV被發(fā)現(xiàn)[1-2]至今，經(jīng)過科學(xué)家們60 多年的不懈努力，在走出20世紀(jì)60年代RSV 疫苗研發(fā)失敗的陰影后，終于成功研發(fā)出可預(yù)防RSV 感染的疫苗。2023年5月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）先后批準(zhǔn)了葛蘭素史克（GSK）和輝瑞（Pfizer）研發(fā)的有佐劑的Arexvy 和無佐劑的Abrysvo 兩款亞單位疫苗（subunit vaccine），用于預(yù)防60 歲及以上老年人群RSV 感染。這兩款亞單位疫苗均由RSV融合前融合糖蛋白（prefusion fusion glycoprotein，preF）組成，其中輝瑞的Abrysvo 疫苗是由RSV 的A和B亞型preF 蛋白組成的二價(jià)疫苗。2023年8月，F(xiàn)DA 又批準(zhǔn)了輝瑞的Abrysvo疫苗用于32～36 周孕婦，為0～6個(gè)月的新生兒提供保護(hù)。在此之前，F(xiàn)DA 于2023年7月還批準(zhǔn)了阿斯利康（AstraZeneca）和賽諾菲（Sanofi）的preF 蛋白? 表位特異性的長效單抗尼塞維（nirsevimab，商品名為Beyfortus），用于8個(gè)月以下的所有新生兒及8～19 個(gè)月有高致死風(fēng)險(xiǎn)的嬰幼兒預(yù)防RSV 感染。至此，新生兒及早產(chǎn)兒和患先天性心肺疾病的高風(fēng)險(xiǎn)嬰幼兒可通過被動(dòng)免疫安全度過出生后1～2 個(gè)RSV 流行的秋冬季風(fēng)險(xiǎn)期，而老年人群則可通過接種疫苗獲得免疫保護(hù)。除了RSV亞單位疫苗外，還有多種候選疫苗已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，包括RSV 減毒活疫苗（live-attenuated vaccine，LAV）、mRNA 疫苗、腺病毒載體疫苗（adenovirus-vectored vaccine）和顆粒疫苗等，相信未來將有更多RSV 疫苗進(jìn)入臨床。

盡管RSV 疫苗研發(fā)已取得階段性成果，但要從根本上解除RSV 感染對(duì)人類健康的威脅，仍任重而道遠(yuǎn)。美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，在2022～2023年RSV 流行季，因RSV 感染相關(guān)疾病住院的人群中，6～24 個(gè)月嬰幼兒住院人數(shù)約為65 歲以上人群的22 倍，嬰幼兒人群疾病負(fù)擔(dān)遠(yuǎn)超老年人群[3]。然而，針對(duì)6 個(gè)月～5 歲的嬰幼兒和低齡兒童，尚缺乏安全、有效的RSV 疫苗。

現(xiàn)階段，可用于保護(hù)老年人及新生兒的RSV 疫苗研發(fā)實(shí)現(xiàn)了突破性進(jìn)展，加快研發(fā)可用于低齡兒童的RSV 疫苗尤為迫切。本文結(jié)合筆者課題組研發(fā)經(jīng)歷及國內(nèi)外RSV 疫苗研發(fā)情況，對(duì)可用于預(yù)防嬰幼兒及低齡兒童RSV感染的疫苗及其研發(fā)進(jìn)展進(jìn)行介紹與討論。

1 背景

1.1 RSV 的致病性

RSV是單股負(fù)鏈、有包膜的RNA 病毒，基因組共有10 個(gè)基因，編碼11 種蛋白[4]。2016年，國際病毒分類委員會(huì)（ICTV）把RSV 從副黏病毒科肺病毒屬改劃至新設(shè)立的肺病毒科正肺病毒屬[5-6]。

