新生兒呼吸窘迫綜合征的治療進展

趙錦英

（來賓市人民醫(yī)院新生兒科，廣西 來賓 546100）

新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome， NRDS）又稱肺透明膜?。╤yaline membrane disease， HMD），是由各種原因引起肺表面活性物質(zhì)（PS）缺乏所導致。當PS 缺乏時，肺泡會萎陷，出現(xiàn)進行性的肺不張，發(fā)生缺氧、酸中毒、肺小動脈痙攣、肺動脈高壓等，使動脈導管和卵圓孔開放，從而加重缺氧，因此新生兒會在出生后數(shù)小時出現(xiàn)呼吸困難、皮膚青紫及呼吸衰竭并逐漸加重，也是引起新生兒死亡的主要原因之一。國內(nèi)流行病學顯示，NRDS 多見于早產(chǎn)兒、母體合并妊娠期糖尿病、剖宮產(chǎn)兒等，其發(fā)病率與胎齡相關，胎齡越小則發(fā)病率越高，死亡率也越高[1]。國外一項研究顯示，出生胎齡在23~25 周的早產(chǎn)兒患病率可達91%，出生胎齡在26~27 周時，患病率為88%，出生胎齡在28~29周時，患病率為74%，出生胎齡在30~31 周時，患病率為52%[2]。近年來，臨床針對NRDS 的治療方案多見于呼吸支持、PS 替代治療、藥物治療、體外膜肺氧合（ECMO）等，且療效較好。現(xiàn)就上述各項治療方案應用現(xiàn)狀及治療效果綜述如下，為臨床NRDS 的治療提供一定的理論指導。

1 病因與發(fā)病機制

NRDS 的發(fā)病原因較為豐富，可受早產(chǎn)、擇期剖宮產(chǎn)、母體合并妊娠期糖尿病及窒息、感染、胎糞吸入等因素導致，其中早產(chǎn)兒肺發(fā)育不成熟導致的PS 合成分泌不足是NRDS 的最主要病因。在分娩前行剖宮產(chǎn)，胎兒腎上腺素皮質(zhì)激素和兒茶酚胺的應激反應減弱，致使PS分泌釋放減少；此外，擇期剖宮產(chǎn)兒在宮內(nèi)未經(jīng)頭盆碰撞，沒有頭顱充血和受阻后的一過性缺氧所致的反射性呼吸中樞興奮，可導致正常呼吸反射建立延遲，從而引起缺氧。當母親患有糖尿病時，高血糖持續(xù)經(jīng)胎盤輸入胎兒體內(nèi)致其血糖升高，而在這種高血糖的持續(xù)刺激下，胎盤功能會下降，導致向胎兒輸送血液、氧氣及營養(yǎng)物質(zhì)的能力也下降，進而致使胎兒出現(xiàn)宮內(nèi)缺氧。窒息、感染、胎糞吸入等可導致新生兒機體處于缺氧狀態(tài)，肺組織鈉離子通道蛋白表達降低，肺液清除發(fā)生障礙；此外，活化的中性粒細胞和肺泡巨噬細胞遷移入肺，可導致肺部毛細血管通透性增加，液體漏出，使肺間質(zhì)水腫和纖維蛋白沉著于肺泡表面，致使PS 合成及功能受到抑制，進一步加重缺氧，形成惡性循環(huán)[3]。

2 呼吸支持

氧療的常見方式有鼻導管法、面罩法、頭罩法、暖箱給氧、無創(chuàng)通氣、機械通氣等，其目的是通過適當?shù)姆绞綖镹RDS 患兒輸送氧氣，改善肺泡氣體交換和氧運過程，從而提高動脈氧分壓，糾正缺氧，防止缺氧對患兒機體組織與器官造成不良影響[4]。

