新生兒壞死性小腸結腸炎的診治現(xiàn)狀及血必凈聯(lián)合烏司他丁的作用機制研究

莫 力，唐珮瑜，田 松

（1.廣東省婦幼保健院麻醉科；2.廣東省婦幼保健院新生兒科，廣東 廣州 510010）

新生兒壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）為一種獲得性疾病，是多種原因引起的腸道黏膜損害，使腸道缺血、缺氧，導致小腸、結腸發(fā)生彌漫性或局部壞死的一種疾病。NEC 主要在早產(chǎn)兒或患病的新生兒中發(fā)生，以腹脹、便血為主要癥狀，其特征為腸道黏膜壞死甚至是腸深層壞死，一經(jīng)確診需立即禁食，并進行抗感染及各項支持治療，必要時需進行手術治療。目前關于新生兒NEC 的治療措施尚有爭論，且如何針對患兒進行個體化評估一直是個難題，主要是由于新生兒NEC 發(fā)病機制尚不明確，臨床通常通過患兒相關病史、高危因素及輔助檢查指標、實驗室化驗及影像學分析并結合主觀臨床經(jīng)驗判斷，缺乏直觀的綜合指標[1]。鑒于此，現(xiàn)就新生兒NEC 的病因、發(fā)病機制、臨床癥狀、輔助檢查、臨床治療，以及血必凈聯(lián)合烏司他丁治療新生兒NEC 的現(xiàn)狀及效果等方面進行綜述，為臨床診治新生兒NEC 提供參考。

1 NEC 的病因及發(fā)病機制探討

1.1 早產(chǎn)早產(chǎn)是一個誘發(fā)NEC 的關鍵因素，由于早產(chǎn)兒的胃腸道系統(tǒng)發(fā)育不健全，特別是胃酸分泌量偏少，蛋白酶缺乏活性，消化吸收功能低下，加上局部免疫失調，極易出現(xiàn)局部腸道感染問題。另外，多數(shù)早產(chǎn)兒的腸蠕動功能不足，食物停滯比較久，為細菌繁殖創(chuàng)造了良好的條件；同時一些早產(chǎn)兒在娩出時極易出現(xiàn)窒息，導致腸壁缺氧受損，給細菌入侵創(chuàng)造了機會，這也是誘發(fā)NEC 的一個重要因素。

1.2 腸道黏膜缺氧、缺血新生兒出現(xiàn)窒息、呼吸疾病、休克等癥狀時，都會致使心搏出量減少，導致機體內血液優(yōu)先供給心、腦等重要器官，進而使腸道、皮膚、腎臟等器官組織供血受到限制，腸道出現(xiàn)缺氧、缺血情況，使腸道黏膜發(fā)生壞死，而隨著機體供氧恢復，腸壁的血管擴張充血，擴張時所引起的再灌注會增加組織的損傷，進而引起NEC 的出現(xiàn)。

1.3 感染在敗血癥或者腸道感染發(fā)生時，細菌和毒素可以直接損傷腸道的黏膜，或者可以通過激活免疫細胞，產(chǎn)生血小板活化因子、白細胞介素及腫瘤壞死因子等多種細胞因子，從而介導腸道黏膜的損傷，導致NEC 的發(fā)生[2]。此外，由于腸道內細菌的過度繁殖，而造成的腸管脹氣，也可以導致腸道黏膜損傷，較常見的細菌有大腸桿菌、梭狀芽孢桿菌、銅綠假單胞菌、沙門菌、克雷伯桿菌及產(chǎn)氣莢膜桿菌等。腸道中的產(chǎn)氣莢膜桿菌可通過已受損的腸道黏膜滲透到腸壁中，并不斷地增殖，產(chǎn)生氫氣、甲烷等物質，從而引起腸壁出現(xiàn)囊樣腸積氣。此外，細菌感染過度繁殖或者臍動脈插管，也會損害到腸道黏膜，使其出現(xiàn)缺氧、缺血的現(xiàn)象，最后逐漸發(fā)展并造成局部結腸組織壞死[3]。