越來越多的流行病學(xué)研究顯示，RSV 是引起包含新生兒及嬰幼兒在內(nèi)的5 歲以下低齡兒童肺炎的重要病原和引起老年人群肺炎的重要病原。全球每年大約有3300 萬5 歲以下兒童患下呼吸道感染（low respiratory tract infection，LRTI），其中約有360 萬人需住院治療，10 萬余人死亡，大多數(shù)（＞97%）死亡病例發(fā)生在中低收入國家。包括我國在內(nèi)的全球5 個(gè)國家（印度、中國、尼日利亞、巴基斯坦和印度尼西亞）的RSV 疾病負(fù)擔(dān)約為全球的50%，RSV 對(duì)于低齡兒童的疾病負(fù)擔(dān)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過流感，同時(shí)，RSV 也是65 歲以上老年人群肺炎的重要病原。數(shù)據(jù)顯示，美國每年有6 萬～16 萬老年人因感染RSV 住院治療，0.6 萬～1 萬老年人因感染RSV 死亡；全球有33.6 萬老年人需住院治療，院內(nèi)死亡人數(shù)達(dá)1.4 萬[7-9]。在我國，RSV 也是5 歲以下兒童肺炎的重要病原[10]。此外，在低收入國家，RSV 感染是6 個(gè)月以下嬰幼兒死亡的主要原因，推測(cè)因感染RSV致死導(dǎo)致的全球負(fù)擔(dān)可能被低估了，同時(shí)低齡兒童一旦罹患肺炎，對(duì)其肺臟功能會(huì)產(chǎn)生持續(xù)性損害[11-12]。

1.2 FI-RSV 疫苗及其ERD

鑒于RSV 感染對(duì)人類健康的嚴(yán)重威脅，早在20 世紀(jì)60年代科學(xué)家們就開始了基于福爾馬林滅活RSV 全病毒（formalininactivated whole RSV，F(xiàn)IRSV）的疫苗研究。與對(duì)照組（5%兒童因自然感染RSV 住院）相比，接種FI-RSV 疫苗（Lot 100）的美國兒童中，在隨后因RSV 自然感染住院的患兒人數(shù)高達(dá)80%，并有2 名嬰幼兒死亡[13]。研究顯示，F(xiàn)I-RSV 疫苗引起了呼吸道或RSV 疾病增強(qiáng)作用（enhanced respiratory/ RSV diseases，ERD）[14]。FI-RSV疫苗研發(fā)的失敗對(duì)此后相關(guān)研究產(chǎn)生了持續(xù)的負(fù)面影響，RSV 疫苗研發(fā)一度陷入停滯狀態(tài)。

關(guān)于FI-RSV 疫苗引起的ERD，有3 個(gè)問題已經(jīng)明確：一是ERD 只發(fā)生于接種FI-RSV的血清學(xué)陰性（RSV-naive）的兒童；二是ERD 的臨床表現(xiàn)為增強(qiáng)的肺部炎癥（細(xì)支氣管周圍炎和肺泡炎）；三是與FI-RSV類似、不能在體內(nèi)從頭合成的亞單位疫苗存在ERD 風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于ERD 的發(fā)生機(jī)制，目前得到較廣泛認(rèn)可的觀點(diǎn)是：誘導(dǎo)輔助型T細(xì)胞2（Th2）偏向的免疫應(yīng)答、伴嗜酸性粒細(xì)胞增加；誘導(dǎo)產(chǎn)生的病毒結(jié)合抗體缺乏中和抗體活性，與病毒形成免疫復(fù)合物沉積到肺臟組織，并激活補(bǔ)體[14]。