2.1 無創(chuàng)通氣近年來，臨床上多推薦使用無創(chuàng)通氣治療NRDS，目前常用的無創(chuàng)呼吸支持通氣模式主要包括以下幾種：經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣（NCPAP）、經(jīng)鼻間歇正壓通氣（NIPPV）、雙水平氣道正壓（BiPAP）、加溫濕化高流量鼻導管通氣（HFNC）、無創(chuàng)高頻振蕩通氣（NHFOV）、經(jīng)鼻同步間歇指令通氣（NSIMV）。這些通氣模式能在不對患兒造成創(chuàng)傷的前提下維持肺泡呼吸末正壓，并幫助已經(jīng)萎陷的肺泡重新張開，從而減少機械通氣的使用次數(shù)，減少呼吸機相關性肺損傷和感染等并發(fā)癥的發(fā)生，不過，在臨床使用時仍需持續(xù)觀察患兒情況以隨時更換治療方式[5]。相關研究表明，對于所有可以自主呼吸但屬于NRDS 高危群體的早產(chǎn)兒，應通過面罩或鼻塞進行正壓通氣以穩(wěn)定患兒呼吸；同時，需設置起始壓力為6~8 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），隨后根據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)、氧合和循環(huán)等情況進行調(diào)整[6-7]。 NCPAP 是一種在自主呼吸前提下，通過鼻塞或面罩等途徑提供一定的壓力，使整個呼吸周期內(nèi)氣道壓力持續(xù)維持高于大氣壓的通氣方式，可以改善氧合功能，降低氣道阻力，但部分研究者發(fā)現(xiàn)， NCPAP 可能會對患兒鼻部造成機械性損傷，影響喉部的吞咽功能；此外，機器產(chǎn)生的噪音可能會損傷患兒的聽力[8-9]。 NIPPV 則是在NCPAP 的基礎上給予間歇正壓的通氣模式，可增加功能殘氣量、潮氣量及每分鐘通氣量，提高平均氣道壓力，支持肺泡擴張，但NIPPV 對技術和設備的要求較高，目前仍待改進。如果出生后已行氣管插管，使用NIPPV 可降低拔管失敗率；如使用NCPAP，可在撤機階段代替HFNC，從而減少對鼻腔黏膜的損傷。NHFOV 是在NCPAP 的基礎上疊加了壓力振蕩功能，有利于二氧化碳等呼吸廢物的排出，減少潴留，同時減少壓力傷、容量傷的發(fā)生，是上述無創(chuàng)通氣模式失敗后的營救性治療方式[10]。此外， NSIMV 是在NIPPV 的基礎上提供具有一定頻率的間歇正壓的通氣方式，能為新生兒給予更強大的呼吸支持，在臨床治療中能有效改善患兒動脈血氣分析指標，降低并發(fā)癥的發(fā)生率[11]，且目前已有用于治療NRDS 的案例。

2.2 機械通氣對于病情嚴重的NRDS 或無創(chuàng)呼吸支持效果不佳的患兒，應使用機械通氣。部分研究認為，機械通氣可引起容積傷、氣壓傷、肺不張傷及生物傷等呼吸機引起的肺損傷（VILI），為了減少肺損傷，臨床提倡將潮氣量設置為等于或低于生理潮氣量[12-13]。肺保護性通氣策略（LPVS）是一種能改善低氧血癥，并盡可能避免機械通氣導致的肺損傷和對循環(huán)功能的抑制，最終降低急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）等危重患者病死率的通氣策略，包括定壓通氣、小潮氣量通氣、允許性高碳酸血癥、限壓氣道平臺壓、合理的呼氣末正壓（PEEP）和肺復張手法（ARMs）等通氣策略。其中，定壓通氣和允許性高碳酸血癥最為常用；此外，還有“超” LPVS，是將潮氣量由原來的6 mL/kg 降至4 mL/kg，平臺壓由30 cmH2O 降至25 cmH2O，利用更小的潮氣量及低平臺壓，配合高PEEP，來達到維持肺擴張狀態(tài)[14]。通常在潮氣量達6 mL/kg 時仍存在高氣道平臺壓的情況下使用。高頻振蕩通氣（HFOV）是20 世紀80 年代發(fā)展起來的一種機械通氣技術，其通常采用≤ 生理的潮氣量（＜2.5 mL/kg 體質(zhì)量）、高于4 倍以上的生理呼吸頻率，在較低的呼吸道壓力下來維持機體的氣體交換，更適用于機體有二氧化碳潴留的狀況；另外， HFOV 還可以在較低的肺泡充氣壓，壓力和容量變化較小、保持肺在功能殘氣量之上的相對恒定的容積下，進行適當?shù)臍怏w交換，與常頻機械通氣相比，可最大程度減少容量傷、氣壓傷及肺萎陷傷的發(fā)生[15]。故建議在常頻機械通氣參數(shù)較高、效果不理想時，應改為HFOV，以減少肺損傷。