1.4 喂養(yǎng)不科學NEC 患兒多數(shù)為腸道喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒，尤其是過量快速喂養(yǎng)的新生兒，而母乳喂養(yǎng)的新生兒較少發(fā)生。分析其原因，采用人工喂養(yǎng)的新生兒，一方面，配方奶缺乏母乳中所含的免疫球蛋白、免疫活性細胞等多種保護性因素；另一方面，當配方奶滲透壓過高或者人工增加奶量速度過快時，可能導致新生兒的腸道黏膜受損，加上細菌發(fā)酵產(chǎn)生大量氣體使腸壁壓力增高、腸道黏膜缺血引起腸壁組織損傷[4]。另外，如果有攝入高滲性藥物的情況，如維生素E、吲哚美辛等，也會加快NEC 的形成與發(fā)展。因此，在新生兒重癥監(jiān)護室特別是早產(chǎn)兒中，應選用低滲或等滲的配方奶進行喂養(yǎng)，并嚴格掌控加奶速度，避免損傷腸道黏膜。

2 NEC 的臨床癥狀

2.1 全身癥狀NEC 患兒一般會有明顯的反應遲鈍、精神萎靡、抗拒哺乳等行為，體溫正?；蛘咂停舨∏榧又貏t會導致患兒面色蒼白或泛青、肢體打顫、身體驟冷、酸中毒、黃疸加重等。而且部分早產(chǎn)兒還會出現(xiàn)反復性的呼吸暫停、心率下降，甚至會導致呼吸衰竭、休克等，對患兒的生命安全帶來威脅。

2.2 腹脹與腸鳴音減弱部分NEC 患兒的早期癥狀并無明顯的獨特性，通常最先表現(xiàn)出喂養(yǎng)不耐受情況，或者出現(xiàn)胃排空延遲、腹脹、腸鳴音減弱，甚至完全消失不見。若病情繼續(xù)加重，則會導致腹部出現(xiàn)能夠觸及的團塊，引起腹膜炎、腹水等，而且腹壁外觀還會泛紅、發(fā)亮、水腫，病情進展還會發(fā)生發(fā)紫、觸痛等。由于多數(shù)NEC 患兒的腹脹并不典型，再加上腹脹、腸鳴音減弱等是最先表現(xiàn)出的臨床癥狀，對于高?；純簛碚f，必須要動態(tài)性地監(jiān)測其腹脹、腸鳴音等變化狀態(tài)，預防病情突然加重問題的出現(xiàn)。

2.3 嘔吐對于足月NEC 患兒來說，其臨床表現(xiàn)之一是嘔吐，其嘔吐物一般呈現(xiàn)黃褐色，且兼有膽汁。對于早產(chǎn)兒ENC 患兒來說，通常不會嘔吐，或者很少嘔吐，不過其胃內會蓄積一些咖啡渣樣物或膽汁等。

2.4 血便及腹瀉NEC 患兒在發(fā)病早期通常會出現(xiàn)水樣便，5~6 次/d，甚至會超過10 次/d，一般1~2 d 后會轉變成血樣便，或者是鮮血、黑便等。對于足月NEC 患兒來說，一般也會出現(xiàn)血便，但是對于早產(chǎn)兒ENC 患兒來說，通常不會出現(xiàn)腹瀉或者肉眼血便等，僅有個別患兒的大便會出現(xiàn)隱血呈陽性等問題。

3 NEC 輔助檢查

3.1 X 線檢查通過對NEC 患兒進行腹部X 線片檢查，能夠獲得一些有價值的臨床信息，在檢查期間，需要協(xié)助患兒選擇前后位或左側臥位等，在多次隨訪及動態(tài)觀察等情況下，可最大化地提高病情的診斷效果。而且隨著患兒病情的不斷變化，也會出現(xiàn)其他表現(xiàn)：①腸道內異常積氣。例如：小液平、腸道擴張、腸壁或腸間隙擴大等，這些都屬于NEC 在發(fā)病早期的臨床典型表現(xiàn)；②腸壁囊樣積氣。屬于NEC 的典型臨床表現(xiàn)，早期特征是腸壁周圍有囊泡狀或串珠樣變化，慢慢地表現(xiàn)出特殊性的車軌樣透亮區(qū)域，具有半弧狀、環(huán)狀等變化[5]；③門靜脈積氣。屬于NEC 患兒存在的一個細微的、暫時的臨床表現(xiàn)，腸腔內氣體由腸壁上升至門靜脈，引起局部積氣，由此從肝內順著門靜脈走形呈現(xiàn)為條形或樹形樣透亮影，通常能夠在5 h 內完全吸收，并消失不見；④腹腔游離氣體。屬于腸穿孔的一個典型征象，意味著患兒的病情加重，必須要盡快實施全身麻醉與外科手術治療。指導患兒選擇左側臥位進行攝片，則能夠發(fā)現(xiàn)在前腹壁和腸曲間等一般會形成小三角形透亮區(qū)等；⑤腹水。NEC 患兒機體內炎癥會刺激腹膜，使炎癥滲出液過多，從而導致腹水。