1.3 RSV preF 構(gòu)象疫苗

結(jié)構(gòu)性或構(gòu)象疫苗概念的提出及結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的RSV preF 的成功設(shè)計(jì)，有力推動(dòng)了近10年來RSV 疫苗的突破性研究（圖1）。研究數(shù)據(jù)顯示，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的preF 是產(chǎn)生高效主動(dòng)免疫的關(guān)鍵因素，以preF 接種成人誘導(dǎo)的中和抗體滴度能夠增加10倍以上，而以RSV 融合后融合糖蛋白（postfusion fusion glycoprotein，postF）免疫僅能產(chǎn)生約2 倍的增加[15-18]?；趐reF 設(shè)計(jì)的、以老年人或孕婦為目標(biāo)人群的4 款RSV 疫苗都取得了很好的保護(hù)效果，包括Ad26.RSV.preF（表 達(dá)preF 的26 型重組腺病毒）與RSV preF（preF亞單位疫苗）混合疫苗（強(qiáng)生）[19]、AS01E-佐劑的RSV preF 亞單位疫苗（葛蘭素史克）[20]、無佐劑的RSV preF亞單位二價(jià)疫苗（輝瑞）[21-22]、表達(dá)preF 的mRNA疫苗mRNA-1345（莫德納）[23]。而未采用preF 設(shè)計(jì)的多款疫苗雖然在Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗(yàn)中取得了較好結(jié)果，但均因未達(dá)到臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，先后宣布不進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)或Ⅲ期臨床試驗(yàn)失?。ū?），如Novavax 公司的RSV 納米顆粒疫苗、葛蘭素史克公司的ChAd155.RSV（FNM2-1）和Bavarian Nordic 公司的MVABN-RSV（FG2NM2-1）等[24-30]。值得一提的是，在宣布退出Ⅲ期臨床試驗(yàn)的疫苗中，強(qiáng)生于2023年3月29日突然宣布終止其正在進(jìn)行的上述混合疫苗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，該決定引起了業(yè)界的多種猜測(cè)。這是因?yàn)槠洧騜 期臨床試驗(yàn)達(dá)到了主要和關(guān)鍵性次要終點(diǎn)，在含安慰劑對(duì)照組的5782 名65 歲以上老年人中，該疫苗針對(duì)RSV 相關(guān)的嚴(yán)重下呼吸道感染的保護(hù)效力為80.0%（94.2%CI，52.2%～92.9%），針 對(duì)RSV 相關(guān)的下呼吸道感染任何癥狀的保護(hù)效力為69.8%（94.2%CI，42.7%～85.1%）[19]。并且，在其此前進(jìn)行的Ⅱa 期、健康成人人體病毒攻擊（human viral challenge，HVC）臨床試驗(yàn)中，與對(duì)照組相比，疫苗接種組在感染風(fēng)險(xiǎn)、疾病嚴(yán)重程度和病毒載量等方面也都有很大程度的降低[31]?，F(xiàn)推測(cè)強(qiáng)生做出這一決定與RSV等病毒疫苗的研發(fā)格局有關(guān)。此后，強(qiáng)生又宣布停止包括RSV 疫苗在內(nèi)的其他病毒疫苗的研發(fā)。

圖1 1957～2023年RSV 疫苗研發(fā)主要事件

2 適用于嬰幼兒及低齡兒童的RSV 疫苗研發(fā)面臨的主要挑戰(zhàn)

2.1 RSV不同易感人群適用不同形式的RSV 疫苗

FI-RSV 疫苗引起的ERD僅見于RSV 血清學(xué)陰性兒童。也就是說，只有給沒有自然感染過RSV 的兒童接種FI-RSV 才有發(fā)生ERD 的風(fēng)險(xiǎn)，而經(jīng)歷過RSV 自然感染的人群或?qū)嶒?yàn)感染的動(dòng)物，即使以FI-RSV 等非活疫苗（non-live vaccine）進(jìn)行接種也是安全的[32-33]。這是因?yàn)镽SV 自然感染雖然不能誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生持久的保護(hù)性免疫，但是能產(chǎn)生CD8+CTL 等細(xì)胞活化的Th1 偏向的免疫應(yīng)答，這些人群接種非活疫苗不會(huì)再出現(xiàn)Th2偏向的應(yīng)答，因此沒有ERD 的風(fēng)險(xiǎn)。這提示我們，針對(duì)經(jīng)歷或未經(jīng)歷過自然感染RSV 的不同易感人群，應(yīng)采取不同預(yù)防策略。例如，尚未經(jīng)歷RSV 自然感染的、0～6 個(gè)月的新生兒由于免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟及受母傳抗體干擾，主動(dòng)免疫難以誘導(dǎo)產(chǎn)生及時(shí)、有效的免疫保護(hù)作用，可采用以preF 亞單位疫苗免疫第三孕期的孕婦或用“疫苗樣”長效單抗免疫新生兒的策略。2023年8月3日，美國CDC 推薦經(jīng)FDA 批準(zhǔn)的貝弗圖斯單抗，用于8 個(gè)月以下的所有新生兒預(yù)防RSV 感染。此外，F(xiàn)DA 還批準(zhǔn)了輝瑞的二價(jià)亞單位疫苗經(jīng)免疫孕婦為新生兒提供抗體保護(hù)。值得關(guān)注的是，采用母乳喂養(yǎng)同樣能為新生兒提供安全且容易獲得的高效預(yù)防作用。而針對(duì)經(jīng)歷過RSV 自然感染的60 歲以上老年人，獲FDA 批準(zhǔn)的亞單位疫苗顯示有很好的保護(hù)作用。另外，腺病毒載體疫苗和mRNA 疫苗等也能誘導(dǎo)老年人群產(chǎn)生很好的保護(hù)性免疫應(yīng)答。