3 PS 替代治療

PS是由肺泡Ⅱ型上皮細胞分泌的一種復雜的脂蛋白，常分布于肺泡液體分子層表面，具有降低肺泡表面張力的作用，可維持肺泡容量的相對穩(wěn)定，阻止肺泡毛細血管中液體向肺泡內(nèi)濾出[16]。PS 替代治療在NRDS 管理中至關重要，早期進行PS 替代治療能夠明顯提高氧合功能，改善換氣，但是對不同胎齡早產(chǎn)兒選擇最優(yōu)制劑、最適劑量及最佳使用時間尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)，相較于低劑量PS，高劑量PS 治療NRDS 更能有效改善患兒肺通氣，減少支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、神經(jīng)功能損害等并發(fā)癥，縮短住院時間[17]。目前，PS 首選天然的動物來源，而使用PS 主要有以下3 種方法：①氣管插管 - 使用PS - 拔管（INSURE）技術：對于存在自主呼吸的患兒可采用此法，先進行氣管插管，成功后從側孔或經(jīng)頭皮針刺入管腔內(nèi)，注入PS 并進行通氣，給藥后立即拔除，可以減少肺損傷，為常規(guī)推薦技術。②微創(chuàng)給藥技術：微創(chuàng)表面活性物質(zhì)注射（LISA）或微創(chuàng)表面活性物質(zhì)給藥（MIST）是針對可自主呼吸的患兒，將細導管從聲門送入氣管并注射PS 的方式，尤其推薦用于胎齡25~32 周的患兒。③霧化吸入：該法可避免氣管插管，但療效尚不確切，需要進一步臨床研究。

4 藥物治療

4.1 咖啡因治療咖啡因是一種甲基黃嘌呤類藥物，可通過拮抗腺苷受體，刺激呼吸中樞，增加外周化學感受器對二氧化碳的敏感性。尚彪等[18]研究中，將收治的90 例NRDS 患兒分為枸櫞酸咖啡因組、氨茶堿組、對照組，所有患兒均接受PS 替代治療及機械通氣等基礎治療，結果顯示，咖啡因組整體有效率為86.7%，明顯高于氨茶堿組的73.3%和對照組的56.7%，表明枸櫞酸咖啡因可有效改善NRDS 患兒的呼吸功能。早產(chǎn)兒體內(nèi)肝酶不成熟，導致咖啡因代謝受到限制，可能會導致煩躁不安、心動過速等不良反應的發(fā)生。有研究認為，在對咖啡因進行治療藥物監(jiān)測的同時，還應考慮藥物效應動力學（簡稱藥效學）的影響[19]。YU 等[20]研究了早產(chǎn)兒心率、呼吸頻率、呼吸暫停發(fā)生率及不良反應與咖啡因血清濃度之間的關系，結果發(fā)現(xiàn)，心動過速與咖啡因血清濃度呈正相關性，使用高濃度枸櫞酸咖啡因可增加新生兒發(fā)生心動過速的風險。所以，當使用高濃度咖啡因治療時，還應充分考慮藥效學的影響。

4.2 糖皮質(zhì)激素治療NRDS 是由于Ⅱ型肺上皮細胞發(fā)育遲緩導致PS 缺乏或不足所致。糖皮質(zhì)激素屬于Ⅱ型肺細胞成熟和表面活性劑合成的主要調(diào)控因子，可通過促使表面活性蛋白和磷脂的合成，促進肺液吸收和肺間質(zhì)的成熟，從而避免或降低NRDS 的發(fā)生及嚴重程度。目前，產(chǎn)前應用糖皮質(zhì)激素已得到臨床的廣泛認可，認為產(chǎn)前使用該藥物對降低NRDS 所導致的BPD 發(fā)生率及病死率有顯著效果；也有報道建議，對于妊娠34~36 周、有早產(chǎn)風險的不超過37 周的孕婦應在產(chǎn)前7 d 服用倍他米松[21-22]。此外，針對糖皮質(zhì)激素應用于NRDS 患兒的研究報道較少，國外一項研究效仿糖皮質(zhì)激素治療成人呼吸窘迫綜合征的臨床試驗方案，證實了低劑量糖皮質(zhì)激素治療兒童呼吸窘迫綜合征的可行性，其氧合和/或通氣的變化與早期急性呼吸窘迫綜合征的病理生理學和相應成人臨床試驗結果一致[23]。但對其是否會影響小兒的生長發(fā)育和神經(jīng)發(fā)育仍待進一步探討。