3.2 腹部B 超檢查與X 線檢查結果相對比，針對門靜脈積氣、腹水等臨床典型表現(xiàn)的診斷一般通過B 超檢查技術的優(yōu)勢更加明顯與突出。

3.3 實驗室檢查①全血細胞計數(shù)。白細胞增加，核左移，或者白細胞、中性粒細胞等數(shù)量減少；血小板計數(shù)下降。②血培養(yǎng)。個別NEC 患兒通過實驗室檢查發(fā)現(xiàn)致病菌，按照藥敏實驗結果確定相應的治療藥物。③糞便檢查。外觀顏色加深、隱血呈（+）性，通過顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)局部出現(xiàn)數(shù)量不一的白細胞或者紅細胞。通過大便細菌培養(yǎng)則能夠發(fā)現(xiàn)：銅綠假單胞桿菌、大腸埃希菌等。④血氣分析及電解質檢查。一般適用于代謝性或混合型酸中毒、高鉀血癥、低鈉血癥等。⑤其他。一般血清C-反應蛋白與其他炎癥因子等都會出現(xiàn)異常攀升等變化。

4 NEC 的臨床治療

4.1 禁食疑似NEC 患兒一般需要禁食3 d，而已經(jīng)確診患兒需要禁食7~10 d，重癥患兒需要禁食超過2 周。多數(shù)患兒還需要同時實施胃腸減壓術。在禁食過程中需要給予全靜脈營養(yǎng)輸液。如果患兒的腹脹、嘔吐等癥狀完全不見，且腸鳴音逐步恢復正常，大便潛血呈（-）性等，則可以對患兒逐步恢復喂奶，最佳選擇是新鮮母乳。一開始少量喂養(yǎng)，待其胃功能恢復之后，可以逐漸增量，若胃中出現(xiàn)積乳，則無需加量，且需要減少至前一次用量。如果增量之后發(fā)現(xiàn)臨床癥狀有復發(fā)跡象，還需要再一次禁食[6]。

4.2 抗感染對患兒進行細菌培養(yǎng)、藥敏實驗分析，按照最終的結果確定最合適的抗菌藥物，在報告結果沒有出現(xiàn)之前，可以選擇第三代頭孢菌素、氨芐青霉素等進行暫時性治療。如果患兒疑似出現(xiàn)腸穿孔、腹膜炎等，則需要聯(lián)合抗厭氧菌藥物，如甲硝唑、替硝唑等進行治療；如果患兒疑似NEC 則需要使用抗生素治療約3 d，對于確診患兒，其使用抗生素的治療時間在7~10 d 之間，若患兒的病情加重，一般用藥時間超過2 周。

4.3 對癥輔助治療對患兒的各項生命體征進行監(jiān)測，并且還需要動態(tài)性地監(jiān)測其臟器功能變化，及時進行呼吸輔助，解決水與電解質、酸堿平衡等紊亂問題；促進循環(huán)功能，注射多巴胺3~5 μg/（kg·min），對于一些休克患兒，則需要進行擴容處理；針對存在凝血機制障礙的患兒，還需要輸新鮮冰凍血漿[7]。

4.4 外科治療適用于全身麻醉、外科手術治療方案的患兒需要具備以下指征，即：①氣腹；②腹膜炎體征突出；③通過X 線檢查發(fā)現(xiàn)腸管擴張固定；④通過內科治療發(fā)現(xiàn)患兒臨床表現(xiàn)加重者。針對高度疑似NEC 患兒，必須要和兒科、外科醫(yī)師第一時間進行會診，一起觀察患兒的病情變化，確保在有需要的情況下第一時間實施全身麻醉與手術治療。值得注意的是，患兒術后可能會出現(xiàn)回腸、結腸等吻合位置的狹窄，或者引起短腸綜合征，所以術后必須要加強隨訪與觀察等。