2.2 嬰幼兒RSV 疫苗研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)

除了新生兒和老年人群，嬰幼兒及低齡兒童同樣面臨RSV感染帶來的巨大危害，迄今尚無安全、有效的疫苗。這是因?yàn)檠邪l(fā)適用于該群體的RSV 疫苗必須確保不能發(fā)生ERD，而該群體中6～24 個(gè)月的嬰幼兒許多為血清學(xué)陰性。因此，要研發(fā)適用于該人群的RSV 疫苗必須把握好以下問題。

研究者在以BALB/c 和棉鼠為動(dòng)物模型的研究中發(fā)現(xiàn)，與FI-RSV 疫苗類似，亞單位疫苗等新一代非活疫苗由于誘導(dǎo)產(chǎn)生Th2 或Th17 偏向的細(xì)胞免疫應(yīng)答，雖然可產(chǎn)生較好的中和抗體，但接種RSV 血清學(xué)陰性的嬰幼兒后仍存在ERD 風(fēng)險(xiǎn)，甚至當(dāng)采用結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的preF 蛋白和Th1 偏向的佐劑時(shí)，這種風(fēng)險(xiǎn)仍然不能避免[34-36]。由于ERD 僅發(fā)生于血清學(xué)陰性的兒童，為了避免進(jìn)入臨床試驗(yàn)的亞單位等非活候選RSV 疫苗用于血清學(xué)陰性兒童時(shí)出現(xiàn)ERD，可以利用動(dòng)物模型去證實(shí)是否存在這種風(fēng)險(xiǎn)。然而，由于ERD 的產(chǎn)生具有復(fù)雜性（RSV F-DNA 疫苗和表達(dá)G 蛋白的痘苗病毒載體疫苗等也能誘導(dǎo)ERD 的產(chǎn)生），以及尚無可用于判斷的清晰明確的生物標(biāo)志物，即使逐一進(jìn)行評(píng)估，采用現(xiàn)有的動(dòng)物模型也并不能確保ERD 完全再現(xiàn)（較強(qiáng)的中和抗體應(yīng)答可掩蓋ERD），即現(xiàn)階段的臨床前試驗(yàn)尚無法排除亞單位等候選RSV 兒童疫苗的ERD風(fēng)險(xiǎn)[14,29,36-40]。因此，亞單位疫苗和蛋白疫苗等非活疫苗難以用于接種嬰幼兒等RSV 血清學(xué)陰性兒童。另外，與SARSCoV-2 和脊髓灰質(zhì)炎等呼吸道和腸道感染病原相似，如果能同時(shí)誘導(dǎo)黏膜局部和系統(tǒng)免疫應(yīng)答，不僅能減輕疾病，還可通過黏膜免疫力降低病毒感染及其傳播。同時(shí)，由于嬰幼兒體內(nèi)存在的母傳抗體對(duì)疫苗的免疫效力有干擾作用，與肌內(nèi)注射接種相比，滴鼻免疫能更好突破這種干擾作用。因此，黏膜疫苗更適合嬰幼兒等低齡兒童接種。