5 ECMO 治療

ECMO 又稱人工膜肺氧合，是利用機械裝置對心臟或呼吸衰竭患者進行暫時生命支持的一種體外生命支持系統(tǒng)，通過體外膜式氧合器，暫時取代肺臟的呼吸功能，維持患者的氣體交換；同時，其還可以有效預防機械通氣相關性肺損傷[24]。李娜娜等[25]研究中將ECMO 用于急性呼吸窘迫綜合征的臨床輔助治療中發(fā)現(xiàn)，治療1、2、3 d 時ECMO 組患者心率、氧合指數(shù)、呼氣末正壓、pH 值、動脈血二氧化碳分壓、血乳酸水平均優(yōu)于非ECMO 組，表明ECMO 支持治療可改善重癥肺部感染所導致的急性呼吸窘迫綜合征患者的各項臨床參數(shù)。目前，兒科重癥醫(yī)師將ECMO 應用于兒童重癥ARDS 中發(fā)現(xiàn)，ECMO 建立后患兒低氧血癥及高碳酸血癥得到迅速糾正，呼吸機參數(shù)明顯下調(diào)，且在ECMO 期間經(jīng)液體平衡、抗凝、并發(fā)癥控制、營養(yǎng)及呼吸道等多方面綜合管理，患兒肺部滲出明顯減少，ECMO 參數(shù)下調(diào)，并于18 d 后成功撤離ECMO，總住院時間81 d，出院隨訪過程中未見臟器功能不全，表明ECMO的合理應用及管理能有效糾正重癥急性呼吸窘迫綜合征患兒的臨床體征，改善預后[26]。但在呼吸衰竭的早產(chǎn)兒、低出生體質(zhì)量兒及新生兒中，應用仍具有較大挑戰(zhàn)；同時，由于ECMO 費用高昂、臨床技術及管理經(jīng)驗要求高等制約條件，限制了該技術的廣泛開展。

6 營養(yǎng)支持和液體管理

NRDS因缺氧、高碳酸血癥導致機體酸堿失衡、水與電解質(zhì)紊亂、循環(huán)功能障礙，因此，需要及時給予糾正，使患兒順利度過嚴重時期，降低死亡率[27]。研究表明，早期給予NRDS 患兒少量腸內(nèi)營養(yǎng)聯(lián)合腸外營養(yǎng)，既可滿足患兒機體的生理代謝需求，又可促進患兒腸道菌群的建立，且對于患兒的生長、神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和腸道耐受性有著較好的促進作用，還可降低患兒的病死率[28]。在趙艷茹[29]研究中，對28 例新生兒缺氧缺血性腦病患兒實施早期腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)支持，發(fā)現(xiàn)早期營養(yǎng)支持能改善患兒機體細胞免疫功能，縮短病程。另外，國外研究表明，膿毒血癥患者早期的大量補液與急性呼吸窘迫綜合征存在相關性[30]。而臨床對于重癥感染引起的NRDS 患兒在早期治療中通常需補充大量液體，針對此類情況建議限制性補液管理以縮短NRDS 患兒呼吸機使用時長。

7 小結與展望

NRDS 的發(fā)病率與胎齡相關，胎齡越小則發(fā)病率越高，且死亡率較高，危害較大，因此，針對妊娠34~36 周、有早產(chǎn)風險的不超過37 周的孕婦應于產(chǎn)前使用激素進行預防，以此來降低NRDS 的發(fā)病率和病死率；對于有自主呼吸的早產(chǎn)兒應首選無創(chuàng)呼吸支持，對于無創(chuàng)呼吸支持失敗者，盡早使用PS 替代治療，對于存在自主呼吸不需要氣管插管和機械通氣的患兒，推薦使用微創(chuàng)給藥技術（LISA 或MIST），通過注入PS，以減少NRDS 患兒BPD 的發(fā)生及對遠期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育影響。在NRDS 的臨床治療中，呼吸支持治療早期應用無創(chuàng)呼吸機，可給患兒佩戴鼻塞，呼吸過程中給予一定壓力，幫助肺擴張；患兒病情較嚴重，行有創(chuàng)機械通氣，即對患兒進行氣管插管，給予一定的壓力及固定的呼吸頻率；對于出生較早的早產(chǎn)兒，在產(chǎn)前未進行激素治療，且在患兒出生后被確診的NRDS，則可應用肺PS 進行替代治療；此外，針對體外膜肺氧合也為NRDS的臨床治療提供了新的治療方向。但是，目前仍未有一種針對NRDS 的特效治療方案，仍需臨床對該疾病的治療進行長期全方位的探索研究，尤其可針對基因、干細胞治療方面，以期為NRDS 的診療作出進一步改進。