5 血必凈聯(lián)合烏司他丁治療新生兒NEC 的現(xiàn)狀及效果研究

5.1 血必凈、烏司他丁治療新生兒NEC 的作用機制

5.1.1 血必凈治療新生兒NEC 的作用機制 血必凈屬于一類中成藥，其藥物組成包括：川芎、當歸、赤芍、紅花、丹參等，丹參可活血止痛，川芎可祛風行氣，當歸可止痛潤腸、益氣補血，紅花可活血化瘀，赤芍可清熱涼血，全方共奏活血化瘀、止痛行氣之功效，可消炎止痛，調節(jié)免疫反應，改善患兒的腸道黏膜功能[8]；丹參內原茶兒醛、紅花中紅花黃色素、當歸中阿魏酸等中藥有效成分具有抗菌、抗炎的作用，可清除血液內的內毒素、細菌，從而減少腫瘤壞死因子、白細胞介素等炎癥因子的表達，改善機體炎癥反應[9]。此外，血必凈注射液還能提高腸道黏膜的血流灌注，改善腸系膜微循環(huán)障礙，促進腸道功能的恢復。相關臨床研究表明，血必凈能夠有效拮抗內毒素，并且還可以有效抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的失控性釋放，使體內的炎癥介質得到有效清除，在臨床上具有很好的應用效果[10]。血必凈中的赤芍、紅花等能夠達到抗炎功能，且隨著其藥物劑量的提升，其抗炎功能在逐步提升[11]。

5.1.2 烏司他丁治療新生兒NEC 的作用機制 大多NEC患兒一般是由于胃腸道功能發(fā)育不全、菌群紊亂、宿主過度炎癥反應等引起的。由于烏司他丁是從新鮮尿液中提取出來的一類單鏈多肽糖蛋白，其具有相對廣泛的酶抑制功能，可以有效地抑制胰蛋白酶、磷脂酶A2、彈性蛋白酶、纖溶酶等多種酶的活性，并且還能夠抑制溶酶體酶的釋放、減弱炎癥介質的形成[12]。通過一些學者開展的動物模型實驗發(fā)現(xiàn)，烏司他丁的應用可以最大化地避免小鼠腸道發(fā)生病理性損傷，而且還能夠抑制胃腸道細胞凋亡，減少各類炎癥因子的分泌水平[13]。另外，烏司他丁也能夠逐步改善凝血功能狀態(tài)，具體表現(xiàn)為其能夠通過若干個路徑抑制彌漫性凝血功能障礙的形成，而且還能夠逐步增強凝血功能，其作用機制與該藥物對血管內皮細胞的保護功能等有著密切的相關性[14-15]。另外，一些學者通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，烏司他丁存在一些臨床不良反應，例如：白細胞減少、肝功能受損、皮疹等，目前該藥物在兒童疾病方面的應用也較為常見，不過很少學者針對其安全性進行報道。通過整理相關資料文獻發(fā)現(xiàn)，在應用烏司他丁藥物的過程中，尤其是在其與血必凈藥物聯(lián)合應用的情況下，都未曾發(fā)現(xiàn)患兒出現(xiàn)白細胞減少、肝功能受損、注射部位皮疹等問題，但針對這種情況還需要在擴大樣本的情況下進行論證。

5.2 血必凈、烏司他丁治療新生兒NEC 的現(xiàn)狀

5.2.1 血必凈治療新生兒NEC 的現(xiàn)狀 目前臨床上血必凈治療新生兒NEC 的報道較少，血必凈作為一種中成藥，其成分是川芎、當歸、赤芍、紅花、丹參等，具有化瘀解毒的效果，可治療溫熱類疾病和全身性炎癥，以及多器官功能失常綜合征的臟器功能受損。韓寶義等[16]研究中，選取行NEC 剖腹探查新生兒80 例，將其分為40 例生理鹽水組（5 mL/kg 體質量泵注生理鹽水治療）、40 例血必凈組（5 mL/kg 體質量泵注血必凈），結果顯示，從手術結束后到術后24 h，血必凈組患兒外周血炎癥介質水平明顯下降，其下降幅度明顯高于生理鹽水組，心肌酶學指標均優(yōu)于生理鹽水組，說明血必凈治療新生兒NEC 可有效的抑制機體內炎癥反應，減少心肌損傷。目前血必凈對于新生兒壞死性腸炎的報道國內僅1 篇，其具體的作用機制還有待進一步探索。