3 有望用于嬰幼兒及低齡兒童的RSV 疫苗主要形式及研發(fā)進(jìn)展

3.1 可用于嬰幼兒及低齡兒童的RSV 疫苗

理論上，可以在細(xì)胞內(nèi)從頭合成蛋白的RSV 候選疫苗（包括RSV LAV、嵌合疫苗、病毒載體疫苗和mRNA 疫苗等），可像自然感染一樣同時(shí)誘導(dǎo)中和抗體和CD8+T 細(xì)胞免疫應(yīng)答，產(chǎn)生Th1 偏向的免疫應(yīng)答，不會(huì)引起ERD，因此是有望用于預(yù)防嬰幼兒及低齡兒童感染RSV 的主要疫苗形式。其中，RSV LAV、B/HPIV3-F 和ChAd155-RSV載體疫苗等在血清學(xué)陰性兒童開展的臨床試驗(yàn)中，都未發(fā)生ERD[30,41-42]。另外，RSV LAV 和腺病毒載體疫苗等均可經(jīng)滴鼻途徑接種，除了系統(tǒng)免疫外，還可同時(shí)誘導(dǎo)包括分泌型免疫球蛋白A（SIgA）和黏膜局部定居記憶性T 細(xì)胞（mucosal tissue-resident memory T cells，TRM）的黏膜免疫和記憶性固有免疫（trained innate immunity，TII）等三重免疫應(yīng)答，因此除了能夠減輕疾病，還能更有效地阻止病毒在上下呼吸道黏膜的定殖、抵抗早期感染、阻斷病毒感染和傳播。與病毒載體和mRNA 等疫苗相比，RSV LAV 能表達(dá)可誘導(dǎo)細(xì)胞免疫的所有病毒抗原，而且表達(dá)的F 蛋白主要以preF 形式存在。同時(shí)需要指出的是，結(jié)合RNA 病毒反向遺傳學(xué)技術(shù)和對(duì)病毒致病機(jī)制的新認(rèn)識(shí)，通過缺失RSV的NS2 和M2-2 蛋白的編碼基因和進(jìn)行密碼子去優(yōu)化等，可產(chǎn)生比野毒株毒性減弱（如因抑制宿主干擾素應(yīng)答的NS2基因或抑制病毒mRNA 合成、促進(jìn)病毒基因組合成的M2-2等毒力相關(guān)基因缺失，導(dǎo)致病毒感染宿主后復(fù)制能力下降）而免疫原性更強(qiáng)（如NS2基因缺失導(dǎo)致的宿主干擾素應(yīng)答增強(qiáng)，或M2-2基因缺失導(dǎo)致包括中和抗原F 和G 蛋白等其他病毒抗原表達(dá)量增加，從而引起增強(qiáng)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答）的第二代RSV LAV[41,43]。研究顯示，部分LAV（如黃熱病疫苗等）在沒有佐劑的情況下，單次免疫可產(chǎn)生終生保護(hù)作用，因此LAV 常具有很好的免疫原性[33]。目前，已有多個(gè)進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)或獲得美國FDA 快速通道資格認(rèn)定的（fast-track-designation）RSV LAV，根據(jù)已發(fā)表的論文、臨床試驗(yàn)信息等[29,41,43-46]，本文推測(cè)了有望進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)的RSV LAV（表2）。

表2 有望進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)的第二代RSV LAV（截至2023年9月）

3.2 可用于嬰幼兒及低齡兒童的RSV LAV 疫苗主要特點(diǎn)及進(jìn)展

目前，以未感染過RSV 的嬰幼兒為目標(biāo)人群，已經(jīng)和正在開展多個(gè)RSV LAV 的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，根據(jù)其中已經(jīng)完成的7 個(gè)第二代RSV LAV 在安全性和免疫效力等方面的數(shù)據(jù)[47]，經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，作為嬰幼兒疫苗的RSV LAV 具有以下特點(diǎn)及優(yōu)勢(shì)。