5.2.2 烏司他丁治療新生兒NEC 的現(xiàn)狀 關于新生兒NEC 的臨床治療，不少學者對烏司他丁藥物的臨床應用展開了廣泛性的研究，并由此獲得了一些比較完善且豐富的臨床結論。由于NEC 在發(fā)生及發(fā)展等過程中，在炎癥遞質等作用下會引起腸上皮細胞凋亡，所以抑制炎癥反應是治療這一疾病的一個關鍵要素。烏司他丁屬于一類蛋白質抑制酶，它能夠通過遏制胃蛋白酶分泌、合成等從而達到胃腸道黏膜保護等目的，而且還能夠進一步胃腸道酸堿度異常變化，引起腸道菌群平衡；而且還能夠進一步清除氧自由基，減弱機體炎癥遞質的分泌、釋放等，預防炎癥因子對靶器官等帶來的損害，由此能夠解決機體損傷所引起的免疫異常問題，促使微循環(huán)得到逐步改善或好轉[17]。

5.3 血必凈聯(lián)合烏司他丁治療新生兒NEC 的效果目前，臨床上關于血必凈聯(lián)合烏司他丁治療新生兒NEC 的報道較少，但是兩種藥物聯(lián)合治療炎癥、感染疾病的研究較多。徐瑞華等[18]學者通過對135 例感染性休克患者進行分組性實驗對比，然后探討血必凈與血必凈、烏司他丁連聯(lián)合治療方案的實際應用價值，并對比2 種治療方案的臨床應用效果及治療前后患者的血流動力學、炎癥因子及免疫功能等變化情況；經(jīng)過7 d 的臨床治療發(fā)現(xiàn)，烏司他丁與血必凈聯(lián)合應用可有效促使感染性休克患者血流動力學穩(wěn)定，緩解全身炎癥反應，提高機體免疫功能，說明兩種藥物聯(lián)合的效果更佳。黃康等[19]研究中，通過對98 例感染性休克患者進行分組研究，對比血必凈與血必凈、烏司他丁連聯(lián)合治療的效果，經(jīng)過連續(xù)7 d 的治療發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組的炎癥因子水平低于單一治療組，血流動力學指標改善情況也優(yōu)于單一治療組，說明相比單一治療，血必凈聯(lián)合烏司他丁治療感染性休克的效果更佳，同時可維持患者血流動力學穩(wěn)定，顯著改善炎癥因子水平。另外，血必凈治療新生兒疾病中也應用廣泛，高樹輝[20]研究中，通過對比單純西藥治療與血必凈聯(lián)合西藥治療在新生兒膿毒癥中的效果，研究結果發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)西藥治療的基礎上加用血必凈治療新生兒膿毒血癥能取得顯著的效果，能使新生兒病情迅速好轉，大幅度提高患兒的生存率。由此來看，血必凈聯(lián)合烏司他丁治療炎癥性疾病的臨床效果是優(yōu)于單一治療的效果，但目前在臨床中未有兩種藥物聯(lián)合治療新生兒NEC 的報道，后續(xù)臨床上可開展相關研究，以此證明血必凈聯(lián)合烏司他丁治療新生兒NEC 的效果。

6 小結與展望

綜上，在NEC 的臨床治療方面，必須要結合患兒的發(fā)病機制進行分析。部分學者通過對這一疾病的治療方案進行研究，明確指出抗菌、抗炎是一個必要且重要的過程，而在相關藥物選擇方面，則需要結合實驗室檢驗及血液分析等結果來確定。但是，無論選擇哪一類藥物，在抗菌、抗炎的過程中，都應該注意抑制炎癥遞質的形成，由此能夠逐步改善胃腸道黏膜，促使腸道菌群平衡，才可達到疾病治療等目的。烏司他丁與血必凈單用均可對新生兒NEC的炎癥情況進行控制，從而穩(wěn)定病情發(fā)展，利于患兒恢復，但是血必凈單用及與烏司他丁聯(lián)合用藥的報道極少 ，后續(xù)在臨床上可將樣本量擴大進行多中心研究。