一是安全。在將RSV LAV經(jīng)滴鼻途徑直接接種6～24 個(gè)月的血清學(xué)陰性兒童時(shí)，與自然感染RSV 相同未發(fā)生ERD，即采用RSV LAV 接種母傳抗體水平下降的、6 個(gè)月以上的兒童具有很好的安全性。目前，RSV LAV是唯一一種經(jīng)大量臨床試驗(yàn)驗(yàn)證可直接以血清學(xué)陰性兒童為目標(biāo)人群的候選疫苗，所有其他形式的疫苗要在血清學(xué)陰性兒童中開展臨床試驗(yàn)，必須依次完成成人、血清學(xué)陽性兒童的Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

二是高效。RSV LAV 可顯著降低RSV 感染引起的需要就醫(yī)的急性呼吸道疾?。╩edically attended acute respiratory illness，MAARI）和需要就醫(yī)的急性下呼吸道疾?。╩edically attended acute lower respiratory illness，MAALRI）。由于RSV 在嬰幼兒人群中有較高的感染率，若要開展評(píng)價(jià)RSV LAV 免疫效力的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，只需要入組相對(duì)較少人數(shù)的血清學(xué)陰性兒童就能滿足取得有臨床意義的試驗(yàn)終點(diǎn)（對(duì)MAARI 和MAALRI 的免疫效力分別達(dá)到55%和80%）時(shí)對(duì)樣本數(shù)的要求。結(jié)合不同年份間及不同區(qū)域間RSV 自然感染率及致病率（臨床試驗(yàn)中對(duì)照組受試人群因RSV感染導(dǎo)致的MAARI 和MAALRI發(fā)病率）的波動(dòng)情況，據(jù)現(xiàn)有資料估算可知，最少僅需要招募540 名、最多需要招募1300 名RSV 血清學(xué)陰性兒童，就能完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)。當(dāng)然，臨床樣本數(shù)大小還受嬰幼兒感染RSV 等呼吸道疾病時(shí)就醫(yī)意愿等多種因素的影響，確切的樣本數(shù)還應(yīng)結(jié)合臨床試驗(yàn)開展當(dāng)時(shí)、當(dāng)?shù)氐那闆r進(jìn)行綜合測(cè)算和評(píng)估。

三是評(píng)價(jià)指標(biāo)明確。采用空斑減少中和試驗(yàn)（plaque reduction neutralizing test，PRNT）分析中和抗體滴度發(fā)現(xiàn)，與接種前相比4 倍及以上增加的中和抗體就能同時(shí)、高效保護(hù)宿主上下呼吸道避免感染，且能持續(xù)1年以上。這種保護(hù)作用顯然不能被完全或簡單地歸功于4 倍及以上增加的中和抗體，因?yàn)檠逯泻涂贵w難以有效滲透至鼻腔黏膜，這可能與RSV LAV 經(jīng)黏膜免疫可同時(shí)誘導(dǎo)黏膜抗體和細(xì)胞免疫應(yīng)答等有關(guān)。因此，當(dāng)采用RSV LAV 經(jīng)滴鼻途徑接種嬰幼兒時(shí)，用便于進(jìn)行臨床分析的“4倍及以上增加的中和抗體”作為體液、黏膜和細(xì)胞等記憶性免疫應(yīng)答程度的指標(biāo)似乎更加合理。

四是滴鼻免疫可行。RSV LAV 完全可以同自然感染一樣，便于進(jìn)行滴鼻接種。該途徑具有依從性好、不需要專業(yè)人員接種，以及能夠克服母傳抗體干擾等優(yōu)勢(shì)，且經(jīng)滴鼻免疫可同時(shí)誘導(dǎo)系統(tǒng)、黏膜局部和固有免疫等三重免疫應(yīng)答，為上下呼吸道同時(shí)提供保護(hù)作用。而常用的肌內(nèi)注射接種方式，存在依從性差和需要專業(yè)人員完成等局限性，且僅能誘導(dǎo)系統(tǒng)免疫應(yīng)答，不能同時(shí)為上下呼吸道提供保護(hù)作用（這是因?yàn)闈B出到黏膜表面的血清中和抗體會(huì)從下呼吸道到上呼吸道逐漸減少）。

因此，根據(jù)RSV LAV 現(xiàn)有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，筆者認(rèn)為該候選疫苗有望用于血清學(xué)陰性兒童預(yù)防RSV 感染。

4 思考

新中國成立以來，以顧方舟等為代表的疫苗研發(fā)、疾病防控和新藥審評(píng)等領(lǐng)域科技工作者，努力推動(dòng)我國疫苗研發(fā)、評(píng)價(jià)、生產(chǎn)及監(jiān)管全鏈條取得跨越式發(fā)展，為我國傳染病防控工作的開展奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。在RSV 疫苗研發(fā)等方面，我國雖與歐美等發(fā)達(dá)國家和地區(qū)相比仍有一定差距，但是已經(jīng)具備較好的研發(fā)基礎(chǔ)和條件。疫苗研發(fā)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，為進(jìn)一步推動(dòng)我國RSV LAV 等RSV 疫苗加速進(jìn)入臨床，筆者有如下思考供參考。

一是盡快建立及共享全國RSV 感染等呼吸道常見傳染病監(jiān)控信息系統(tǒng)。除了新冠病毒感染等新發(fā)傳染病外，常見呼吸道傳染病持續(xù)對(duì)公眾健康造成危害，疾病負(fù)擔(dān)較為嚴(yán)重，可共享的全國性監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)及數(shù)據(jù)有待建立完善。不同年齡人群感染及流行狀況和疾病負(fù)擔(dān)，以及低齡兒童血清流行病學(xué)等基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，對(duì)于疾病防控、預(yù)警和疫苗免疫效力評(píng)價(jià)及社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益分析等都具有重要的科學(xué)和應(yīng)用價(jià)值。因此，建立規(guī)范、動(dòng)態(tài)、公開、穩(wěn)定的常見呼吸道傳染病監(jiān)測(cè)信息系統(tǒng)勢(shì)在必行。

二是加快制定和規(guī)范我國RSV 疫苗安全性和免疫效力評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。鑒于歷史原因及RSV疫苗研發(fā)存在的巨大風(fēng)險(xiǎn)，我國在RSV 疫苗研發(fā)上的投入有待加大。面對(duì)突然形成的RSV 疫苗研發(fā)風(fēng)口，國內(nèi)多家疫苗企業(yè)紛紛布局RSV 疫苗領(lǐng)域，這對(duì)RSV 疫苗研發(fā)能力建設(shè)提出了迫切要求。例如，在RSV 疫苗臨床前研究中，應(yīng)解決好用于疫苗效力評(píng)價(jià)的棉鼠產(chǎn)能不足的問題，盡快建立和規(guī)范可實(shí)現(xiàn)RSV中和抗體滴度高通量分析的方法，及早探討和確定符合我國國情的科學(xué)、合理的RSV 疫苗臨床試驗(yàn)終點(diǎn)及其樣本人群規(guī)模。對(duì)于進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)的RSV 疫苗，建議合理借鑒國外經(jīng)驗(yàn)，如招募健康成人開展Ⅱa 期人體病毒攻擊試驗(yàn)（HVC），以更好地確定疫苗安全性和免疫效力，且應(yīng)及時(shí)對(duì)此做法的科學(xué)性、合理性和可行性進(jìn)行論證及評(píng)估，并制定相應(yīng)的監(jiān)管措施。

目前，RSV 疫苗研發(fā)面臨的主要挑戰(zhàn)是需要盡快為6 個(gè)月以上的血清學(xué)陰性嬰幼兒及低齡兒童提供安全、有效的疫苗?；诜聪蜻z傳學(xué)技術(shù)及具有雄厚研究基礎(chǔ)的RSV LAV 在減毒活性和免疫原性的平衡方面已取得巨大進(jìn)步。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)也顯示，RSV LAV 是可用于血清學(xué)陰性嬰幼兒及低齡兒童的最有競爭力的候選疫苗之一，有望成為繼結(jié)構(gòu)性疫苗后RSV 疫苗研發(fā)的新突破點(diǎn)。為更好發(fā)揮我國的制度優(yōu)勢(shì)，加快RSV LAV 的研發(fā)步伐，建議我國疫苗研發(fā)相關(guān)部門積極組織、引導(dǎo)和協(xié)調(diào)，充分調(diào)動(dòng)企業(yè)、高校和科研單位的積極性和創(chuàng)造性，及早啟動(dòng)項(xiàng)目立項(xiàng)工作以加強(qiáng)科研攻關(guān)及交流合作，推動(dòng)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的RSV LAV 早日進(jìn)入臨床，進(jìn)一步提高我國嬰幼兒和低齡兒童的健康水平。

RSV疫苗研發(fā)在2023年取得的積極進(jìn)展對(duì)國內(nèi)外疫苗企業(yè)的產(chǎn)品布局產(chǎn)生了一定的影響。在我國，RSV 疫苗研發(fā)熱度迅速升溫，許多疫苗企業(yè)陸續(xù)進(jìn)軍該領(lǐng)域，其中mRNA 疫苗和亞單位疫苗是主要研發(fā)方向，推測(cè)與這兩種疫苗認(rèn)知度高、風(fēng)險(xiǎn)低、周期短、易獲得投資方的關(guān)注及靶向老年人群有關(guān)，也不排除部分企業(yè)存在用一款疫苗試圖覆蓋所有人群的研發(fā)思路，但對(duì)于RSV疫苗研發(fā)而言，這種判斷具有很大風(fēng)險(xiǎn)，相關(guān)企業(yè)應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度。與此同時(shí)，帕斯適宜衛(wèi)生科技組織（PATH）2023年9月發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，許多國外企業(yè)紛紛撤除或停止已進(jìn)入臨床試驗(yàn)的RSV候選疫苗，只有少數(shù)幾家公司仍致力于RSV 疫苗研發(fā)，如賽諾菲專注推進(jìn)可用于嬰幼兒的RSV LAV 研發(fā)，莫德納正在研發(fā)可用于老年人群的mRNA 疫苗等[48]。建議我國相關(guān)企業(yè)合理借鑒國外企業(yè)做法，高度關(guān)注疫苗產(chǎn)品的市場格局、發(fā)展前景以及創(chuàng)新性。

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5 小結(jié)

21 世紀(jì)以來，以科學(xué)和技術(shù)進(jìn)步主導(dǎo)的RSV 疫苗研發(fā)取得了全面發(fā)展和豐碩成果。基于RSV F 蛋白融合前構(gòu)象的preF 亞單位疫苗能誘導(dǎo)老年人和孕婦產(chǎn)生有效的保護(hù)性免疫應(yīng)答，改寫了以往RSV 疫苗研發(fā)受阻的被動(dòng)局面。這一成果來源于結(jié)構(gòu)性疫苗概念，也是迄今結(jié)構(gòu)性疫苗最具標(biāo)志性的成果。2023年5月獲美國FDA 批準(zhǔn)的兩款preF 疫苗實(shí)現(xiàn)了RSV 疫苗零的突破，為進(jìn)一步降低老年人群肺炎風(fēng)險(xiǎn)提供了新防護(hù)；2023年7月 和8月先后獲批的“疫苗樣”長效單抗貝弗圖斯和用于孕婦的preF 疫苗，為降低新生兒和高風(fēng)險(xiǎn)兒童RSV 肺炎發(fā)病率提供了更加多樣化的選擇。自此，隨著上述疫苗和抗體的應(yīng)用，老年人和新生兒的健康水平有望進(jìn)一步提高。由此可見，2023年必將成為RSV疫苗史上具有里程碑意義的一年，同時(shí)也將拉開新款RSV 疫苗上市的大幕，從而成為RSV 疫苗研發(fā)的新起點(diǎn)。除了亞單位疫苗，有多年研發(fā)基礎(chǔ)的RSV LAV 正蓄勢(shì)待發(fā)，新秀mRNA 疫苗正如日中天，可覆蓋不同人群的RSV疫苗也勢(shì)必不斷涌現(xiàn)，尤其是適用于嬰幼兒及低齡兒童的RSV LAV 及其黏膜應(yīng)用有望為RSV疫苗研發(fā)帶來新的突破。